The goal of this clinical trial is to investigate a new type of dendritic cell vaccine in patients with refractory or advanced solid tumors of the esophagus, liver, pancreas and ovaries. The main questions it aims to answer are:
is it feasible to produce and administer these dendritic cell vaccines?
is treatment with these dendritic cell vaccines safe?
Participants will first need to undergo a leukapheresis procedure to collect the cellular starting material for the dendritic cell vaccine production. The treatment consists of 6 vaccines, administered at biweekly intervals. Participants will be followed-up until 90 days after the last vaccine.

开始日期2023-12-06

申办/合作机构

Stichting Tegen Kanker

[+1]

NCT05620342 / Recruiting早期临床1期IIT

Administration of T Cells Expressing a 2nd Generation GD2 Chimeric Antigen Receptor, IL-15, and iCaspase9 Safety Switch in Subjects With Lung Cancer

This is a phase 1, single-center, open-label study that enrolls adult subjects with extensive stage lung cancer or stage IV non-small cell lung cancer that is platinum-refractory and received PD-1 and/or PD-L1 therapy. The purpose of this study is to test the safety of using a new treatment called autologous T lymphocyte chimeric antigen receptor cells against the GD2 antigen (iC9-GD2.CAR.IL-15 T cells) in subjects with lung cancer. How much (dose) of the iC9-GD2.CAR.IL-15 T cells are safe to use without causing too many side effects and what is the maximum dose that could be tolerated will be studied.
Modified immune cells as an experimental treatment that combines antibodies and T cells will be used. Antibodies are proteins that protect the body from foreign invaders like bacteria. T cells, also called T lymphocytes, are special infection-fighting blood cells that can kill viruses and other cells, including tumor cells. Although antibodies and T cells have been used to treat cancer and they both have shown promise, neither alone has been able to cure most patients. This study will combine T cells and antibodies to create a more effective treatment.
The treatment that is being researched in this study is called autologous T lymphocyte chimeric antigen receptor cells targeted against the disialoganglioside (GD2) antigen that expresses Interleukin (IL)-15, and the inducible caspase 9 safety switch (iC9). The short name for this treatment is iC9.GD2.CAR.IL-15 T cells therapy is an experimental therapy and has not been approved by the Food and Drug Administration. There are two steps. In the first step, blood will be collected from the subjects to prepare the iC9-GD2.CAR.IL-15 T cells. T cells will be isolated from the blood and modified to make iC9-GD2.CAR.IL-15. In the second step, the iC9-GD2.CAR.IL-15 T cells produced from the subject's own blood will be administered to the subject.

开始日期2023-06-21

申办/合作机构

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT05359211 / Recruiting临床1期IIT

A Phase Ib Open-Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of NKTR-255 in Combination With CD19-Directed CAR-T Cell Therapy in Patients With Relapsed/Refractory (R/R) Large B-Cell Lymphoma (LBCL)

This phase Ib trial studies the effects of NKTR-255 in combination with chimeric antigen (CAR)-T cell therapy and to see how well they work in treating patients with large B-cell lymphoma that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory). NKTR-255 is an investigational IL-15 receptor agonist designed to boost the immune system's natural ability to fight cancer. T cells are infection fighting blood cells that can kill tumor cells. Lisocabtagene maraleucel is a CAR-T cell product that consists of genetically engineered T cells, modified to recognize CD19, a protein on the surface of cancer cells. These CD19-specific T cells may help the body's immune system identify and kill CD19-positive cancer cells. Giving NKTR-255 together with lisocabtagene maraleucel may work better in treating large B-cell lymphoma than either drug alone.

开始日期2022-12-08

申办/合作机构

Fred Hutchinson Cancer Research Center

[+1]

100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的临床结果

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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的转化医学

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100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的专利（医药）

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388

项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的文献（医药）

2023-10-02·Molecular cancer therapeutics

Intratumoral IL15 Improves Efficacy of Near-Infrared Photoimmunotherapy.

Article

作者: Kobayashi, Hisataka ; Furusawa, Aki ; Wakiyama, Hiroaki ; Choyke, Peter L ; Takao, Seiichiro ; Fukushima, Hiroshi ; Okuyama, Shuhei ; Kato, Takuya

IL15 is a potent inducer of differentiation and proliferation of CD8+ T and natural killer (NK) cells, making it a promising candidate for cancer immunotherapy. However, limited efficacy of systemic monotherapy utilizing intravenous IL15 suggests the needs for alternative routes of administration or combination treatment with other therapies. Near-infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) is a highly selective anticancer treatment that elicits a massive release of tumor antigens and immunogenic signals. Here, we investigated whether intratumoral IL15 can enhance the effectiveness of cancer cell-targeted NIR-PIT using syngeneic murine tumor models. Intratumoral injection of IL15 was more effective than intraperitoneal IL15 in vivo in suppressing tumor growth and inducing intratumoral immune responses. When the efficacy of CD44-targeted NIR-PIT was compared in vivo between IL15-secreting MC38 (hIL15-MC38) and parental MC38 tumors, the hIL15-MC38/NIR-PIT group showed the best tumor growth inhibition and survival. In addition, the hIL15-MC38/NIR-PIT group showed significant dendritic cell maturation and significant increases in the number and Granzyme B expression of tumor-infiltrating CD8+ T, NK, and natural killer T cells compared with the treated parental line. Furthermore, intratumoral IL15 injection combined with CD44-targeted NIR-PIT showed significant tumor control in MC38 and Pan02-luc tumor models. In bilateral tumor models, CD44-targeted NIR-PIT in hIL15-MC38 tumors significantly suppressed the growth of untreated MC38 tumors, suggesting abscopal effects. Mice that achieved complete response after the combination therapy completely rejected later tumor rechallenge. In conclusion, local IL15 administration synergistically improves the efficacy of cancer cell-targeted NIR-PIT probably by inducing stronger anticancer immunity, indicating its potential as an anticancer treatment strategy.

2023-10-01·Journal for immunotherapy of cancer

First-in-human phase I/Ib study of NIZ985, a recombinant heterodimer of IL-15 and IL-15Rα, as a single agent and in combination with spartalizumab in patients with advanced and metastatic solid tumors.

Article

作者: Pavlakis, George N ; Leidner, Rom ; Hassounah, Nadia ; Conlon, Kevin ; Wesolowski, Robert ; Wang-Gillam, Andrea ; Lewis, Nancy ; Ho Lee, Lang ; Gupta, Sumati ; McNeel, Douglas G ; O'Keeffe, Jessica A ; Thompson, John A ; Lee, Jong Bong ; Chaudhari, Monica

BACKGROUND:

Preclinically, interleukin-15 (IL-15) monotherapy promotes antitumor immune responses, which are enhanced when IL-15 is used in combination with immune checkpoint inhibitors (ICIs). This first-in-human study investigated NIZ985, a recombinant heterodimer comprising physiologically active IL-15 and IL-15 receptor α, as monotherapy and in combination with spartalizumab, an anti-programmed cell death protein-1 (anti-PD-1) monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors.

METHODS:

This phase I/Ib study had two dose-escalation arms: single-agent NIZ985 administered subcutaneously thrice weekly (TIW, 2 weeks on/2 weeks off) or once weekly (QW, 3 weeks on/1 week off), and NIZ985 TIW or QW administered subcutaneously plus spartalizumab (400 mg intravenously every 4 weeks (Q4W)). The dose-expansion phase investigated NIZ985 1 µg/kg TIW/spartalizumab 400 mg Q4W in patients with anti-PD-1-sensitive or anti-PD-1-resistant tumor types stratified according to approved indications. The primary objectives were the safety, tolerability, and the maximum tolerated doses (MTDs) and/or recommended dose for expansion (RDE) of NIZ985 for the dose-expansion phase.

RESULTS:

As of February 17, 2020, 83 patients (median age: 63 years; range: 28-85) were treated in dose escalation (N=47; single-agent NIZ985: n=27; NIZ985/spartalizumab n=20) and dose expansion (N=36). No dose-limiting toxicities occurred nor was the MTD identified. The most common treatment-related adverse event (TRAE) was injection site reaction (primarily grades 1-2; single-agent NIZ985: 85% (23/27)); NIZ985/spartalizumab: 89% [50/56]). The most common grade 3-4 TRAE was decreased lymphocyte count (single-agent NIZ985: 7% [2/27]; NIZ985/spartalizumab: 5% [3/56]). The best overall response was stable disease in the single-agent arm (30% (8/27)) and partial response in the NIZ985/spartalizumab arm (5% [3/56]; melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer). In dose expansion, the disease control rate was 45% (5/11) in the anti-PD-1-sensitive and 20% (5/25) in the anti-PD-1-resistant tumor type cohorts. Pharmacokinetic parameters were similar across arms. The transient increase in CD8+ T cell and natural killer cell proliferation and induction of several cytokines occurred in response to the single-agent and combination treatments.

CONCLUSIONS:

NIZ985 was well tolerated in the single-agent and NIZ985/spartalizumab regimens. The RDE was established at 1 µg/kg TIW. Antitumor activity of the combination was observed against tumor types known to have a poor response to ICIs.

TRIAL REGISTRATION NUMBER:

NCT02452268.

2023-09-22·JCI insight

The latency-reversing agent HODHBt synergizes with IL-15 to enhance cytotoxic function of HIV-specific T cells.

Article

作者: Weiler, Jared ; Corley, Michael J ; Gandhi, Rajesh T ; Pang, Alina Ps ; Linden, Noemi ; Cyktor, Joshua C ; Eron, Joseph J ; Levinger, Callie ; Ward, Adam R ; Zumbo, Paul ; Mellors, John W ; Bosch, Ronald J ; Benko, Erika ; Jones, R Brad ; Betel, Doron ; Macatangay, Bernard J ; Dündar, Friederike ; Copertino, Dennis C ; Howard, J Natalie ; Holmberg, Carissa S ; McMahon, Deborah K ; Kovacs, Colin ; Bosque, Alberto

IL-15 is under clinical investigation toward the goal of curing HIV infection because of its abilities to reverse HIV latency and enhance immune effector function. However, increased potency through combination with other agents may be needed. 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (HODHBt) enhances IL-15-mediated latency reversal and NK cell function by increasing STAT5 activation. We hypothesized that HODHBt would also synergize with IL-15, via STAT5, to directly enhance HIV-specific cytotoxic T cell responses. We showed that ex vivo IL-15 + HODHBt treatment markedly enhanced HIV-specific granzyme B-releasing T cell responses in PBMCs from antiretroviral therapy-suppressed (ART-suppressed) donors. We also observed upregulation of antigen processing and presentation in CD4+ T cells and increased surface MHC-I. In ex vivo PBMCs, IL-15 + HODHBt was sufficient to reduce intact proviruses in 1 of 3 ART-suppressed donors. Our findings reveal the potential for second-generation IL-15 studies incorporating HODHBt-like therapeutics. Iterative studies layering on additional latency reversal or other agents are needed to achieve consistent ex vivo reservoir reductions.

项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的新闻（医药）

2024-06-17

·CPHI制药在线

首个免疫细胞因子产品申报上市，冲击千亿美元市场

关注并星标CPHI制药在线近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。 Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15 白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。 IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。 Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。图片来源：信达生物官网 Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子值得一提的是，近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。参考来源： 1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期

2024-05-11

·医药笔记

新药物形式中的那些明星产品

▎Armstrong近年来，各种新药物形式不断取得临床突破，在临床端和市场端也在突飞猛进，这里梳理一下那些新药物形式中的明星产品。ADC几乎上演全明星阵容，已经诞生Enhertu、Adcetris、Trodelvy、Padcev、Polivy、Adcetris六款重磅炸弹，Elahere销售放量也超出预期，促使艾伯维101亿美元收购ImmunoGen。双抗赛道，2023年市场规模88亿美元，2024年一季度27.4亿美元，全年将首次突破百亿美元大关。虽然大部分双抗都是针对肿瘤，但目前最畅销的2款双抗却是罗氏的血友病FIX/FX双抗，和眼病的VEGF/Ang2双抗，Hemlibra 2023年销售额已经突破50亿美元，Vabysmo今年也有望突破50亿美元，两者合计占到所有双抗接近90%的市场份额。肿瘤领域的双抗也不乏亮点，BCMA/CD3双抗、gp100/CD3（TCR-CD3）销售快速放量，康方的PD-1/CTLA-4在国内同样一路高歌，未来的PD-1/VEGF双抗在海外市场则更具想象力。创新细胞疗法方面，CAR-T仍局限于血液瘤，唯一的重磅炸弹为吉利德的Yescarta，增长最快的为传奇/强生的BCMA CAR-T，Carvykti今年一季度销售额1.57亿美元，很快也将成长为一款新的重磅炸弹。TIL疗法获得首批，用于治疗黑色素瘤，意味着实体瘤的突破，定价略高于血液瘤的CAR-T，期待其后续市场表现。小核酸赛道，唯一的重磅炸弹为Spinraza，但常见病的拓展意味着这一赛道未来将诞生更多明星产品。Amvuttra今年一季度销售额1.95亿美元，Leqvio今年一季度销售额1.51亿美元，未来两年内都有望成长为重磅炸弹产品。基因疗法赛道，唯一的重磅炸弹为诺华的Zolgensma，但随着竞争加剧市场端已经进入瓶颈期。Sarepta/罗氏的DMD基因疗法、Krystal的DEB基因疗法正在快速放量。核药赛道，Pluvicto快速增长，2023年销售额9.8亿美元，今年一季度2.73亿美元，Lutathera也在一线治疗取得突破，后续将进一步放量。除上述热门赛道外，还有更多新药物形式陆续取得临床和市场进展。仅补体领域，就有安斯泰来的Aptamer产品和Apellis的产品获批上市，尤其是GA眼病赛道，销售放量迅速，有望快速成长为重磅炸弹药物。此外，细胞因子（IL-15）刚刚获批上市，新一代溶瘤病毒（CG0070）也接近商业化阶段。总结技术的快速发展让更多新机制药物有了成药可能，也让很多老靶点焕发二次青春，在造福患者的同时也实现了巨大的商业价值。除了已经上市的这些新药物形式，还有mRNA（新冠这里不讨论，RSV接近上市阶段）、AOC（抗体偶联小核酸）、PROTAC、TCR-T、CAR-NK等更多新药物形式在向商业化冲刺。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物基因疗法上市批准

2024-05-01

·佰傲谷BioValley

IL-15获批，当心其促瘤风险

2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。但是除了抗肿瘤活性，很多研究显示IL-15本身也有促进肿瘤的活性。IL-15及其受体IL-15是一种多效细胞因子，最初被认为是T细胞生长因子，在体内连接先天和适应性免疫反应。IL-15属于四α-螺旋束细胞因子家族，由不同类型的细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、基质细胞、基质细胞、上皮细胞等共同产生。IL-15存在四种功能形式可溶性单体形式（soluble IL-15，sIL-15）可溶性复合物sIL-15/ IL-15Rα反式递呈（transpresented IL-15，tp-IL15）跨膜形式（transmembrane IL-15，tmbIL-15）IL-15受体IL-15与IL-2Rβ/γc异源二聚体结合（与IL-2共享，由IL-2Rβ和γc链形成）。IL-2Rβ/γc二聚体受体以中等亲和力结合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通过激活Jak/Stat通路（Jak 1和3、Stat3和5）在细胞内转导信号。IL-15Rα链对IL-15具有特异性，并以高亲和力与细胞因子结合（Kd=10-80pM）。IL-15Rα与IL-2Rβ和γc链形成一个高亲和力的三聚体受体，允许细胞对低浓度的IL-15作出反应。IL-15Rα本身也能进行信号转导。IL-15与IL-15R结合Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020sIL-15结合中等亲和二聚体IL-2Rβ/γc受体或高亲和力三聚体IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受体。sIL-15/IL-15Rα复合体只结合IL-2Rβ/γc受体tpIL-15与膜IL-15Rα链结合tmb-IL-15通过IL-15Rα非依赖机制锚定在细胞膜上，此二者与IL-2Rβ/γc受体（反式递呈）结合。tp-IL-15要么在出现到细胞膜表面之前就在细胞内组装，要么sIL-15可能结合无细胞因子的膜结合IL15Rα。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα复合物，携带IL-15Rα EX2亚型，介导顺式和反式信号。sIL-IL-15/IL-15Rα复合物携带NPR-IL-15Rα没有生物学活性（NPR, natural proteolytic release）。不可切割的IL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC-EX2a-AID亚型，介导反向信号。sIL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC3亚型，具有较高的生物活性。IL-15促进肿瘤进展血液肿瘤IL-15可能促进某些表达IL-15受体恶性细胞的生长，如人类T细胞白血病细胞、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病细胞和多发性骨髓瘤。Front. Oncol.2022sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低，在疾病状态下高表达。例如，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）的特征是血清中sIL-15Rα水平升高，由sIL-15Rα的自然脱落形式以及sIL-15Rα的选择性剪接形式组成，可能来自于不同细胞。此外，IL-15Rα在患者外周血单核细胞中表达上调。IL-15Rα的上调可以保护IL-15免受蛋白水解，降低细胞的IL-15反应阈值，而sIL-15Rα与单体循环IL-15（sIL-15）的复合物可能产生可溶性复合物。这两种事件都可能参与了疾病的进展。此外，LGL细胞表达tp-IL-15，通过顺式和反式信号传导，可以促进白血病细胞的扩增。IL-15可作为淋巴瘤患者恶性T细胞的生长和生存因子。皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤病变和PB T细胞显示IL-15 mRNA和蛋白均过表达。在这些患者中，恶性CD4+T细胞的存活在早期阶段依赖于微环境提供的IL-15，但在疾病进展过程中，恶性细胞通过自分泌IL-15的产生，可能自主地支持它们的生长和生存。在人类T细胞淋巴细胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白诱导IL-15和IL-15Rα的产生，而这种IL-15自分泌环导致白血病的进展。在多发性骨髓瘤中，恶性浆细胞显示功能性IL-15受体，IL-15Rα链的表达增加和IL-15的自分泌产生，这些现象有利于恶性细胞的生存和增殖，独立于它们的微环境。实体瘤头颈部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤内IL-15浓度较高，与临床预后较差高度相关。临床研究报告了肿瘤内IL-15浓度与肺癌患者不良的临床预后之间的相关性。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020原代黑色素瘤细胞培养产生的IL-15，参与了肿瘤逃逸机制和促炎信号的激活。类似地，在裸鼠体内注射低浓度的人重组IL-15（rhIL-15），会导致在皮下植入人黑色素瘤细胞时产生更具侵袭性的肿瘤。在转移性黑色素瘤患者的血清中检测到高水平的sIL-15/IL-15Rα，提示肿瘤内和/或循环的sIL-15/IL-15Rα复合物，可能有助于有利于肿瘤进展和免疫逃逸的肿瘤微环境的发展。肾内IL-15由管状细胞和皮质细胞产生，在维持上皮细胞内稳态中起着重要作用。相比之下，肾透明癌细胞（RCCs）不分泌IL-15，但表达tmb-IL-15，在RCCs中，重组IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能转导一种不平衡的信号，促进上皮间充质转化，从而作为致瘤因子。相比之下，肾癌干细胞表达IL-15Rα/IL-2Rβ/γc异三聚体受体。当该受体受到rhIL-15的刺激时，促进极化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮细胞的产生，这些细胞像“正常细胞”一样能够自分泌IL-15。因此，IL-15可能同时显示促肿瘤和抗肿瘤作用，这取决于所涉及的肾癌细胞亚群。对70例结肠癌活检样本进行免疫染色，将人结肠癌细胞植入裸鼠，结果显示，IL-15是由转移性结肠癌细胞产生的，可诱导结肠癌附近粘膜增生，从而促进血管生成和肿瘤进展。此外，IL-15在体外促进人结肠癌细胞的增殖、运动性和侵袭性，并增加其对凋亡的抵抗力。相比之下，在人类患者中，约30%的转移性患者中IL-15表达的缺失与较低的T细胞密度、T细胞增殖的减少、复发的高风险和生存率的降低相关。参考文献ANKTIVA获批：https://ir.immunitybio.com/news-releases/news-release-details/immunitybio-announces-fda-approval-anktivar-first-class-il-15?field_nir_news_date_value[min]=Azzi S, Gallerne C, Romei C, et al. Human renal normal, tumoral, and cancer stem cells express membrane-bound interleukin-15 isoforms displaying different functions. Neoplasia 2015;17:509–17.Yuan H, Meng X, Guo W, et al. Transmembrane-Bound IL-15- Promoted epithelial-mesenchymal transition in renal cancer cells requires the Src-dependent Akt/GSK-3β/β-catenin pathway. Neoplasia 2015;17:410–20.Fiore PF, Di Matteo S, Tumino N, et al. Interleukin-15 and cancer: some solved and many unsolved questions. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e001428. doi:10.1136/jitc-2020-001428Isabelle C, Boles A, Chakravarti N, Porcu P, Brammer J and Mishra A (2022) Cytokines in the Pathogenesis of Large Granular Lymphocytic Leukemia. Front. Oncol. 12:849917. doi: 10.3389/fonc.2022.849917

临床结果上市批准

100 项与 Heterodimeric interleukin 15 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
淋巴瘤	临床1期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27
黑色素瘤	临床1期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-02-27

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02689453 (CTgov)	临床1期	成人T细胞白血病/淋巴瘤 \| 外周T细胞淋巴瘤 \| 复发性T细胞淋巴瘤 ... 更多	11	Alemtuzumab+Recombinant Human IL-15 (s.c. rhIL-15) (All Participants)	齋製鬱遞鬱夢壓選糧衊(製膚淵鬱壓觸憲衊獵壓) = 餘獵蓋網壓簾衊膚願鏇壓積繭壓糧製觸齋簾鑰 (鹽淵鹽築鬱淵鹹窪網積, 範衊築繭繭積糧膚築齋 ~ 鹽顧窪構構積夢醖積衊)	-	2022-04-29
				Alemtuzumab (Level 1 - 0.5 mcg/kg/Dose of Interleukin 15 (IL-15) Followed by Alemtuzumab)	積鑰製齋鹹觸遞築範壓(範糧蓋顧餘齋簾製糧艱) = 鹹遞網醖襯製衊繭鏇糧蓋餘積築選鬱鹽鹽艱鏇 (壓壓齋膚淵憲糧鹹觸襯, 願窪繭築膚膚顧繭糧鹹 ~ 襯範衊獵獵網糧鹽廠繭) 更多
NCT02452268 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	实体瘤	14	NIZ985	積襯餘夢壓網顧網衊衊(艱觸膚鏇網衊鏇鹹窪膚) = 範鬱膚築齋糧憲襯鑰構製簾膚製糧鑰憲築餘鹽 (獵憲鑰壓衊窪艱膚憲襯 ) 更多	积极	2021-11-01
ASGCT2016	N/A	胶质瘤	-	IL13Rα2-CAR.CD28.ζ T cells	鹹構淵鏇憲艱艱觸蓋蓋(夢憲簾願網構網夢範夢) = IL13Rα2-CAR. IL15 T cells were as efficient as IL13Rα2-CAR T cells in killing IL13Rα2-positive GBMs in vitro 鬱憲製襯艱鬱鑰艱選鬱 (艱網憲獵繭淵壓壓鹽廠 ) 更多	-	2016-05-01
				IL13Rα2-CAR.IL15 T cells
EULAR2010	N/A	类风湿关节炎	-	rhIL-15	廠繭網觸襯憲糧壓壓選(鬱鹽夢積餘遞鬱網夢築) = 淵憲齋糧艱蓋鑰顧鹽觸淵壓襯淵壓簾積廠糧選 (獵餘選艱選顧艱艱鬱餘 )	-	2010-06-16
				rhBAFF	廠繭網觸襯憲糧壓壓選(鬱鹽夢積餘遞鬱網夢築) = 鹽齋襯鹽鬱鑰鏇觸遞憲淵壓襯淵壓簾積廠糧選 (獵餘選艱選顧艱艱鬱餘 )
EULAR2008	N/A	类风湿关节炎	-	rhIL-15	簾鹹夢壓鑰壓襯鹽壓簾(衊窪夢築鏇獵壓範艱獵) = 襯鬱築顧觸鑰獵範膚積鹽製構網構膚鏇鬱製廠 (獵襯糧鹹淵鑰遞夢夢築 )	-	2008-06-11
				rhVCAM1	簾鹹夢壓鑰壓襯鹽壓簾(衊窪夢築鏇獵壓範艱獵) = 窪觸鹹積齋窪製構願鬱鹽製構網構膚鏇鬱製廠 (獵襯糧鹹淵鑰遞夢夢築 )
ASH2007	N/A	NKp30 \| NKp44 \| NKp46 ... 更多	-	IL-15	夢膚憲鹹壓壓壓獵窪築(觸顧淵繭夢夢醖襯顧選) = 鬱蓋齋積壓餘鏇鹽憲鑰鹹範鏇範選簾夢鑰膚繭 (醖積鹽衊壓獵構夢觸觸 ) 更多	-	2007-11-16
EULAR2006	N/A	幼年型关节炎 IL-15	47	Patients treated with corticosteroids and methotrexte (MTX)	網繭廠衊鹹壓鹹膚鏇襯(衊積製齋範簾憲獵窪積) = 餘齋顧艱選構糧積艱窪糧構衊鏇醖繭艱構網繭 (窪壓鹽蓋蓋選構鹹鬱窪 )	积极	2006-06-21
				IL-15	網繭廠衊鹹壓鹹膚鏇襯(衊積製齋範簾憲獵窪積) = 淵糧鹽膚築餘顧鑰鏇糧糧構衊鏇醖繭艱構網繭 (窪壓鹽蓋蓋選構鹹鬱窪 )