SOX17

免疫系统的主要作用之一是检测和杀死已经获得致癌突变的细胞。然而，一些早期癌细胞设法逃避这种免疫监视，发展成更晚期的肿瘤。来源：Nature2月28日，来自MIT、Dana-Farber癌症研究所的科学家们在Nature杂志上发表最新论文，揭示了一种帮助癌症前期细胞逃避免疫监测的策略。研究发现，在结肠癌发展的早期，激活一种名为SOX17的基因的细胞对免疫系统来说基本上是隐身的。阻断SOX17功能或其激活途径有望带来早期癌症治疗新策略。结肠癌通常起源于肠干细胞，这类细胞的作用是不断地使肠道内壁再生。在漫长的生命周期中，这些细胞会积累癌性突变，导致息肉的形成，这是一种癌前病变（premalignant growth），最终可能变成转移性结肠癌。为了更好地了解这些癌前病变是如何逃避免疫系统的，研究人员使用了他们之前开发的一种技术，在实验室培养皿中培养微型结肠肿瘤，然后将它们植入小鼠体内。将这些肿瘤植入小鼠体内后，研究者们立刻观察到肿瘤中SOX17的表达急剧增加。该基因编码一种转录因子，这种转录因子通常只在胚胎发育期间活跃，帮助控制肠道的发育和血管的形成。进一步的实验表明，当SOX17在癌细胞中被激活时，它会帮助细胞创造一个免疫抑制环境。SOX17会阻止细胞合成检测IFNγ的受体（IFNγ是免疫系统对抗癌细胞的主要武器之一）。没有IFNγ受体（即关闭IFNγ信号通路），癌细胞和癌前细胞就能够“忽略”来自免疫系统的信号，这些信号通过会引导它们经历程序性细胞死亡。此外，没有IFNγ信号，癌细胞也会减少MHC蛋白分子的产生，这些蛋白负责向免疫系统“展示”癌抗原。细胞对IFNγ不敏感也阻止了它们产生一种叫做趋化因子的免疫分子，这种免疫分子通常会招募T细胞来帮助摧毁癌细胞。 SOX17抑制CD8+T细胞介导的肿瘤清除（来源：Nature）当研究人员构建了敲除SOX17的结肠肿瘤类器官，并将其植入小鼠体内时，免疫系统能够更有效地攻击这些肿瘤。作为研究的一部分，科学家们还分析了结肠癌患者的基因表达数据，发现SOX17在早期结肠癌中倾向于高表达，但随着肿瘤变得更具侵袭性和转移性而下降。像SOX17这样的转录因子被认为很难用药物靶向（部分是因为结构无序），因此，研究者们计划进一步鉴定与SOX17相互作用的其他蛋白质，进而推动相关疗法的开发。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07135-3[2]https://news-mit-edu.libproxy1.nus.edu.sg/2024/how-early-stage-cancer-cells-hide-immune-system-0228推荐阅读100个新靶点 | 2023年度Nature突破：1+1＞2，全新蛋白降解剂来了……医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

2024年2月，根据“热心肠因子”计算的25篇必读学术文献和10篇必看产业要闻。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 Cell：不耐受山梨醇，与肠道菌群有何关系？ Cell——[64.5] ① 山梨醇是一种常用于无糖食品的天然低热量糖醇，过量摄入可导致渗透性腹泻，本研究揭示了肠道菌群介导的山梨醇不耐受的机制，以及通过菌群干预进行改善的可行性；② 抗生素暴露加上高脂饮食，可引起肠道菌群改变（梭菌纲等肠菌耗竭），削弱菌群代谢山梨醇的能力（菌群山梨醇脱氢酶水平降低），导致小鼠持续的山梨醇不耐受；③ 补充能代谢山梨醇的特定益生菌（如大肠杆菌Nissle1917等），可在不恢复梭菌（代谢山梨醇的主要肠菌）的情况下，保护小鼠抵抗山梨醇不耐受；④ 补充产丁酸的粪厌氧棒杆菌，可以恢复梭菌数量，从而防止山梨醇引起的腹泻；⑤ 丁酸通过刺激肠上皮PPAR-γ信号激活线粒体功能，可恢复结肠上皮缺氧，从而促进菌群恢复，提高山梨醇脱氢酶水平，预防山梨醇不耐受，使用5-氨基水杨酸等PPAR-γ激动剂也有此效果。 【原文信息】 High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota 2024-02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.029 Nature：胆盐水解酶的酰基转移酶活性，拓展胆汁酸多样性 Nature——[64.8] ① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个 bsh / t 等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。 【原文信息】 Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8 Nature：多面手胆盐水解酶，催化生成胺类结合型胆汁酸 Nature——[64.8] ① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达 bsh 及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除 bsh 的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达 bsh 的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。 【原文信息】 Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w Nature：早期大肠癌逃避免疫监视的秘密武器 Nature——[64.8] ① 本研究通过对小鼠模型中移植的结直肠癌（CRC）类器官进行转录组和染色质可及性等分析，揭示了转录因子SOX17在早期CRC免疫逃逸中的关键作用；② 携带3种CRC相关突变的类器官移植到小鼠结肠后，在肿瘤发生早期（包括腺瘤阶段），肿瘤细胞会重新高表达SOX17（在胎儿肠道发育时表达但在之后关闭的一种转录因子）；③ SOX17的缺失不影响CRC类器官的体外增殖，但会大幅减少其在小鼠体内生长，这与产IFNγ的效应CD8+ T细胞对肿瘤的浸润和清除有关；④ 机制上，SOX17会驱动胎儿肠道基因表达程序，促使肿瘤细胞向低表达MHC-I的具有免疫逃逸特性的LGR5- 细胞分化，抑制肿瘤细胞对IFNγ的感知和响应，从而削弱抗肿瘤免疫。 【原文信息】 SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers 2024-02-28 , doi: 10.1038/s41586-024-07135-3 Nature Reviews：膳食纤维与代谢（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本综述全面探讨了肥胖背后的多种激素、神经和代谢机制，揭示了膳食纤维通过调节肠道菌群促进体重管理和改善代谢功能的潜力；② 肥胖是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是超重以及肠道内分泌和神经激素信号通路失调，导致食欲和能量储存增加，而基于胃肠道的内分泌疗法是目前最有效的减重和改善代谢功能的途径；③ 肠道菌群通过多种自主神经和躯体神经内分泌途径与宿主相互作用来改变代谢，菌群代谢物（如短链脂肪酸、吲哚衍生物和胆汁酸）与肥胖和代谢失调的发病机制有关；④ 膳食纤维在化学和物理结构方面的异质性决定了其对胃肠道、肠道菌群和能量稳态的影响，增加膳食纤维的摄入有助于治疗肥胖和代谢综合征；⑤ 利用基线微生物群和临床特征可以预测个体对纤维补充的反应，了解肠道菌群及其基因通路如何与饮食成分相互作用有助于设计更有效的个性化治疗方法，提高膳食干预的成功率。 【原文信息】 Effects of dietary fibre on metabolic health and obesity 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41575-023-00891-z Nature Reviews：一文读懂菌群与肠-脑轴屏障（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 肠道和大脑中存在的屏障是专门的细胞界面，有效维持着不同区域的稳态，它们具有上皮或内皮性质，主要包括肠上皮屏障、肠血管屏障、血脑屏障和血脑脊液屏障等；② 这些屏障在菌群-肠-脑轴的通信中起关键作用，在物理层面上将宿主和微生物组分隔开，在生理条件下具有不同的通透性，且屏障功能在生命周期中呈现动态变化；③ 微生物代谢物（短链脂肪酸、色氨酸代谢产物、次级胆汁酸、多胺等）以及微生物结构组分和膜囊泡等能够影响屏障功能，将肠道菌群变化与屏障功能障碍及其导致的物质沿肠脑轴的异常传递联系起来；④ 屏障失调已被证明是胃肠道和大脑疾病的标志，可能是一些共病性的基础；⑤ 深入了解肠道菌群在发育关键窗口期调节这些屏障的分子和细胞基础，对于理解肠道和神经系统疾病的病因学至关重要。 【原文信息】 Gastrointestinal and brain barriers: unlocking gates of communication across the microbiota-gut-brain axis 2024-02-14 , doi: 10.1038/s41575-023-00890-0 Nature Reviews：肠道菌群与系统性红斑狼疮（综述） Nature Reviews Rheumatology——[33.7] ① 本综述深入探讨了肠道菌群与系统性红斑狼疮（SLE）之间的复杂关系，揭示了菌群失调在自身免疫病发病机制中的作用；② SLE的发展涉及多种遗传和环境因素，新研究表明多种肠道致病共生菌可作为诱发和加剧因素；③ SLE等自身免疫疾病与链球菌感染后疾病（如风湿热）之间具有相似性；④ 肠屏障通透性的增加，使微生物及其代谢产物与宿主免疫细胞互作，进而推动病理进展；⑤ 需要开展更多纵向研究，以促进对SLE与肠道菌群失调之间相互关系的认知；⑥ 饮食、抗生素和其他暴露因素对菌群恢复力和失调的影响，以及随后的自身免疫疾病发展或发作，也是未来研究重点；⑦ 调节SLE患者的肠道菌群作为治疗干预手段具有前景，可能比广泛免疫抑制有更好的针对性疗效。 【原文信息】 The gut microbiome in systemic lupus erythematosus: lessons from rheumatic fever 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41584-023-01071-8 Science子刊：肠菌如何与药物相互作用？（综述） Science Translational Medicine——[17.1] ① 肠道菌群对人类健康和疾病有重要作用，并且微生物和治疗药物可发生相互作用，相互影响，该综述探讨了肠道微生物对药物特性的影响以及药物对微生物组的调控作用；② 肠道微生物组可对药物的生物利用度、吸收、代谢、排泄和毒性等产生影响，例如大量的药物结构能够被宿主编码的药物代谢酶所修饰并利用，而肠道菌群可以影响这些编码这些酶的基因如Ugt1a1的表达水平和活性从而影响药物的利用率；③ 抗生素药物和非抗生素药物均能够改变肠道微生物组的结构和功能，如2型糖尿病药物二甲双胍可增加肠道中肠杆菌科的丰度而减少拟杆菌属的丰度；④ 用计算模型AGORA2，动物体内外模型等，结合基因组和宏基因组等测序方法可以分析和预测微生物和药物之间的相互作用；⑤ 深入了解微生物组、宿主和药物之间的复杂关系可为开发药物的新策略和改善药物疗效带来革新性的影响。 【原文信息】 Integrating the gut microbiome and pharmacology 2024-01-31 , doi: 10.1126/scitranslmed.adg8357 Nature Reviews：超加工食品和食品添加剂对肠道健康的影响（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本研究全面审视了超加工食品（UPFs）和食品添加剂对肠道健康和疾病的影响，揭示了它们与多种肠道疾病之间的关联；② UPFs是指经过多道加工工序、含有多种成分的食品，通常添加了大量的糖、盐、脂肪、化学物质和食品添加剂，可能会增加胃肠道疾病的风险，包括炎症性肠病、功能性胃肠道疾病和几种肠道癌症；③ UPFs对肠道菌群组成和代谢的影响是介导肠道疾病风险增加的机制，但UPFs对人类微生物组影响的研究有限，且缺乏UPFs对肠道菌群影响的干预研究；④ 常见添加到UPFs中的食品添加剂包括乳化剂、甜味剂、色素、微粒和纳米颗粒，已在临床前研究中显示对肠道菌群、肠道通透性和肠道炎症的影响；⑤ 限制UPFs和食品添加剂的摄入作为胃肠道疾病治疗手段主要用于IBD人群中，克罗恩病排除饮食结合部分肠内营养可以缓解轻中度儿童克罗恩病。 【原文信息】 Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41575-024-00893-5 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：供受体微生物亚种水平的相互作用或是菌群移植疗法成败的关键因素 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 同济大学医学院上海第十人民医院秦环龙、许谦、李宁团队利用物种基因组分箱（SGB）技术，研究接受粪菌移植（FMT）治疗的29名伴有胃肠症状的自闭症谱系障碍（ASD）儿童的亚种水平菌群动态；② FMT对患有胃肠道合并症的ASD儿童有效；③ 供-受体间的SGB匹配意味着菌株转移的可能性很高；④ 供-受体的微生物间相互作用对亚种转移和积极的临床结果至关重要；⑤ 相关的供-受体SGB配对，通常在系统发育上有较大差异，且包含很多未命名微生物；⑥ 以上菌群动态也出现在包含多种疾病的FMT数据集中；⑦ 本研究为决定FMT成功的微生物相互作用和动态提供了详细见解。 【原文信息】 Donor-recipient intermicrobial interactions impact transfer of subspecies and fecal microbiota transplantation outcome 2024-02-12 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.013 吴岳+袁祖贻+于君Cell子刊：他汀类药物引发高血糖的菌群机制 Cell Metabolism——[29] ① 西安交通大学吴岳、袁祖贻团队联合香港中文大学于君团队揭示了他汀类药物引起高血糖的菌群机制；② 纳入30名服用阿托伐他汀患者和10名对照者并随访16周，发现使用他汀的患者粪便中梭菌属丰度降低、血清和粪便胆汁酸谱改变；③ 动物实验进一步证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受性降低，而移植梭菌属和补充熊去氧胆酸（UDCA）可改善他汀类药物引起的葡萄糖不耐受；④ 人体实验表明，口服UDCA在不影响降脂效果的情况下，可缓解由他汀类药物引起的葡萄糖耐受性降低；⑤ 本研究发现他汀类药物通过梭菌属-胆汁酸轴引起高血糖，为UDCA辅助治疗降低他汀类药物治疗的不良风险提供了重要见解。 【原文信息】 Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner 2024-02-06 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.027 陈思凡/李凌华/任萌Cell子刊：肠道菌群代谢物2MBC加剧血栓形成 Cell Metabolism——[29] ① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。 【原文信息】 Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。 【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群，有助减肥 Nature Metabolism——[20.8] ① 上海交通大学贾伟平和李华婷、香港大学徐爱民、中国科学院大连化学物理研究所刘心昱与团队发表研究，表明抗性淀粉（RS）可通过重塑肠道菌群，帮助超重/肥胖者减重；② 该研究对37名超重/肥胖受试者开展了一项随机安慰剂对照交叉设计试验，发现为期8周的膳食补充RS可以帮助受试者减重（平均-2.8公斤）并改善胰岛素抵抗；③ RS干预可重塑肠道菌群组成，尤其是青春双歧杆菌丰度显著增加，且补充青春双歧杆菌可保护雄性小鼠免受饮食诱导的肥胖；④ 机制上，RS引起的肠道菌群变化改变了胆汁酸谱，通过恢复肠道屏障减少炎症并抑制脂质吸收。 【原文信息】 Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota 2024-02-26 , doi: 10.1038/s42255-024-00988-y Nature子刊：肠道病毒组或可影响压力引发的行为和免疫变化 Nature Microbiology——[28.3] ① 使用慢性社交压力的小鼠模型，对粪便样本进行16S和宏基因组测序，以确定病毒组如何受到调控，并对压力的影响做出贡献；② 慢性压力会导致小鼠行为、免疫和细菌组的改变，这些改变与多个病毒分类单元相关，包括有尾噬菌体纲的成员和某些分类未知的病毒；③ 将未经压力时的肠道病毒组自体移植到正在经历慢性社交压力的小鼠中，可成功保护其免受压力相关行为后果，有效恢复压力诱导的免疫细胞群、细胞因子释放、肠道细菌组以及杏仁核中基因表达的变化；④ 这些数据证明了病毒组在应激期间调节微生物组-肠-脑轴中的作用，表明在设计未来的微生物组导向疗法时应考虑这些病毒类群。 【原文信息】 The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice 2024-02-05 , doi: 10.1038/s41564-023-01564-y Cell子刊：肠道菌群对呼吸道病毒感染的影响 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 研究肠道菌群组成对呼吸道病毒感染的影响，并发现分节丝状菌（SFB）保护小鼠免受呼吸道病毒感染；② SFB保护小鼠免受流感病毒、呼吸道合胞病毒和新冠病毒感染，这种保护与干扰素和适应性免疫无关，但需要基底驻留的肺泡巨噬细胞（AMs）；③ SFB定植小鼠的AMs基因发生改变，可抵抗病毒诱导的AMs耗尽和炎症信号；④ SFB定植小鼠的AMs通过增强补体产生和吞噬作用直接抵抗病毒入侵；⑤ 将SFB转化的AMs转移至无SFB宿主中，可重现SFB介导的抗病毒保护作用；⑥ 本研究揭示肠道菌群与AMs功能和呼吸病毒感染严重程度之间的复杂相互作用，为未来开发相关干预手段提供了新的思路。 【原文信息】 Intestinal microbiota programming of alveolar macrophages influences severity of respiratory viral infection 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.002 靶向肠道菌群治疗慢阻肺 Gut——[24.5] ① 本研究通过香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）和粪菌移植（FMT）实验，揭示了肠道菌群通过肠-肺轴在COPD机制中的关键作用，发现FMT或补充复合碳水化合物可以缓解COPD症状；② FMT减轻了COPD的主要症状（炎症、肺泡破坏和肺功能受损），以及结肠组织病理和全身免疫改变；③ Muribaculaceae、脱硫弧菌科和Lachnospiraceae相对丰度增加促进了COPD的发病机制，且COPD中微生物葡萄糖和淀粉代谢能力下调；④ 抗性淀粉可减轻COPD小鼠的炎症和肺气肿，菊粉可减缓人类COPD的症状和恶化程度。 【原文信息】 Faecal microbial transfer and complex carbohydrates mediate protection against COPD 2024-02-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330521 Cell子刊：丁酸抑制tuft细胞分化进而调节2型免疫反应 Immunity——[32.4] ① 文章聚焦肠道菌群对肠道tuft细胞的影响，定义了干细胞受共生代谢物影响，进而调控tuft细胞分化的机制，揭示了肠道菌群调节肠道2型免疫反应的途径；② 产短链脂肪酸的共生菌限制了肠道tuft细胞诱导的2型免疫反应；③ 丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），进而抑制小鼠和人tuft细胞发育；④ 上皮内HDAC3的表达对于激活tuft细胞-ILC2通路和促进蠕虫感染相关2型免疫反应是必需的；⑤ 丁酸盐和产丁酸盐的共生菌限制tuft细胞的分化，肠道干细胞中HDAC3的靶向缺失阻断tuft细胞的分化和下游ILC2反应。 【原文信息】 Microbiota-derived butyrate restricts tuft cell differentiation via histone deacetylase 3 to modulate intestinal type 2 immunity 2024-01-24 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.002 国内团队Science子刊：BCL6调控肠道T细胞的胸腺发育 Science Immunology——[24.8] ① 上海交通大学董晨团队探讨了转录因子BCL6在肠上皮内淋巴细胞（IELs）胸腺发育中的作用；② BCL6缺失导致CD8αα+ αβ IELs几乎不存在，即BCL6对这类细胞的选择和分化至关重要；③ 约50%的CD8αα+ αβ IELs和大多数经拮抗选择后的胸腺PD1+ IEL前体细胞（IELp）中表达BCL6；④ BCL6缺失抑制胸腺中早期IELp的生成，且BCL6在IELp中的表达由胸腺TCR信号通过ERK依赖的方式诱导；⑤ BCL6缺失导致IELp在拮抗选择过程中凋亡增加且分化和成熟损伤；⑥ 本研究揭示了BCL6是CD8αα+ αβ IELs胸腺发育过程中的关键的转录因子。 【原文信息】 BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte lineage 2024-02-09 , doi: 10.1126/sciimmunol.adk4348 中南大学：大型人群研究揭示，健康生活方式或可降低IBS风险 Gut——[24.5] ① 中南大学吴心音作为通讯作者发表最新研究，基于英国生物库前瞻性队列数据，探究5种健康生活方式行为（不吸烟、优质睡眠、高强度身体活动、高质量饮食、适度饮酒）与肠易激综合征（IBS）发病率间的关联；② 64268名基线时没有IBS的参与者中，在平均12.6年随访期间鉴定出961例IBS新发病例；③ 相较于没有上述5种健康生活方式行为的人群，有1种、2种和3-5种健康生活方式行为的人，发生IBS的分别显著降低21%、36%和42%；④ 从不吸烟、高强度身体活动和优质睡眠均与IBS发病率显著负相关（HR分别为0.86、0.83和0.73）；⑤ 这些健康生活方式与年龄、性别、就业状态、地理位置、胃肠感染、子宫内膜异位症、IBS家族史或生活方式行为间没有显著交互作用；⑥ 坚持健康生活方式或可作为IBS的初级预防策略。 【原文信息】 Association of healthy lifestyle behaviours with incident irritable bowel syndrome: a large population-based prospective cohort study 2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331254 Nature子刊：纵向分析菌群变化，揭示与癌症免疫治疗长期疗效相关的肠菌特征 Nature Medicine——[82.9] ① 通过对175名接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的晚期黑色素瘤患者进行纵向的基于物种基因组分箱（SGBs）的肠道微生物组分析，研究揭示出与治疗效果相关的微生物组变化，为指导通过调控微生物组以增强ICB疗效提供了重要参考；② 在实现12个月或更长无进展生存期（PFS≥12）的患者与PFS小于12个月（PFS <12）的患者之间，发现了99个SGB有不同的表达模式，其中20个SGB丰度在基线时差异显著，42个SGB仅在治疗后差异显著；③ 识别出5个SGB在PFS≥12的患者中持续高表达，而4个SGB在PFS<12的患者中持续高表达；④ 通过构建这些SGB的对数比值，发现其与总生存期有关联；⑤ 不同的临床情境下存在不同的微生物组动态，包括ICB方案类型、免疫相关不良事件的发展以及合并用药情况。 【原文信息】 Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma 2024-02-16 , doi: 10.1038/s41591-024-02803-3 Nature子刊：饮食干预对人体免疫系统的差异影响 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入20名参与者进行2周严格的素食或生酮饮食干预，探讨膳食干预对免疫力和菌群的影响；② 生酮饮食显著影响适应性免疫系统，而素食饮食对先天免疫系统有显著影响；③ 两种饮食显著且不同程度地影响菌群和宿主相关氨基酸代谢，生酮饮食显著下调大多数微生物通路；④ 尽管参与者多样性较大，但数据集之间存在紧密联系，受氨基酸、脂类和免疫系统相关化合物的驱动；⑤ 本研究表明短期饮食干预已足以显著且不同程度地影响宿主免疫系统，对精准营养干预具有重要意义，为个性化饮食方案的制定提供科学依据。 【原文信息】 Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans 2024-01-30 , doi: 10.1038/s41591-023-02761-2 武阳丰团队：低钠代盐可预防高血压 Journal of the American College of Cardiology——[24] ① 北京大学的武阳丰团队发表文章，发现在中国老年人群中，使用代盐（含62.5%氯化钠、25%氯化钾和12.5%调味料）可以降低正常血压人群的高血压发病率，而不会增加低血压的风险，为全民高血压和心血管疾病的预防与控制提供了一种可行策略；② 该研究对一项为期2年的大型多中心整群随机试验进行事后分析，发现与常规盐组相比，代盐组的高血压发病率显著降低（11.7对24.3每100人·年），调整后的风险比为0.60；③ 代盐组的低血压发作风险与常规盐组相比没有显著差异（9.0对9.7每100人·年）；④ 在代盐组，从基线到干预结束，平均收缩压/舒张压没有显著增加，而在常规盐组中则有所增加，两组间的净降压效果分别为-8.0毫米汞柱（收缩压）和-2.0毫米汞柱（舒张压）。 【原文信息】 Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013 Nature子刊：蛋白质吃太多可危害心血管健康 Nature Metabolism——[20.8] ① 这项研究揭示出高蛋白饮食通过亮氨酸激活巨噬细胞中的mTOR信号通路，进而增加缺血性心血管疾病风险的机制；② 通过多项临床试验，确定了亮氨酸是巨噬细胞mTOR信号激活的关键因子，发现了高蛋白摄入和循环亮氨酸对单核细胞/巨噬细胞的阈值效应，其中每餐蛋白质摄入超过约25克时才能触发mTOR激活和功能效应；③ 通过设计特定的膳食，调整蛋白质和亮氨酸含量来代表一般人群的摄入量，在小鼠模型中也证实这种阈值效应，并发现蛋白质摄入量超过膳食能量需求的约22%会促进雄性小鼠的动脉粥样硬化；④ 这些发现为过量蛋白质饮食对心血管风险产生不利影响提供了机制性证据。 【原文信息】 Identification of a leucine-mediated threshold effect governing macrophage mTOR signalling and cardiovascular risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s42255-024-00984-2 一线治疗胃癌，替雷利珠单抗第3项适应证在美申报上市 ① 2月27日，百济神州宣布，美国FDA已受理替雷利珠单抗的生物制品许可申请（BLA），与含氟嘧啶和铂化疗联合治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者；② FDA预计2024年12月对该BLA作出决定；③ 此次申请基于全球RATIONALE-305试验结果，结果显示，替雷利珠单抗能显著降低死亡风险并提高患者生存期；④ 替雷利珠单抗联合化疗的安全性可控，与已知抗PD-1抗体的安全性相符；⑤ 替雷利珠单抗已获得欧盟委员会批准，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者；⑥ FDA也正在审查其作为一线治疗药物用于不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者的 BLA。 【原文信息】 一线胃癌！替雷利珠单抗第3项适应症在美申报上市 2024-02-28 , 医药魔方 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。 【原文信息】 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜 罗氏「奥马珠单抗」新适应证获批，治疗多种食物过敏 ① 2月16日，罗氏宣布奥马珠单抗（Xolair）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA批准；② 可用于成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生IgE介导的过敏反应，推荐剂量为75mg至600mg，每2或4周一次；③ 该药物是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物；④ 此次获批是基于3期OUtMATCH的阳性研究结果，结果显示，奥马珠单抗治疗可显著提高患者对花生和其他常见食物的过敏阈值；⑤ 奥马珠单抗是一款采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人IgE人源化单克隆抗体。 【原文信息】 首款！奥马珠单抗新适应症获批，治疗多种食物过敏 2024-02-17 , 医药魔方Info 生合生物TWK10益生菌获小绿人标章 ① 2月7日，生合生物对外宣布，旗下植物乳植杆菌TWK10获得了中国台湾卫福部门颁发的健康食品认证标章（小绿人标章）；② 植物乳植杆菌TWK10成为生合生物成立以来第一支小绿人产品，也是中国台湾第一支获得抗疲劳健康功能宣称的益生菌；③ 在中国台湾，包装盒上有“小绿人”标章的才是真正的“健康食品”，产品经审查评估通过后才可取得健康食品许可证；④ 临床结果显示，食用TWK10益生菌6周可明显改善身体机能、抗疲劳表现与肌肉健康等。 【原文信息】 台灣本土菌TWK10出頭天 首支抗疲勞小綠人標章益生菌誕生 2024-02-19 , 生合生物 3期临床失败，工程菌明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 ① 2月12日，Synlogic公司宣布，终止SYNB1934治疗苯丙酮尿症（PKU）的3期临床试验Synpheny-3；② 该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）评估之前的内部审查结果，评估结果表明该试验不太可能达到其主要终点，并非基于对安全性或耐受性的担忧；③ 基于此，Synlogic将停止运营，并减少90%以上的员工，只保留某些员工来协助战略审查和协助终止研究；④ 受此消息影响，Synlogic股价腰斩，目前市值仅剩1600万美元；⑤ Synlogic公司董事会计划对战略选择进行评估，以提高股东价值，其中包括但不限于收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、解散或其他战略交易。 【原文信息】 3期临床失败，卢冠达创立的合成生物明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 2024-02-12 , 生物世界 武田口服小分子疗法Eohilia治疗EoE获美国FDA批准 ① 2月13日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA批准Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者；② 这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法，有望解决患者的显著未竟需求；③ FDA的批准是基于两项为期12周的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在这两项试验中，参与者接受每日两次Eohilia或安慰剂的治疗；④ 试验结果显示，Eohilia组患者达到组织学缓解（histologic remission）的比例在研究1中达到53.1%，显著高于安慰剂组（1%），在研究2中，Eohilia组这一数值为38%，安慰剂组为2.4%；⑤ Eohilia是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对EoE特别设计的配方。 【原文信息】 速递 | 首款！武田口服小分子疗法获美国FDA批准 2024-02-13 , 药明康德 和黄医药公布呋喹替尼二线治疗胃癌的3期研究数据 ① 2月6日，和黄医药公布了FRUTIGA 3期研究数据；② 该研究是一项在中国35个临床中心的703名患者中开展的1:1随机、双盲的3期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部患者；③ 结果显示，接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著优于接受紫杉醇单药疗法的2.7个月；④ 联合疗法组的客观缓解率（ORR）显著提高至42.5%，显著优于紫杉醇单药疗法组的22.4%；⑤ 尽管总生存期（OS）出现改善，但未达到统计学显著性，中位OS为9.6个月对比8.4个月；⑥ 呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法耐受性良好，安全性特征与预期一致。 【原文信息】 和黄医药于美国临床肿瘤学会全体大会系列会议公布呋喹替尼二线治疗胃癌的III期研究数据 2024-02-07 , 和黄医药官微 信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 ① 2月7日，信达生物提交的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽注射液的上市申请，获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，推测适应证为减重；② 玛仕度肽在中国超重或肥胖成人中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点；③ 玛仕度肽在GLORY-1研究中的减重疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好；④ 玛仕度肽有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理的潜在更优选择。 【原文信息】 用于减重！信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 2024-02-07 , 医药观澜 新型广谱抗生素sulopenem达3期研究主要终点，NDA递交在即 ① 近日，Iterum Therapeutics公司公布了一项3期临床试验REASSURE的顶线结果；② 该试验比较了口服sulopenem（sulopenem etzadroxil与probenecid的双层片剂）与口服Augmentin（阿莫西林/克拉维酸）对无并发症尿路感染（uUTIs）成年女性的治疗效果；③ 试验结果表明，口服sulopenem的总缓解率（ORR）为61.7%，显著优于活性对照药物的55.0%，且口服sulopenem和对照药物的耐受性都很好；④ Iterum Therapeutics计划于2024年第二季度向美国FDA重新提交sulopenem的新药申请（NDA）；⑤ Sulopenem有望成为美国首个获批的口服培南类抗生素。 【原文信息】 新型广谱抗生素达3期研究主要终点，上市申请递交在即 2024-02-03 , 药明康德 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 ① 1月29日，诺维信和科汉森宣布合并正式完成，即Novonesis公司正式成立；② Novonesis致力于成为全球领先的生物解决方案合作伙伴，共同推动更好的业务发展，更健康的生活方式和更可持续的地球环境；③ 合并后的公司拥有全球10,000多名员工，涵盖30多个不同行业领域的专业技能；④ 未来营收报告将分为“食品与健康生物解决方案”和“地球健康生物解决方案”2部分；⑤ 前者包括“食品和饮料”（诺维信的食品和饮料业务以及科汉森的食品菌种和酶业务）和“人类健康”（诺维信的人类健康业务和科汉森的人类健康业务）；⑥ 后者包括“农业、能源和技术工业”（诺维信的生物能源、农业和动物健康/营养、谷物和技术加工业务以及科汉森的动植物健康业务）和“家居护理”（诺维信的家居护理业务）。 【原文信息】 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 2024-01-31 , Foodaily 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，九卿臣，MD，圆圈儿，章台柳，617，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，癌症有逃避人体免疫监视的能力。不过我们提及癌症的免疫逃逸时，往往说的是晚期癌症。围绕晚期癌症免疫逃逸开展的基础研究，催生了免疫检查点抑制剂等改写癌症治疗范式的疗法。不知道你有没有想过，早期的肿瘤细胞作为人体内十分脆弱的异常细胞，它们究竟是如何避开人体免疫系统，最终发展壮大成难治的癌症的。遗憾的是，由于早期癌症的检测十分困难，相关研究非常少。因此，免疫抑制微环境形成之前的癌前组织或早期癌症，究竟是如何躲避人体免疫系统、并免于被清除，仍知之甚少。今天，由麻省理工学院（MIT）Ömer H. Yilmaz和哈佛医学院Judith Agudo领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表一项重磅研究成果[1]，揭示了早期肠癌（包括癌前的腺瘤阶段）逃避免疫的秘密武器。他们发现，携带促肠癌基因变异但没有恶变的原始肠癌类器官，在植入小鼠的肠道之后，会重新启动仅在胎儿肠道发育时才表达的转录因子SOX17。这个转录因子不仅会抑制IFNγ受体的表达，让早期肿瘤细胞不响应杀伤性T细胞释放的IFNγ的杀伤作用，还会促使肿瘤细胞往免疫原性低的方向分化，躲避杀伤性T细胞的识别。简单来说，表达SOX17让早期的肿瘤细胞不感知、不响应IFNγ，从而避免了免疫系统的识别和清除。研究人员认为，这一发现对于预防良性肿瘤恶变有重要意义，或许可以将癌症扼杀在萌芽期。论文首页截图为了探索癌前的肠道腺瘤和早期肠癌是如何逃避免疫系统，并发展成难治肠癌的，Yilmaz团队先构建了携带Apc、Kras和Trp53突变（AKP）的肠癌类器官（AKP）。AKP虽然携带了与肠癌有关的基因变异，但是并没有恶变，因此他们把这个类器官称为“原始AKP类器官”。随后，他们将原始AKP类器官植入小鼠的肠道，直到进展为恶性肿瘤，然后从多个角度观察类器官的恶变带来的变化。他们注意到，类器官形成的肿瘤与原始AKP类器官在转录组和染色质可及性方面，存在较大差异。在后续的分析比较中，Yilmaz团队发现SOX17是带来改变的唯一转录因子。基于人肠细胞的研究，也得出了一样的结果。因此，他们认为，无论是小鼠和人类的早期AKP肠癌，在早期都会诱导转录因子SOX17高表达。SOX17现身然而，当Yilmaz团队将小鼠体内的AKP肿瘤细胞拿出来，并敲除SOX17之后，发现并不影响肿瘤细胞在培养基中生长，但是把SOX17缺失的类似官移植到小鼠的肠道之后，成瘤率仅有6%，而且肿瘤非常小；相比之下，SOX17正常的类器官成瘤率高达80%。解剖结果显示，SOX17正常的肿瘤免疫浸润较差，是典型的“冷肿瘤”，而少数存活的SOX17缺失肿瘤则显示出强大的瘤内免疫细胞浸润，包括许多CD4阳性和CD8阳性T细胞。不难看出，在体内条件下，SOX17的表达可能是抑制抗肿瘤免疫反应的关键。免疫浸润大不同在后续的研究中，Yilmaz团队基于不同免疫细胞缺陷的小鼠证实，对于SOX17缺失的AKP肿瘤而言，CD8阳性T细胞是发挥抗肿瘤免疫的主力。虽然SOX17正常的肿瘤免疫浸润较差，但是Yilmaz团队还是想知道SOX17究竟是能不能增强早期肿瘤细胞对CD8阳性T细胞杀伤的抵抗力。通过抗原转基因实验，他们发现SOX17确实增强了肿瘤细胞对CD8阳性T细胞杀伤里的抗性。SOX17究竟有什么魔法呢？居然能让脆弱的早期肿瘤细胞不怕CD8阳性T细胞！实验结果表面，转录因子SOX17至少有两方面作用。一方面，SOX17会与IFNγ的受体编码基因Ifngr1的启动子结合，抑制Ifngr1的表达。也就是说，表达SOX17的肿瘤细胞可能不再响应IFNγ的杀伤作用。另一方面，一旦IFNγ信号通路不能启动，增加肿瘤细胞免疫原性的MHC-I水平会下调，招募免疫细胞的细胞因子CXCL10水平也会下调。简单来说，高表达SOX17的肿瘤细胞变得“收敛”，不再招惹CD8阳性T细胞。机制示意图值得注意的是，除了早期肠癌之外，Yilmaz团队还证实，即使是癌前病变的腺瘤阶段，肠道环境也会诱导SOX17的表达，甚至是仅有Apc变异的最早期腺瘤阶段也如此。简单来说，SOX17从一开始就在给肠癌保驾护航。在研究的最后，Yilmaz团队在人体腺瘤和早期肠癌样本中检验了上述发现。结果显示，SOX17的表达与CD8阳性T细胞呈负相关，从而促进腺瘤和早期肠癌的免疫逃逸。总的来说，Yilmaz和Agudo团队的研究表明，在肠癌形成的最早阶段激活SOX17是保护癌前细胞免受免疫系统侵袭的关键步骤，如果能抑制SOX17，或许就能更好地预防肠癌。需要指出的是，已经有研究表明SOX17是个难成药靶点。目前，Yilmaz和Agudo团队正在寻找促进SOX17高表达的因素，希望以此为突破口，找到预防肠癌的药物。参考文献：[1].Goto N, Westcott PMK, Goto S, et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature. Published online February 28, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07135-3本文作者丨BioTalker