KRAS与EGFR联合，双靶向治疗优势明显

2024-06-12

ASCO会议临床结果

在近期的2024 ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRASG12C抑制剂fulzerasib（GFH925）联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。此项具有开创性的一线疗法数据显示了鼓舞人心的疗效、和优于二线及以上单药疗法的安全性/耐受性，也是全球首个KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂用于一线NSCLC治疗的临床数据在国际学术会议公布。 KROCUS研究数据表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，简称EGFR）和Kirsten大鼠肉瘤2型病毒癌基因同源物（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，简称KRAS）在细胞生长和分裂过程中扮演着关键角色。然而，当这些基因发生突变时，往往会引发一系列严重的疾病，尤其是各类癌症。 EGFR EGFR是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶，主要作用是通过与表皮生长因子结合，激活下游信号通路，参与细胞生长和增殖的调控。EGFR也是ErbB家族的成员，该家族包括EGFR(ErbB-1)和另外三个成员，HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。一系列研究表明，EGFR的过量表达或其基因突变与多种癌症的发生密切相关。当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路在没有配体结合的情况持续激活，从而导致细胞异常增殖。最为典型的是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，简称NSCLC）。在NSCLC患者中，约有10%-15%的患者存在EGFR突变。这种突变导致EGFR持续活化，进而推动癌细胞的异常快速生长与扩散。此外，乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等也与EGFR的异常活性有关。 KRAS 相比之下，KRAS作为另一个关键信号分子，其突变同样在多种癌症中扮演了重要角色。KRAS属于小GTP酶家族，属于RAS基因家族中的一员，主要负责传递细胞外信号至细胞核，调控细胞周期和凋亡。 KRAS突变会导致其构象改变，使其处于持续活化状态。这种异常活性能促使细胞失去正常调控，进而演变为恶性肿瘤。在结直肠癌、胰腺癌及肺癌等疾病中，KRAS突变的发生率较高。RAS基因驱动的癌症中有86%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌、30~40%的结肠癌、15~20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，在过去40年的研究中，一直被认为是一个具有挑战性的治疗靶点，可谓“不可成药靶点”。近几年，KRAS靶向药物有了惊人的进展，在KRAS(G12C)抑制剂方面，AMG510(Sotorasib)和MRTX849(Adagrasib)，目前已获批上市。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出Kinase BaF3细胞系，可用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用, 助力药物研发。详情咨询吉满客服，联系18916119826(同微信）！ KRAS与EGFR联合疗法新突破 KRAS G12C抑制剂与抗 EGFR 药物联合使用，表现出有意义的临床活性。 Divarasib（GDC-6036） Divarasib（GDC-6036）是一种相较于 Sotorasib 和 Adagrasib 而言，具有高效力（高达 5-20 倍）和高选择性（高达 50 倍）的 KRAS G12C 抑制剂，能够不可逆转地将蛋白锁定为非活性状态，进而关闭致癌信号传导。尽管单药 Divarasib 在 CRC 患者中具有不俗的抗肿瘤活性，但耐药依然是这部分患者需要面临的关键问题。去年12月，Nature medicine 发布了 Divarasib+西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性结直肠癌 KRAS G12C突变转移性结直肠癌1b期临床研究结果，其出色的疗效为未来KRAS G12C结直肠癌 KRAS G12C结直肠癌治疗带来曙光。研究证实了 Divarasib 联合西妥昔单抗较单药 Divarasib 抗肿瘤活性有所提高，这与 RAS-MAPK 通路在 KRAS G12C 抑制后导致的 EGFR 介导的调节性反馈调节假说相一致。在先前未接受 KRAS G12C 抑制剂的转移性 CRC 患者中，Divarasib 单药 ORR 为 35.9%，而本研究发现联合治疗的ORR提升至 62.5%，且高于既往研究中其他 KRAS G12C 抑制剂 960 mg sotorasib +帕尼单抗的ORR (26.4%) 和 adagrasib + 西妥昔单抗 ORR (46%)，且在本次研究的中位 PFS（8.1 个月）是所有 KRAS G12C 抑制剂治疗转移性 CRC 临床研究中最长的PFS。虽然研究中所有患者均出现了 TRAE，但绝大多数（91.6%）为 1-2 级，总体上 Divarasib 联合西妥昔单抗的耐受性良好，安全性可控。 Fulzerasib 在2024ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRAS G12C抑制剂fulzerasib联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。 Fulzerasib于2023年3月进入Ib/II期欧洲多中心试验。截至2024年4月19日，共有40例未经治疗的KRAS G12C突变非小细胞患者纳入fulzerasib、西妥昔单抗的联合疗法单臂临床试验，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：ORR为81.8%、DCR为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解，另外2例达到部分缓解的患者也观察到靶病灶缩小100%。且表现出良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）发生率、三级以上TRAE事件均小于fulzerasib单药治疗二线及以上NSCLC临床试验。目前全球有多个KRAS G12C抑制剂、EGFR抑制剂联用瞄准后线CRC，劲方则尝试将双靶点协同机制的临床验证从后线CRC推向一线 NSCLC。总之，EGFR和KRAS基因突变引发的疾病，尤其是癌症，为医学领域带来了重大挑战。但随着医学进步，我们在理解及治疗这些疾病方面也取得了显著进展。未来，随着更多靶向治疗方法的开发与应用，相信可以为更多患者带来福音。吉满生物吉满生物助力药物研发，自主研发了一系列Kinase Ba/F3细胞系。Ba/F3细胞是一种IL-3依赖的的前体B细胞，而一些蛋白激酶可以代替IL-3使Ba/F3细胞依赖性生长。在 Ba/F3（小鼠原B细胞）上进行改造，引入相应表达激酶基因，这些基因能作为Ba/F3的驱动基因，让Ba/F3不再依赖IL-3而增殖，进而激酶基因成为Ba/F3增殖依赖的驱动基因，用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用。产品列表产品优势基因变化背景单一可控，细胞生存依赖唯一转基因导入的活化激酶，不存在脱靶现象，能够更加准确快速地表明药物的作用机制。结合高通量药物筛选平台，实现了批量化合物精准靶点检测与选择性评价，检测药物的靶点选择性，评价药物毒副反应。数据展示 GM-C29680 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用Osimertinib ；Erlotinib (OSI-774；Afatinib ；EGFR-IN-7(TQB3804）杀伤验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用EGF Receptor (C74B9) Rabbit mAb 抗体WB验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果 GM-C29505 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line使用MRTX1133；MRTX849；AMG510杀伤验证结果 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果联系我们吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。扫码咨询扫码找现货