「困局在左，突围在右」CAR-T赛道走在十字路口

2023-02-20

细胞疗法免疫疗法上市批准

2017年，诺华的Kymriah（替沙来赛注射液）经FDA批准上市，正式揭开了CAR-T赛道的序幕，6年后的今天，FDA共批准了6款CAR-T产品，NMPA批准了2款CAR-T产品。FDA批准上市的CAR-T产品（资料来源：浙商证券）NMPA批准上市的CAR-T产品（资料来源：浙商证券）01行业发展‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍近年来CGT产业的迅猛发展带动了一众细分赛道的蓬勃生长，其中CAR-T赛道正处于方兴未艾的快速成长期，有着广阔的市场空间。CGT发展里程碑（资料来源：国海证券）按照现行的技术发展，CAR-T已经经历了五次技术迭代，其中第五代CAR技术已经基本具备了实现制备“现货”通用型CAR-T的基础。CAR-T技术发展史（资料来源：华安证券）相较于传统的小分子化药及近五年最为热门的免疫疗法单抗药物（以PD-1/PD-L1抑制剂为代表），CAR-T赛道还有巨大的提升空间，市场规模和销售额尚处于爬坡期，远未达到整个肿瘤治疗领域中单一药物销售额的天花板。资料来源：国海证券02‍行业现状‍相较于美国，国内CAR-T赛道起步略晚一些，但近几年发展迅速，除了已经上市的奕凯达和倍诺达，科济药业的泽沃基奥仑赛，合源生物的赫基仑赛，传奇生物的西达基奥仑赛（国内处于NDA阶段），驯鹿医疗/信达生物的伊基仑赛等产品有望于2023年在国内获批上市。同时，CAR-T赛道也正面临着技术困局（治疗实体瘤效果差、不良反应导致的安全问题、通用型产品暂时无法制备等）和商业化困局（奕凯达和倍诺达治疗费用高达上百万元，高昂的治疗费用导致目前无法纳入国家医保目录），在未来想要突破双重困局，任重道远。站在当下的时间点来看，2023年或许是CAR-T赛道的重要转折之年，在2023年，上市产品数量增加，关键技术及商业化困局的破解将会影响到未来5年的CAR-T赛道竞争格局和发展趋势。已上市CAR-T产品销售额数据（亿美元）资料来源：华创证券03‍‍发展前景‍对于整个CAR-T赛道而言，未来的增长势能非常强烈，放眼国际和国内市场，主要的增长势能在于以下几点：市场规模大CAR-T赛道市场规模大的核心原因在于癌症患病率上升。医学技术高度发达的今天，全球人均寿命在不断提升，同时全球癌症患病率也呈现不断上升的趋势,癌症患者人数的增加将推动全球癌症治疗市场的扩大,其中包括全球CAR-T治疗市场。2019年全球癌症患病人数达约1850万人,其中约1730万人患实体瘤,预计2030年将分别增长至约2460万人、2300万人（数据来源：科济药业招股说明书）。尽管全球实体瘤患病人数庞大,现有治疗方案的疗效却十分有限且无法使大部分癌症患者受益,一旦新型的治疗方案(如CAR-T)在治疗实体瘤方面显示出理想的疗效,将推动该治疗市场快速增长。来源：浙商证券来源：浙商证券创新技术的突破‍CAR-T赛道目前所处的一个重要技术困局在于其主要适应症都是针对血液瘤，针对实体瘤的疗效不佳。由于实体瘤患者人数显著多于血液恶性肿瘤患者人数,因此国内外越来越多的公司将研发重点及资源投入实体瘤的CAR-T细胞疗法中。未来有望开发异体CAR-T，整体制备成本可控，同时鉴于实体瘤发病率近年持续上升,如果能攻克实体瘤和异体CAR-T制备的技术难点，后续CAR-T的市场规模将进一步扩大。自体CAR-T和异体CAR-T技术对比（来源：浙商证券）安全性改善现有的CAR-T产品最大的不良反应便是自身免疫应激反应（例如细胞因子风暴），由于CAR-T产品的核心作用就在于激活人体的免疫细胞和免疫系统，后期改善CAR-T产品的安全性问题将至关重要。改善后将可能会缩短患者的留院时间降低管理不良事件的治疗成本以及推动CAR-T细胞疗法成为二线、一线治疗方案。制造工艺及生产效率改善相较于其他药物的“药等人”情况，目前国内获批上市的两款CAR-T产品基本呈现“人等药”的现状，且现有的CAR-T产品治疗费用高昂。未来伴随CGT CDMO产能扩增，厂房落地，产业协同效应增强，有望实现创新药企业自研生产+CDMO公司受委托生产的“双轨运行”局面。国内和国际CGT CDMO市场规模呈现快速上升的趋势，CGT CDMO入局CAR-T赛道，会很大程度上解决生产成本、运输成本等难题。随着制造技术及工艺愈发成熟,将提高产品生产效率并采用成本更低的自动化系统,以更好地确保细胞产品的批间一致性。‍来源：国海证券‍来源：国海证券创新性保险覆盖模式增加药物可及性由于自身生产成本和运输成本较高，导致CAR-T细胞疗法大多费用高昂,对患者造成了沉重的经济负担。为提高药物的可及性,欧美国家逐步形成了“商业保险+医疗保险”的多元支付体系,这对我国具有一定的借鉴意义。我国商业医疗保险的需求从2017年起显著上升,预计会使医疗保健开支增加以及对昂贵、创新疗法的接受度变大。2019年中国医疗保健总开支中的3.6%由商业医疗保险供款,该比例预期将于2030年及之前迅速增加至17.9%。（数据来源：科济药业招股书）破解CAR-T商业化困局主要有3种办法。引入商业保险‍商业保险的组织形式可以是地方政府牵头和保险公司合作（城市惠民保），例如湖南爱民保、苏州苏惠保、北京京惠保、山西晋惠保等。大部分城市惠民保的保费并不贵（一年不超过200元），地方政府的宣传加上商业保险公司的品牌背书促使城市惠民保推行率呈现稳步上升的趋势，CAR-T的治疗费用高昂，个人支付能力有限，城市惠民保是一个重要的支付方。创新药的发展离不开商业化支付的良性循环，创新药企业的研发本质上是为了有所回报，如果销售回报不及预期，患者也因为支付能力无缘用上好药，对于供给端（创新药企业）和需求端（患者）都是一种伤害，能解决该困境的支付端（商业保险）显得至关重要。在过去，需求端过于依赖医保，供给端出于自身利益考量和市场竞争，对于国家医保局更是持有更为复杂的态度。事实上，单纯依赖国家医保并不是一个良策，国家医保目前的主基调是“保基本”，尽管有PD-1/PD-L1抑制剂和渤健渤健诺西那生钠（治疗SMA的孤儿药）案例在先，PD-1/PD-L1抑制剂由于上市的产品数量众多（内卷严重），国家医保局无形中成为了谈判的强势方，创新药企业也愿意降价巩固市场份额；渤健诺西那生钠的受众群体数量相较于接受CAR-T治疗的患者并不少（存量患者数量3到5万，每年新增病例1500到2500例）。但鉴于奕凯达和倍诺达120万一针的治疗费用，强行降价进医保只会伤害创新药企业的创新积极性，并且让医保继续承压。积极引入商业保险是关键的破局之道——目前,除了上文提到的城市惠民保以外，国内已有多款商业保险也可报销CAR-T细胞治疗费用,如平安健康险、复星联合超越保等。‍2. 出海出海的方式有两种，一种是直接在美国FDA申请NDA，例如传奇生物的西达基奥仑赛是全球第二款BCMA CAR-T BCMA CAR-T，也是第一款在美国上市的国内Biotech自主研发的CAR-T产品，2022年销售表现可圈可点，未来伴随新适应症获批，国内NMPA批准上市，其销售额有望进一步放量。还有一种是License out，在ADC领域，科伦博泰授权了7款产品给默沙东；在双抗领域，康方生物将PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西 PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西（研发代号：AK112）的美国、加拿大、欧洲和日本权益授权给Summit Therapeutics公司。对于CAR-T领域，我们也有所期待。3. 寻找商业化能力强的公司进行合作一款创新药从研发到临床试验再到获批上市，以及其后的生产和商业化推广，对于Biotech们而言都是一个耗费时间精力、人力物力的过程。尤其是近2年的产业寒冬让不少Biotech们现金流捉襟见肘，在这种不利的局面下，Biotech和商业化能力强的老牌劲旅合作不失为一种良策。例如华东医药全资子公司华东医药（杭州）与科济药业全资子公司恺兴生命科技签订了12.25亿元的产品独家商业化合作协议，获得科济药业用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMA CAR-T候选产品泽沃基奥仑赛注射液在中国大陆的独家商业化权益。对于老牌劲旅华东医药而言，需要提升其产品丰度，增加其在创新药市场的竞争力，对于科济药业而言，解决了现金流和后期产品商业化的难题，对于双方而言是双赢局面。4. 监管审批政策推动我国细胞治疗行业持续发展虽然NMPA对于CAR-T的技术标准尚处于摸索阶段，但可以明显感受到政府对于创新药的鼓励。自2009年起,中国医疗系统历经重大变革,颁布了多项鼓励药物创新、简化申请审批流程以及扩大医疗报销范围的政策。目前细胞治疗大多针对复发难治性肿瘤或罕见病,因此相较于传统药物,其更容易被纳入突破性治疗药物审评名单中。在这些有利政策和指引的指导下,细胞治疗药物可以简化研发和上市注册程序,进一步推动国内CAR-T细胞疗法市场快速增长及发展。中国细胞治疗相关政策及指引（部分）（来源：光大证券）尽管前路艰难险阻，CAR-T赛道的玩家们依然会披荆斩棘，技术上的难题需要时间的积淀和结果的验证才能给出世人正确的答案，但商业化的困局并非死局，需要供给端、支付端、需求端尊重产业客观发展规律，打通创新药从研发再到上市使用的产业闭环，促进整个CAR-T赛道进入良性循环的正向发展道路中。往期推荐克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC2022年HER2 ADC营收发布，HER2靶向药如何破局科伦药业回答与默沙东合作 ADC 详情及博泰上市计划点击下方“药研网”，关注更多精彩内容点击链接靶点专题ADAM9丨ANG-2丨BCMA丨BDCA-2丨B7H3丨C5丨CCR8丨CD3丨CD20丨CD28丨CD40丨CD47丨CD93丨CDH6丨CDH17丨CTLA-4丨CLDN18.2丨DDR1丨GK丨GDF15丨GARP丨GLP1R丨GCGR丨GIPR丨GPA33丨Fc丨FRα丨FGF21丨FcRn丨KRAS丨IL-2丨IL-4丨IL-10丨IL-13丨IL-15丨IL-17丨IL-18丨IL-21丨IL-22丨LGR5丨LILRB丨LIV1丨NRG1丨Nectin-4丨NKp46丨PD-1丨ROR1丨STING丨TIGIT丨TSLP丨TROP2丨TNF-α丨TNFR2丨TREM1丨TREM2丨TLR7丨TLR8丨VEGF-A丨VISTA丨VEGF丨4-1BB参考：[1]实体瘤和异体CAR-T破局在即，看好本土突围——细胞治疗行业深度报告.浙商证券[2]和元生物深度报告：深耕基因治疗外包行业，国内CGT CXO领跑者.国海证券[3] CAR-T行业深度报告（技术篇）：市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣.华安证券[4]因病制宜,抗癌战场的尖兵锐器ー-CAR-T细胞疗法行业深度报告.光大证券[5]超12亿元！华东医药获得科济药业 BCMA CAR-T产品中国商业化权益.医药观澜