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细胞疗法攻克
实体瘤
进行时,TIL疗法缘何率先破局?
2024-02-21
·
药渡Daily
免疫疗法
细胞疗法
优先审批
上市批准
ASH会议
细胞疗法攻克
实体瘤
,用了多少年?答案是:35年。2024年2月16日,
Iovance
的TIL疗法
AMTAGVI
™(
Lifileucel
)获得FDA加速批准,适用于先前已接受
PD-1
阻断抗体治疗的
不可切除或转移性黑色素瘤
不可切除或转移性黑色素瘤
成人患者,正式结束35年研发长跑,成为首款且唯一一款获得FDA批准,用于治疗
实体肿瘤
癌症
的一次性、个体化T细胞疗法产品。这意味着,细胞疗法取得了历史性突破。受此利好消息刺激,Iovance在2月20日收盘大涨31.48%,总市值达到30.79亿美元。
Iovance
股价表现图片来源:雪球除此以外,另一个细胞疗法细分赛道也取得了里程碑式的发展。2024年1月31日,
Adaptimmune
的
TCR
-T疗法
Afami-cel
cel
的上市申请获FDA受理并授予优先审评资格,PDUFA日期为今年8月4日。若能顺利获批,
Afami-cel
cel
将成为首款用于治疗
实体瘤
的
TCR
-T疗法。毫无疑问,细胞疗法的
实体瘤
时代已经到来!01TIL疗法为何能攻克
实体瘤
?免疫细胞疗法是以功能性细胞为主体的治疗方法,将以T细胞为主的免疫细胞注入患者以消灭体内癌细胞。免疫细胞疗法具有多种细分类型,既包括已批量上市的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T),也有
TCR
转导T细胞(
TCR
-T)、
肿瘤
浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤(NK)细胞疗法。其中,CAR-T疗法的成药性已得到市场充分验证,目前全球共有10款CAR-T疗法获批上市,但都是针对
血液瘤
领域,市场空间有限,且靶点集中在
CD19
和
BCMA
,获批适应症多为
B细胞性白血病
和
淋巴瘤
、
多发性骨髓瘤
和T细胞性血液系统恶性肿瘤。为了突破市场天花板,CAR-T疗法一直在尝试攻克
实体瘤
,但由于面临靶点缺乏、无法有效浸润
肿瘤
组织等诸多挑战,至今仍未修成正果。不同类型的免疫细胞疗法,机制也有所不同。虽然CAR-T和TIL疗法都是利用患者自身的T细胞来攻击癌细胞,但TIL疗法治疗
实体瘤
的优势更加明显。CAR-T疗法的机制,是从患者血液中提取T细胞,并进行基因工程改造,使它们能够识别癌细胞表面的特定抗原。然而,由于某些
实体瘤
的抗原可能并不明显或与健康细胞相似,增加了CAR-T细胞误攻健康细胞的风险。相较之下,TIL疗法采用了不同的策略,其细胞来源于从患者
实体瘤
中提取的已经浸润
肿瘤
的T细胞(即
肿瘤
浸润淋巴细胞,TIL)。这些TIL经过体外活化和扩增后,数量增多并更具攻击性,在回输患者体内后,会在体内寻找并消灭
肿瘤
。由于TIL是从
肿瘤
内部提取,更能识别癌细胞表面的特异性新抗原,从而更准确地定位并攻击
肿瘤
,且减少了对健康细胞的伤害。因此,在
实体瘤
治疗方面,TIL疗法相对CAR-T疗法更具优势。02为
实体瘤
而生?
Lifileucel
的成功获批,既诞生了全球首款TIL疗法,也让细胞疗法取得了攻克
实体瘤
的里程碑式成果。此次
Lifileucel
获批的适应症,为
PD-1
/
PD-L1
治疗后进展的
晚期黑色素瘤
。
黑色素瘤
是一种特殊的
实体肿瘤
,是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤,多发生于皮肤,也可见于黏膜和内脏,约占全部
肿瘤
的3%。资料显示,全球每年约有32.5万新发
黑色素瘤
患者,其中每年约有5.7万患者因该病死亡;美国每年约有10万人被诊断出患有
黑色素瘤
,约有7700人死于该疾病。目前,全球已获批二线治疗
黑色素瘤
的
PD-1
单抗,包括
默沙东
的
帕博利珠单抗
、
君实生物
的
特瑞普利单抗
和
乐普生物
的
普特利单抗
等,其中
特瑞普利单抗
的数据较为亮眼,中位无进展生存期(mPFS)为3.6个月,中位总生存期(mOS)为22.2个月。
Lifileucel
之所以能获FDA加速批准上市,正是基于良好的疗效。根据关键临床结果C-144-01显示,针对
晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤
适应症,2022年5月公布的Cohort 4(n=87)中,ORR为29%,其中3例完全缓解,22例部分缓解;DOR为10.4个月,中位随访时间为23.5个月;截至2023年6月16日,中位随访时间为48.1个月,4年的OS为22.2%,最长的反应持续了59.9个月,一次性给药的
Lifileucel
显示出了持久的疗效。另外,2023年10月公布的12名
晚期粘膜黑色素瘤
患者治疗结果显示:ORR为50%,在中位数为35.7个月的研究随访中,中位OS为19.4个月,安全性良好。TIL疗法在
实体瘤
治疗上的优势,让全球不少药企纷纷入局。目前全球已有超过15款TIL疗法进入临床研究阶段,进度上多处于临床I期或II期阶段,开发的适应症除
黑色素瘤
外,还有
非小细胞肺癌
、
头颈癌
、
乳腺癌
和
结直肠癌
等
实体瘤
。如此丰富的
癌症
类型,仿佛TIL疗法就是为
实体瘤
而生一般。部分在研TIL疗法数据来源:
药明康德
内容团队制图国内市场方面,一些布局TIL疗法的国产企业,在一级市场受到了资本的青睐,包括
沙砾生物
、
原启生物
等都获得了超亿元融资。例如,
沙砾生物
官网显示,共有6款TIL疗法在研发当中,其中5款针对
实体瘤
,涉及
宫颈癌
、
肺癌
和
卵巢癌
等各个癌种;
原启生物
也布局了多款针对
实体瘤
的细胞疗法管线。不仅仅是研发端,由于个性化治疗的独特性,制备工艺优化、缩短制备时间和改造优化策略等,也是当下TIL疗法需要解决的关键问题。值得一提的是,医药外包龙头
药明康德
与
Iovance
已就TIL创新疗法
AMTAGVI
™(
Lifileucel
)达成了近10年合作。2月20日,
药明康德
旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO
药明生基
宣布,FDA已批准其费城基地进行
AMTAGVI
的分析测试和生产。此次获批,标志着
药明生基
费城基地成为美国首个获得FDA批准用于支持
实体瘤
个体化T细胞疗法商业化生产和放行的外部生产基地和第三方合同测试、开发和生产组织(CTDMO)。03攻克
实体瘤
进行时除TIL疗法外,
TCR
-T和CAR-T疗法等其他细胞疗法,也一直在尝试攻克
实体瘤
。就目前进度而言,下一个突破
实体瘤
治疗困境的细胞疗法细分赛道,大概率将会花落
TCR-T
TCR
-T疗法。2024年1月31日,
Adaptimmune
宣布
TCR-T
TCR
-T疗法
Afami-cel
cel
的上市申请获FDA受理并授予优先审评资格,如无例外将于今年8月14日前获FDA批准上市,成为首款用于治疗
实体瘤
的
TCR-T
TCR
-T疗法,用于治疗
滑膜肉瘤
。资料显示,
滑膜肉瘤
是一种
软组织肿瘤
,最常发生于四肢关节旁,也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。如果
Afami-cel
cel
能顺利获批,将成为10多年来治疗
滑膜肉瘤
的首个有效疗法。在
实体瘤
治疗方面,
TCR-T
TCR
-T疗法也展现出了明显的优势。不同于无法有效浸润
肿瘤
组织的CAR-T疗法,
TCR-T
TCR
-T识别抗原主要依赖MHC递呈,使其可靶向抗原范围更广,不受细胞表面抗原的限制,同时也能更好的浸润
实体瘤
。由此,全球不少药企抢滩入局
TCR
-T疗法。目前全球在研的
TCR
-T疗法,布局靶点主要为在
实体瘤
中广泛表达的
癌-睾抗原(CTA)
家族,如
MAGEA4
、
NY-ESO-1
等,例如Afami-cel正是靶向
MAGEA4
抗原;针对适应症,包括
肝癌
、
胰腺癌
、
卵巢癌
和
非小细胞肺癌
等。尽管屡战屡败,CAR-T细胞疗法仍未放弃突破
实体瘤
桎梏。如今,CAR-T疗法已不再扎堆于
CD19
、
BCMA
两个
血液瘤
热门靶点,而是在
实体瘤
适应症上布局丰富靶点,包括
胃癌
明星靶点
Claudin18.2
、
肝癌
免疫治疗明星靶点
GPC3
、
肠癌
潜在靶点
GCC
和
小细胞肺癌
热门靶点
DLL-3
等。例如,
科济药业
CT041
、
传奇生物
LB1904
,均是靶向
Claudin18.2
。其中,
CT041
在
胃癌
或
胰腺癌
治疗上展现出了亮眼的效果。根据
科济药业
在2024 ASCO GI公布
CT041
治疗
CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管交界处癌(G/GEJC)
CLDN18
.2阳性晚期胃/胃食管交界处癌(G/GEJC)或
胰腺癌(PC)
PC
)患者的Ib/II期研究(NCT04404595)结果:在GC/GEJ组中,ORR为42.9%(3/7),DoR中位数为6.9个月,CBR为57.1%;在
PC
组中,ORR为16.7%(2/12),DoR中位数为3.4个月,CBR为33.3%。除此以外,靶向
GPC3
的在研CAR-T疗法,包括
药明巨诺
ECT204、
科济药业
CT017
等;靶向GCC的在研CAR-T疗法,包括
艺妙神州
IM96、
斯丹赛
GCC19CART等;靶向
DLL-3
的在研CAR-T疗法,包括安进
AMG 119
、
诺华
向
传奇生物
引进的
LB2102
等,期待后期读出更多亮眼数据。看好细胞疗法在
实体瘤
领域市场前景的,不乏
安进
、
诺华
等跨国制药巨头。例如,2023年11月,
传奇生物
将
LB2102
的全球权益授权给
诺华
,后者将支付1亿美元首付款,以及总计达10.1亿美元的临床、监管和商业化里程碑以及净销售额高个位数至低十位数的销售分成。04结语经过数十年的等待,细胞疗法终于打破了
实体瘤
治疗的难题。
Lifileucel
的获批,标志着细胞疗法正式踏入了
实体瘤
治疗的新纪元。然而,这只是漫漫征途的起点,细胞疗法在攻克
实体瘤
的道路上仍有许多挑战等待克服。参考资料1.各家公司财报、公告、官网2.《20230515-生物医药行业深度报告:创新生物药械板块年中策略,关注创新板块Q2后景气度上行》,东北证券3.《35年长跑!潜在治愈
实体瘤
,这款细胞疗法迎来关键里程碑》,
药明康德
,2023-12-16
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机构
Iovance Biotherapeutics, Inc.
Adaptimmune Ltd.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+13]
适应症
实体瘤
不可切除的黑色素瘤
转移性黑色素瘤
[+21]
靶点
PD-1
TCR
CEL
[+12]
药物
Lifileucel
艾基奥仑赛
帕博利珠单抗
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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