The goal of this clinical trial is to investigate a new type of dendritic cell vaccine in patients with refractory or advanced solid tumors of the esophagus, liver, pancreas and ovaries. The main questions it aims to answer are:
* is it feasible to produce and administer these dendritic cell vaccines?
* is treatment with these dendritic cell vaccines safe?
Participants will first need to undergo a leukapheresis procedure to collect the cellular starting material for the dendritic cell vaccine production. The treatment consists of 6 vaccines, administered at biweekly intervals. Participants will be followed-up until 90 days after the last vaccine.

开始日期2023-12-06

申办/合作机构

Stichting Tegen Kanker

[+1]

NCT04261439 / Terminated临床1期

A Phase I/Ib Study of Subcutaneous Recombinant Human NIZ985 ((hetIL-15) (IL-15/sIL-15Rα)) in Combination With Spartalizumab in Patients With Check Point Inhibitor (CPI) Relapsed Advanced Solid Tumors and Lymphoma

The purpose of this phase I/Ib study was to determine the safety profile of NIZ985 (new formulation), and if it could be safely combined with spartalizumab or tislelizumab and to determine the appropriate dose and schedule for further study. Moreover, the study characterized the pharmacokinetic profiles of NIZ985 as a single agent and in combination with spartalizumab or tislelizumab and identified preliminary anti-tumor activity.

开始日期2020-02-27

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT02452268 / Terminated临床1期

A Phase 1 Study of Subcutaneous Recombinant Human NIZ985 ((hetIL-15) (IL15/sIL-15Ra)) Alone and in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers

Phase I/Ib multicenter clinical trial. Single agent dose escalation of NIZ985 followed by expansion. Second escalation of NIZ985 in combination with PDR001 followed by expansion

开始日期2017-05-08

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的临床结果

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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的转化医学

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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的专利（医药）

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379

项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的文献（医药）

2024-11-27·Journal of the American Chemical Society

Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation

Article

作者: Kakimi, Kazuhiro ; Nagaoka, Koji ; Li, Shangwei ; Kataoka, Kazunori ; Chen, Pengwen ; Cabral, Horacio

Protein complexes are crucial structures that control many biological processes. Harnessing these structures could be valuable for therapeutic therapy. However, their instability and short lifespans need to be addressed for effective use. Here, we propose an innovative approach based on a functional polymeric cloak that coordinately anchors different domains of protein complexes and assembles them into a stabilized nanoformulation. As the polymer-protein association in the cloak is pH sensitive, the nanoformulation also allows targeting the release of the protein complexes to the acidic microenvironment of tumors for aiding their therapeutic performance. Building on this strategy, we developed an IL-15 nanosuperagonist (Nano-SA) by encapsulating the interleukin-15 (IL-15)/IL-15 Receptor α (IL-15Rα) complex (IL-15cx) for fostering synergistic transpresentation in tumors. Upon intravenous administration, Nano-SA stably circulated in the bloodstream, safeguarding the integrity of IL-15cx until reaching the tumor site, where it selectively released the active complex. Thus, Nano-SA significantly amplified the antitumor immune signals while diminishing systemic off-target effects. In murine colon cancer models, Nano-SA achieved potent immunotherapeutic effects, eradicating tumors without adverse side effects. These findings highlight the transformative potential of nanotechnology for advancing protein complex-based therapies.

2024-11-01·MOLECULAR THERAPY

Single-cell RNA sequencing reveals anti-tumor potency of CD56+ NK cells and CD8+ T cells in humanized mice via PD-1 and TIGIT co-targeting

Article

作者: Shuen, Timothy Wai Ho ; Karnik, Isha ; Toh, Han Chong ; Tan, Rachel Jun Rou ; Liu, Wai Nam ; Tan, Sue Yee ; Chen, Qingfeng ; Harden, Sarah L ; Liu, Min ; Chan, Jerry Kok Yen ; Fong, Shin Yie ; Fan, Yong ; Tan, Shawn Lu Wen ; Lim, Seng Gee

In solid tumors, the exhaustion of natural killer (NK) cells and cytotoxic T cells in the immunosuppressive tumor microenvironment poses challenges for effective tumor control. Conventional humanized mouse models of hepatocellular carcinoma patient-derived xenografts (HCC-PDX) encounter limitations in NK cell infiltration, hindering studies on NK cell immunobiology. Here, we introduce an improved humanized mouse model with restored NK cell reconstitution and infiltration in HCC-PDX, coupled with single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to identify potential anti-HCC treatments. A single administration of adeno-associated virus carrying human interleukin-15 reinstated persistent NK cell reconstitution and infiltration in HCC-PDX in humanized mice. scRNA-seq revealed NK cell and T cell subpopulations with heightened PDCD1 and TIGIT levels. Notably, combination therapy with anti-PD-1 and anti-TIGIT antibodies alleviated HCC burden in humanized mice, demonstrating NK cell-dependent efficacy. Bulk-RNA sequencing analysis also revealed significant alterations in the tumor transcriptome that may contribute to further resistance after combination therapy, warranting further investigations. As an emerging strategy, ongoing clinical trials with anti-PD-1 and anti-TIGIT antibodies provide limited data. The improved humanized mouse HCC-PDX model not only sheds light on the pivotal role of NK cells but also serves as a robust platform for evaluating safety and anti-tumor efficacy of combination therapies and other potential regimens, complementing clinical insights.

2024-08-30·Science Advances

Tumor-induced natural killer cell dysfunction is a rapid and reversible process uncoupled from the expression of immune checkpoints

Article

作者: Mathieu, Anne-Laure ; Poiget, Mathilde ; Bossan, Anna ; Khoryati, Liliane ; Fallone, Lucie ; Benezech, Sarah ; Hamada, Sarah ; Berton, Aurore ; Thaunat, Olivier ; Villard, Marine ; Moreews, Marion ; Rousseaux, Noémi ; Pouxvielh, Kévin ; Hasan, Uzma ; Walzer, Thierry ; Fournier, Alain ; Drouillard, Annabelle ; Ainouze, Michelle ; Rocca, Yamila ; Teixeira, Marine ; Marotel, Marie ; Marçais, Antoine ; Picq, Louis

Natural killer (NK) cells often become dysfunctional during tumor progression, but the molecular mechanisms underlying this phenotype remain unclear. To explore this phenomenon, we set up mouse lymphoma models activating or not activating NK cells. Both tumor types elicited type I interferon production, leading to the expression of a T cell exhaustion-like signature in NK cells, which included immune checkpoint proteins (ICPs). However, NK cell dysfunction occurred exclusively in the tumor model that triggered NK cell activation. Moreover, ICP-positive NK cells demonstrated heightened reactivity compared to negative ones. Furthermore, the onset of NK cell dysfunction was swift and temporally dissociated from ICPs induction, which occurred as a later event during tumor growth. Last, NK cell responsiveness was restored when stimulation was discontinued, and interleukin-15 had a positive impact on this reversion. Therefore, our data demonstrate that the reactivity of NK cells is dynamically controlled and that NK cell dysfunction is a reversible process uncoupled from the expression of ICPs.

项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的新闻（医药）

2024-12-10

·学术经纬

双重策略增强肿瘤免疫，傅阳心/彭华合作研究开发新型双功能融合蛋白药物

▎药明康德内容团队编辑肿瘤免疫微环境复杂多变，其中的免疫激活细胞和免疫抑制细胞双方持续交战，免疫激活细胞CD8+ T因此逐渐耗竭。调节性T细胞（Treg）、MDSC（髓系来源的抑制细胞）等免疫抑制细胞数量众多、手段多样，是压制CD8+ T细胞杀伤肿瘤的重要力量，往往会阻碍免疫治疗的效果。因此，常规的肿瘤蛋白药物或集中精力于鼓舞免疫激活细胞的士气（如阻断PD-1/L1等抑制通路），不断输送兵源（如细胞因子活化或使用抗体激活T细胞第一、二信号），或直接投放针对免疫抑制细胞的武器，进行大规模杀伤（使用抗体清除或阻断免疫抑制细胞向肿瘤的迁移）。那么，能不能有一种方法，既减少Treg细胞的免疫抑制作用，同时又将补给和兵源精确投送给肿瘤内的免疫激活细胞CD8+ T呢？日前，清华大学傅阳心教授团队和中国科学院生物物理研究所彭华研究员（现广州国家实验室研究员）团队合作，构建了一款双功能融合蛋白，实现了这一目标。研究成果日前发表于Nature Biomedical Engineering期刊。这款双功能融合蛋白首先选择了4-1BB作为肿瘤内Treg的靶点，4-1BB在肿瘤内Treg细胞上具有表达高、特异性强的特点。利用Fc介导的抗体依赖性细胞介导的杀伤作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）功能，使用具有完整功能的Fc介导对Treg进行杀伤。接着，研究作者利用基质金属蛋白酶（MMP）敏感肽，将IL-15及其受体IL15Rα连接到抗4-1BB抗体的C端，构建出融合蛋白抗-4-1BB-IL-15。IL-15是一种刺激T细胞增殖的细胞因子，当融合蛋白在肿瘤微环境中富集，肿瘤产生的MMP会裂解多肽，释放出IL-15-IL15Rα，从而激活CD8+ T，做到肿瘤内精准投送。在此过程中，研究人员通过优化肽链的长度，利用抗体Fc片段的蛋白结构阻断IL-15与受体的结合，大大降低了IL-15在外周血中的活性，避免细胞因子在靶向过程中被损耗，也避免了IL-15-IL15Rα引起的副作用。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）小鼠实验验证，通过以上设计构建的融合蛋白可在体内展示出特异性清除肿瘤内Treg细胞、同时激活CD8+ T的双功能特性。在结直肠癌、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型中，研究人员评估了抗-4-1BB-IL-15的抗肿瘤效果与安全性。实验结果显示，与抗4-1BB抗体和IL-15联合疗法相比，由可裂解肽连接的融合蛋白展示出更强的抗肿瘤反应，全身毒性更低，同时还能降低肿瘤对免疫检查点阻断剂的耐药性。作者指出，这些积极的临床前结果为下一代融合蛋白药物提供了全新的设计思路，或代表了有效控制晚期转移性肿瘤的新策略。该研究的通讯作者是清华大学医学院傅阳心教授和中国科学院生物物理所彭华研究员（现广州国家实验室研究员）。清华大学基础医学院博士后蔡月淇和清华大学基础医学院博士研究生韩子龙是本文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金（82250710684）和国家科技重大专项（2018ZX1030140402）的支持。参考资料： [1] Yueqi Cai et al., Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein. Nature Biomedical Engineering (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41551-024-01303-6 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

免疫疗法抗体药物偶联物

2024-11-30

·药明康德

使92%患者无进展生存期超过接受标准治疗患者的协同细胞疗法；完全缓解率达75%的CAR-T疗法…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。耐化疗的转基因自体γδ T细胞疗法INB-200作为协同治疗方法，在一项1期临床试验中的表现亮眼，92%患者的无进展生存期（PFS）超过了接受标准治疗的患者。靶向BCMA的自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法NXC-201在中位治疗线数为4线的复发/难治性轻链（AL）淀粉样变性患者中观察到75%（12/16）的完全缓解（CR）率。在1项靶向乙型肝炎病毒（HBV）特异性T细胞受体（TCR）-T细胞疗法SCG101的1期临床试验中，33%晚期HBV相关肝细胞癌（HCC）患者在接受单次SCG101输注后，其血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）在21天内消失，并且这种状态持续了一整个随访期。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ IN8bio公司公布其耐化疗的转基因自体γδ T细胞疗法INB-200加入到胶质母细胞瘤患者的替莫唑胺（TMZ）维持治疗中的1期临床试验数据。INB-200是一种强大的协同治疗方法，能在患者接受化疗时持续存在，并保持其识别和杀死癌细胞的能力。此次公布的结果显示，92%接受INB-200协同治疗的可评估患者的PFS超过了接受标准治疗（Stupp方案）患者的中位PFS（6.9个月），大多数患者的PFS超过了基于年龄和肿瘤MGMT状态预测的PFS。此外，5名患者仍然存活，3名患者已返回工作岗位，其中1名患者在治疗后40.5个月时疾病仍然没有进展。活检结果显示，两名患者在接受INB-200治疗后，脑肿瘤微环境中持续存在着γδ T细胞以及CD3阳性和CD8阳性T细胞。安全性方面，任何队列中均未报告与治疗相关的严重不良事件、剂量限制性毒性（DLT）、细胞因子释放综合征（CRS）、输注反应或免疫效应细胞相关神经毒性（ICAN）。最常见的治疗相关不良事件是1-2级毒性，包括与标准护理TMZ相关的白细胞和血小板计数下降。 ◇ Immix Biopharma公司公布了其靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201治疗16名复发/难治性AL淀粉样变性患者的积极临床数据。结果显示，在中位治疗线数为4线的复发/难治性AL淀粉样变性患者中观察到75%（12/16）的CR率。 ◇ 星汉德生物（SCG Cell Therapy）公布了其自主研发的HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101的1期临床试验的新数据。结果显示，SCG101在晚期HBV-HCC患者中显示出有希望的抗病毒活性。在接受单次静脉注射5.0×10^7-1.0×10^8个TCR-T细胞/kg剂量的SCG101治疗的12名患者中，所有患者的血清HBsAg水平均显著下降，其中11名患者（92%）的HBsAg水平下降了1.0-4.6 log10，并且在整个长达一年的随访期间，这些患者的HBsAg水平保持在100 IU/mL以下。值得注意的是，有4名患者（33%）在接受单次SCG101输注后的21天内实现了HBsAg的消失，并且这种状态持续了一整个随访期。SCG101的安全性总体上良好，治疗耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件包括暂时性的肝酶升高、发热、细胞减少症、CRS、低白蛋白血症和低钠血症。 SCG101是一种靶向HBsAg的特异性自体TCR-T细胞疗法。星汉德生物依托自主研发的独有GianT技术平台，筛选高亲力且高活性的天然TCR，可以有效靶向实体肿瘤中通过主要组织相容性复合体（MHC）表达的细胞内抗原。临床前和临床研究数据显示，SCG101具有肿瘤抑制和HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）根除作用，可实现抗肿瘤和抗病毒功能。 ◇ S.BIOMEDICS公司宣布了其细胞疗法TED-A9在治疗帕金森病的1/2a期临床试验中的首批6名受试者的1年随访数据。结果显示，根据Hoehn和Yahr量表，低剂量组（n=3）患者的运动症状平均改善了19.4%，而高剂量组（n=3）改善了44.4%，表明疾病状态从严重转向较轻。步态冻结（帕金森病患者常见的运动症状之一）在低剂量组的部分患者（1/2）中完全消失，在高剂量组的所有患者（3/3）中完全消失。神经影像技术结果显示，由移植细胞形成的突触中多巴胺转运蛋白（DAT）增加，高剂量组更为明显。安全性方面，没有观察到与移植细胞相关的问题。 TED-A9是一款通过对人类胚胎干细胞（hESC）进行小分子化合物处理而生成的高度纯化中脑多巴胺能祖细胞。通过外科手术，hESC衍生的多巴胺能祖细胞被移植到患者双侧壳核的前、中、后部。移植后，这些细胞将成熟为多巴胺能神经元，通过增强帕金森病患者的神经连接，有望恢复患者的运动功能。 ◇ 近期，美国贝勒医学院的研究团队在《自然》杂志发表了一篇论文，展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞用于治疗实体瘤的1期临床试验结果。这种CAR-T细胞名为15. CAR-T细胞，既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。在这项研究中，接受常规的GPC3靶向CAR-T细胞治疗的实体瘤患者没有产生明显的抗肿瘤反应。而接受15. CAR-T细胞治疗的12位实体瘤患者中，疾病控制率（DCR）为66.7%（8/12）。有4人获得了部分缓解（PR），其中两位患者的肿瘤负荷至少下降了26%。该结果表明CAR-T疗法有望在实体瘤中同样起效。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 罗氏（Roche）宣布与CAR-T细胞疗法公司Poseida Therapeutics签署最终收购协议，总交易金额最高可达约15亿美元。Poseida的研发管线包括在多个治疗领域的现货型（同种异体）CAR-T疗法，涵盖血液恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫疾病。此外，该公司还拥有先进的生产和技术平台。Poseida的主打研发项目P-BCMA-ALLO1是一种针对BCMA的同种异体CAR-T疗法，已获得美国FDA授予孤儿药资格与再生医学先进疗法认定，用于治疗经过三线或以上治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。Poseida的同种异体双靶向CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1正在开展针对B细胞恶性肿瘤的1期临床试验，其针对多发性硬化和系统性红斑狼疮的IND申请已向美国FDA提交。 ◇ 诺华（Novartis）宣布以总额11亿美元收购专注于开发AAV基因疗法的临床前阶段生物技术公司Kate Therapeutics。诺华预计此次收购将显著增强该公司在基因疗法和神经科学创新领域的战略布局。Kate Therapeutics的主要研发项目包括杜氏肌营养不良症（DMD）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和Ⅰ型肌强直性营养不良症（DM1）的临床前候选药物。该公司的专有DELIVER平台结合了多样化衣壳文库生成、基于转录本的体内筛选以及机器学习技术，用于开发功能性衣壳变体。该平台已成功开发出一种新型肌肉靶向衣壳，这些衣壳在体内可高效且精准地递送至骨骼肌和心肌组织，同时有效避开肝脏。 ◇ 基因和细胞治疗研发公司邦耀生物宣布完成近2亿元人民币B+轮融资，所得资金将用于全面推进其多管线产品的临床转化与上市进程，加速产品管线的全球化研发布局，为全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者带去希望。邦耀生物已有4个项目获得IND批准，包括针对输血依赖型β-地中海贫血的基因治疗产品BRL-101、靶向CD19的非病毒定点整合PD1-CAR-T细胞产品BRL-201、治疗中度或重度难治性系统性红斑狼疮的非病毒定点整合PD1-CAR-T细胞产品BRL-203，以及针对B细胞恶性肿瘤的UCAR-T产品BRL-301。此外，该公司还有多个项目进入了IND申报阶段。本轮融资由石药基金领投，贝达基金等机构跟投。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Immix Biopharma Presents Positive NXC-201 Clinical Data at 66th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in 16 Relapsed/Refractory AL Amyloidosis Patients. Retrieved November 29, 2024, from https://immixbio.com/immix-biopharma-presents-positive-nxc-201-clinical-data-at-66th-american-society-of-hematology-ash-annual-meeting-in-16-relapsed-refractory-al-amyloidosis-patients/ [2] IN8bio Reports Continued Durable Remissions in Phase 1 Trial of INB-200 in Plenary Oral Presentation at the Society for Neuro-Oncology (SNO) Annual Meeting. Retrieved November 29, 2024, from https://investors.in8bio.com/news-releases/news-release-details/in8bio-reports-continued-durable-remissions-phase-1-trial-inb [3] S.BIOMEDICS Investigational Cell Therapy for Parkinson’s Disease With TED-A9 Shows Positive Data at 12-months in Phase 1/2a Clinical Trial. Retrieved November 29, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/S.BIOMEDICS-Investigational-Cell-Therapy-for-Parkinson%E2%80%99s-Disease-With-TED-A9-Shows-Positive-Data-at-12-months-in-Phase-12a-Clinical-Trial [4] SCG Cell Therapy Presents Promising Phase 1 Data for a Novel HBV-Specific TCR-T Therapy (SCG101) at the AASLD Liver Meeting 2024. Retrieved November 29, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/scg-cell-therapy-presents-promising-phase-1-data-for-a-novel-hbv-specific-tcr-t-therapy-scg101-at-the-aasld-liver-meeting-2024-302314896.html [5] Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08261-8 [6] Roche enters into a definitive agreement to acquire Poseida Therapeutics, including cell therapy candidates and related platform technologies. Retrieved November 26, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/26/2987189/0/en/Roche-enters-into-a-definitive-agreement-to-acquire-Poseida-Therapeutics-including-cell-therapy-candidates-and-related-platform-technologies.html [7] Addressing unmet needs for inherited neuromuscular diseases. Retrieved November 21, 2024 from https://www.novartis.com/stories/addressing-unmet-needs-inherited-neuromuscular-diseases [8] 邦耀生物获近2亿元B+轮融资！加速推进多管线药物开发.Retrieved Nov 22，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/VQswaWKyebeoVGd_1G2vtQ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

细胞疗法临床结果临床1期免疫疗法基因疗法

2024-11-29

·药明康德

近70%患者肿瘤获控制！《自然》：双靶向CAR-T疗法突破实体瘤治疗难题

▎药明康德内容团队编辑嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法的问世对肿瘤治疗领域来说是革命性的，它创新性地通过改造患者自身的T细胞，让T细胞携带了能够靶向癌细胞抗原的分子。在重新输回患者体内后，CAR-T细胞就能精确地寻找肿瘤，发挥杀伤性作用。目前，CAR-T疗法已经在血液癌症治疗中取得乐观结果，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。美国FDA也批准了多款用于治疗复发性或难治性血液肿瘤的CAR-T疗法。不过，CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果仍然不够理想，其中实体瘤的肿瘤微环境（TME）是抑制CAR-T细胞活性的重要原因。TME中会持续性产生具有免疫抑制效应的分子，造成T细胞迅速衰竭；同时TME中支持T细胞活化的细胞因子水平也非常低，比如白介素-15（IL-15）。这种双重打击极大地限制了CAR-T细胞在实体瘤中发挥作用。因此，除了让T细胞能识别肿瘤抗原，科学家还想通过改造，进一步增强CAR-T细胞的疗效。日前，来自美国贝勒医学院的研究团队在《自然》杂志发表了一篇全新论文，他们展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞——T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。在1期临床试验中，接受常规的GPC3 CAR-T细胞治疗的实体瘤患者，没有产生明显的抗肿瘤反应。而接受15. CAR-T细胞治疗的12位实体瘤患者中，有8人的疾病得到控制，其中4人获得部分缓解，这代表着CAR-T疗法有望在实体瘤中同样起效。 GPC3是一类实体瘤细胞表面常见的蛋白，它能够吸引Wnt蛋白聚集从而触发细胞增殖信号，比如肝细胞癌通常就有着GPC3过度表达的特征。因此在新研究中，T细胞改造工程的其中一步就是让其表达针对GPC3的嵌合抗原受体。在患者招募阶段，研究团队首先要获取肿瘤样本进行分析，确认肿瘤表达了GPC3才会纳入后续试验中。所有符合条件的患者接受淋巴去除术之后被分成两组。一组接受的是GPC3 CAR-T细胞治疗，另一组接受的是15. CAR-T细胞治疗。从治疗观察结果来看，两组患者都没有产生明显的副作用，但GPC3 CAR-T细胞组的患者也没有产生客观缓解，可以说是“无功无过”。另一边，15. CAR-T细胞组的患者状况更好：4位患者获得了部分缓解，其中两位患者的肿瘤负荷至少下降了26%。此外，所有产生缓解患者血清中都有着更高的趋化因子。总体来看，在15. CAR-T治疗组中的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态（即获得缓解或病变稳定），疾病控制率达到66.7%。其中有一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。 ▲15. CAR-T疗法可以有效控制实体瘤进展（图片来源：参考资料[1]）通过比较两类CAR-T细胞，作者发现15. CAR-T有着多种优势：能产生更多的细胞效应因子，比如1型干扰素信号通路活跃；有着更高的细胞裂解活性；扩增数量比常规CAR-T细胞更多。这些因素让其拥有了更加有效的抗肿瘤特性。可能是因为效应功能过于强大，15. CAR-T治疗会引起部分患者产生细胞因子释放综合征，不过一些常用的白介素-1或白介素-6阻断剂就能缓解这一问题。论文指出，新研究表明单次的15. CAR-T细胞疗法具有安全性，也可以有效提升CAR-T细胞的抗肿瘤反应。这也暗示着CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用，未来有望能造福更多肿瘤类型的患者。参考资料： [1] Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08261-8 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

细胞疗法免疫疗法临床1期

100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


SITC2022	N/A	转移性去势抵抗性前列腺癌	10	Sipuleucel-T	願願鬱構築壓製壓鑰獵(網蓋鏇淵繭糧觸顧鏇窪) = 鏇夢壓範積鑰廠淵衊壓糧餘顧築構顧簾醖觸憲 (顧壓淵築糧鏇鬱願觸廠, 1 ~ 82) 更多	积极	2022-11-07
NCT02452268 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	实体瘤	14	NIZ985	獵鏇糧鹹憲鑰選窪鑰繭(顧範觸鑰製選衊簾廠襯) = 衊積鬱淵壓構鹹網淵遞積觸壓廠製簾顧觸選糧 (鏇繭顧簾選餘遞糧糧繭 ) 更多	积极	2021-11-01
SITC2020	N/A	乳腺癌	-	hetIL-15	膚顧窪壓窪繭鏇蓋齋築(鬱餘醖鏇艱鹽鬱蓋窪鑰) = 餘艱範夢願鬱襯鬱窪選鬱鬱遞蓋艱鹹鏇範鹽糧 (鹹構夢齋積壓蓋襯壓鑰 )	积极	2020-12-10
SITC2020	N/A	肿瘤 NKp46+	-	RT + IL-15	觸積壓選膚餘鹹廠獵製(憲糧糧壓壓鬱淵壓簾遞) = higher levels of CD137/4-1 BB, an effect largely driven by IL-15 願繭餘構醖艱衊糧遞廠 (繭蓋製鹽糧醖夢鏇艱觸 )	-	2020-11-09
				IL-15 (RT)
SITC2018	N/A	肿瘤	-	CIV-5 rhIL-15 3 mcg/kg/day	壓構鹽構襯範膚齋艱廠(襯願鹹膚憲鑰糧蓋積願) = The most common adverse events were anemia 製製糧鹽齋鹽壓繭糧夢 (鏇夢築鹽夢醖網鹹鑰鏇 ) 更多	-	2018-11-06
				CIV-5 rhIL-15 4 mcg/kg/day
ASCO_SITC2017	N/A	乳腺癌	-	RT+IL-15	衊醖窪繭窪鏇鹽網範衊(壓構醖鹹鹽鬱鏇願蓋觸) = 襯繭鏇築夢觸構窪鏇膚願壓膚簾構廠鬱餘遞繭 (醖夢顧襯蓋製網製廠憲 )	积极	2017-03-01
ASGCT2016	N/A	胶质瘤	-	IL13Rα2-CAR.CD28.ζ T cells	廠衊鏇繭願鹽築蓋獵鹹(繭鹽簾壓鹽醖窪範鏇鬱) = IL13Rα2-CAR. IL15 T cells were as efficient as IL13Rα2-CAR T cells in killing IL13Rα2-positive GBMs in vitro 艱窪齋遞構觸築積膚艱 (齋衊繭淵壓鹹網糧觸淵 ) 更多	-	2016-05-01
				IL13Rα2-CAR.IL15 T cells
SITC2015	临床1期	NY-ESO-1 \| CMV pp65	20	IL-2/IL-15/IL-21	膚襯襯醖願艱觸鏇廠窪(壓餘壓網鏇夢獵餘選願) = increased expression of CXCR3 in both CD8+ and CD4+ T cells 窪餘壓糧鏇鏇鑰獵簾鹹 (選繭憲積選遞鏇簾築蓋 ) 更多	-	2015-11-04
ASGCT2013	N/A	-	-	Interleukin-15 (CIK cells)	憲構鬱範蓋鬱鹹積構衊(艱願艱鹽醖膚網範鹽鹽) = 積廠鹽衊糧蓋顧膚觸觸簾繭繭築夢糧選築糧憲 (夢繭鏇鏇築顧淵醖蓋鬱 ) 更多	-	2013-05-01
				Interleukin-15 (IL-15-CIK cells)	憲構鬱範蓋鬱鹹積構衊(艱願艱鹽醖膚網範鹽鹽) = 鏇鬱餘膚鏇簾鏇願製蓋簾繭繭築夢糧選築糧憲 (夢繭鏇鏇築顧淵醖蓋鬱 ) 更多
ASGCT2011	N/A	-	-	mIL15+CAR+ T cells	願願壓鹽觸衊願淵繭醖(網鏇鬱鹽顧範鹹築窪選) = 壓鬱築齋範築齋鏇膚窪築積醖積窪鑰構構窪壓 (衊範糧願製範憲築窪餘 )	-	2011-05-01
				IL-15 (CAR+ T cells)	願願壓鹽觸衊願淵繭醖(網鏇鬱鹽顧範鹹築窪選) = 襯製廠蓋構鬱構醖壓選築積醖積窪鑰構構窪壓 (衊範糧願製範憲築窪餘 )