Divarasib

图1. 从左到右：Kevan Shokat， Maria-Jesus Blanco, Christa Müller, Wendy Young, Michael Jung, Michael Bollong, Stuart Conway, Jarvis Hill, Alicia Wagner, Erin DiMauro, Emma Kelley, Rui Shi, Laura Hirsch, Jed Kim, Louise Dow, Taimeng Liang2025年6月12日，Journal of Medicinal Chemistry发布了2024年ACS药物化学奖的获奖者名单。我们希望突出和庆祝2024年ACS药物化学学部奖项和奖学金获得者的杰出成就（图1）。这些人在广泛的治疗领域（从抗微生物药物耐药性和癌症到阿尔茨海默病和男性避孕）展示了创新、奉献和科学实力。他们的贡献包括新颖的药物发现策略、开创性的化学生物学和开创性治疗化合物的开发。当我们表彰这些奖项的获奖者时，我们认识到他们在推进药物化学和塑造药物发现的未来方面发挥的重要作用。2024年，MEDI名人堂迎来了五位杰出科学家，他们的开创性贡献显著推动了药物化学领域的发展。他们共同推动了药物化学的边界，为解决我们这个时代一些最紧迫的医学挑战的新疗法铺平了道路。得奖者包括：Prof. Kevan Shokat 加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的Kevan Shokat教授获得了由Maryanoff基金会（Maryanoff Endowment）赞助的爱德华·e·斯米斯曼奖（Edward E. smisman Award）。Shokat教授致力于解决癌症生物学中最具挑战性的致癌蛋白之一，K-Ras。自1982年发现以来，K-Ras一直被认为是“不可用药”的，直到Shokat教授和他的团队在蛋白质的G12C突变形式中发现了一个新的结合口袋，K-Ras才开始抵抗治疗干预。这一关键发现为首个靶向K-Ras的药物Sotorasib的开发铺平了道路，Sotorasib现在在临床上用于治疗g12c阳性非小细胞肺癌。Maria-Jesus Blanco博士是Atavistic Bio的首席科学官，并获得了由Thomas J. Perun Endowment Fund赞助的药物化学奖，这与她进入名人堂的时间一致。Blanco博士在大型制药公司和生物技术公司拥有超过25年的药物发现经验，她一直致力于开发创新药物，以解决未满足的医疗需求。她有向临床研究提供14种化合物的记录，其中包括两种已获批准的药物。Blanco博士指出，她“非常感谢许多才华横溢的同事，他们有幸与她一起将有希望的化合物推向临床”。她热衷于指导年轻的药物化学家，并提高女性在该领域的知名度。她希望她的旅程将激励下一代科学家继续为患者和他们的家庭推进改变生活的疗法。Prof. Christa Müller 来自波恩大学的Christa教授Müller是首届Gertrude Elion药物化学奖的获得者。Müller教授深受Gertrude Elion的启发，她是为数不多的获得诺贝尔生理学或医学奖的女性之一。Elion博士在细胞内嘌呤代谢方面的工作促使Müller教授专注于细胞外嘌呤及其靶点的研究，旨在开发创新药物。Müller教授开辟了新的科学领域，包括外核苷酸酶抑制剂的开发，选择性P2X和P2Y受体配体，包括P2X4拮抗剂用于神经病理性疼痛治疗，孤儿G蛋白偶联受体的工具化合物和药物，以及创新的前药物概念。Müller教授指出，“首届格特鲁德·埃利恩奖激励我走得更远，目标更高——朝着开发创新药物来治愈患者。”Wendy Young博士因其在>30年对药物化学、领导力和促进STEM女性的贡献而得到广泛认可。在Genentech（当时专注于抗体研发）任职期间，她建立并领导了小分子发现组织，监督团队将30多种候选药物推进到临床开发，包括目前处于多发性硬化症3期试验的Fenebrutinib。在她的领导下，基因泰克的科学家发现了20多种临床候选药物，包括Divarasib （KRAS G12C）、Inavolisib （mPI3K）和Giredestrant (SERD)，这些药物在治疗各种肿瘤适应症方面都具有一流的潜力。Young博士在药物化学社区有著名的服务历史，曾于2017年担任分部主席。Prof. Michael Jung 加州大学洛杉矶分校的Michael Jung教授是有机合成和方法论发展的领导者，在该领域有超过50年的开创性贡献。他的实验室首先合成了雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿帕鲁胺（Apalutamide），它们被批准用于治疗前列腺癌。除了他的学术成就，Jung教授创立或共同创立了13家生物技术公司，还有4种药物正在进行临床试验，用于治疗胶质母细胞瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。他在70多家制药和生物技术公司的广泛咨询工作进一步扩大了他对药物化学的影响。Michael Bollong博士 斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Michael Bollong博士是David W. Robertson药物化学卓越奖的获得者，因其将小分子药物开发的经典方面与对细胞生物学和生理学的深入理解相结合的能力而得到认可。博隆博士的实验室已经成为探索新的再生机制的领导者，特别是在靶向Hippo-YAP通路──哺乳动物中为数不多的已知再生转录程序之一。他的工作揭示了靶向该通路的多种药理机制，推动了再生医学中药物发现的努力。他的团队在理解如何利用内源性干细胞促进组织修复方面取得了进展，并在使用他实验室发现的分子在小鼠纤维化模型中证明肺的体内修复方面取得了显著成功。在六年的时间里，Bollong博士开发了一种治疗肺纤维化的临床候选药物，临床试验于2024年4月开始，其他几个候选药物也接近ind使能阶段，展示了他的研究的巨大潜力。Bollong博士指出，“[他]希望获得这一奖项，引起学术界和工业界更大的关注，关注为治疗年龄相关疾病生成新的再生药物的需求，这是我们作为药物化学家在推进这一领域发挥关键作用的领域。”Prof. Stuart Conway Michael and Alice Jung是加州大学洛杉矶分校药物化学和药物发现的教授，他是Robert M. Scarborough奖的获得者。他领导了一个化学生物学和药物化学的创新项目，专注于靶向表观遗传学和利用生物氧化还原过程。Conway教授在该领域做出了开创性贡献，发表了包括OXFBD04在内的首批溴结构域蛋白BET家族抑制剂，为吉利德的BET溴结构域抑制剂Alobresib奠定了基础，目前该抑制剂正在临床试验中。Conway教授的团队还率先发表了CREBBP和P300的溴结构域的高亲和力配体，这一关键发现支持了CellCentric公司开发Inobrodib，该公司目前正处于用于多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的2期试验。他的研究范围超出了肿瘤学，目前正在被忽视的热带病领域开展工作，目标是治疗血吸虫病、恰加斯病和利什曼病的溴结构域抑制剂。此外，Conway教授在细胞氧化还原（尤其是缺氧）的研究和靶向方面取得了显著进展，促进了缺氧激活前药物（HAPs）和用于肿瘤异质性成像的新型工具的开发。他的工作继续为多个治疗领域的药物发现提供信息。Jarvis Hill 贾维斯·希尔获得斯卡伯勒研究生和博士后奖时，他还是乔治亚大学大卫·克里奇博士实验室的五年级研究生。他的工作重点是开发合成三取代羟胺的方法，这是一个关键的生物等异构。在解决了一个困扰了其他人近十年的挑战后，贾维斯成功地开创了一种方法，包括金属化仲胺与过氧化物衍生物的反应，从而获得了所需化合物的高产量。在这一成功的基础上，贾维斯进一步克服了合成障碍，开发了一种新的路线来创造空间受阻的三取代羟胺。Jarvis的工作证明了三取代羟胺部分的效用，包括其增强血脑屏障穿透的能力和在体内的成功，靶向突变激活的EGFR和白血病。他的研究已导致多个专利申请，并证明了三取代羟胺在药物发现中的价值。Alicia Wagner 当艾丽西亚·瓦格纳（Alicia Wagner）获得斯卡伯勒研究生和博士后研究人员奖时，她是东北大学罗曼·曼内奇博士实验室的五年级研究生。她的工作探索了开发用于研究恶性疟原虫甲酸亚硝酸盐转运体（Plasmodium falciparum formate亚硝酸盐transporter， PfFNT）的化学工具化合物，PfFNT是疟疾寄生虫中负责流出乳酸的关键膜蛋白。Alicia开发了一个研究项目，探索PfFNT的转运体功能与构象变化相结合的假设，并着手通过结合生化、合成和计算化学方法来揭示其机制。在她的结构-活性关系研究中，Alicia设计和合成了超过220种化合物，从而发现了低纳摩尔的抑制剂，其中一些目前正被推进到体内POC研究。她的工作为研发抗疟药物的新化合物系列提供了机会。Erin DiMauro博士是Merck & Co. Discovery Chemistry的执行董事，获得Robert M. Scarborough Award for Excellence in Medicinal Chemistry。DiMauro博士领导着一个由约80名化学家组成的动态团队，支持广泛的项目组合，跨越三个治疗领域（肿瘤学、免疫学、神经科学）和多种模式的靶点验证和早期临床开发。她的团队已经推进了许多高质量的临床候选药物，她直接监督了针对不同疾病适应症的多种资产的早期临床开发。在安进的早期职业生涯中，DiMauro博士在神经科学和肿瘤学的挑战性项目中发挥了重要作用，包括她作为慢性疼痛Nav1.7抑制剂项目的发起人的关键作用。这一长达10年的努力产生了几项临床质量的lead。DiMauro博士也被认为是她的团队成员的积极支持者，他们优先考虑并促进他们的发展。她倡导对该领域的合作愿景，相信“团队和组织实现的科学进步不仅会导致有影响力的药物和策略的开发，而且还会激励和授权未来的药物化学领域的领导者。”祝贺芝加哥洛约拉大学的Emma Kelley和明尼苏达大学的Rui Shi获得ACS MEDI旅行补助金，参加2024年秋季ACS会议。这一荣誉是对他们在药物化学领域的研究和奉献的证明。他们乐于参与ACS的编程，并为药物化学社区做出了有价值的贡献。劳拉·赫希（Laura Hirsch）是明尼苏达大学项目的四年级博士生，当时被授予由基因泰克赞助的MEDI博士前奖学金。在Daniel Harki教授的指导下，Laura致力于开发专门针对N-Myc转录因子的异双功能降解化合物。她的项目专注于创建下一代Aurora-A/N-Myc降解剂，使用不同的连接子来优化效力和减少脱靶毒性，在第一代抑制剂中观察到的问题。此外，Laura正在探索一种解决毒性问题的新方法，即开发核特异性Aurora-A/N-Myc降解剂，从而避免细胞周期进展所必需的细胞溶质Aurora-A。在她的研究之外，劳拉是科学领域女性的热情倡导者，为推广和倡导工作做出了重大贡献。对于她的认可，劳拉表示，″我感到非常荣幸被授予ACS MEDI博士预科奖学金。我非常感谢有机会参加药物化学戈登研究会议，并在ACS全国会议上介绍我的工作。”Jed Kim 在Jennifer Schomaker教授的指导下，威斯康星大学四年级的博士生Jed Kim获得了MEDI博士前奖学金。Jed的研究重点是针对KasA的新型抑制剂的开发，KasA是结核病（TB）药物开发的一个高优先级靶点，目前仍未得到充分探索。他的方法包括利用银催化的硝基转移反应将C-H键转化为C-N键，生成一个独特的环磺胺酯类似物库。这些类似物通过不同寻常的作用机制对结核分枝杆菌显示出显著的活性，为结核病治疗提供了一种有前景的新化学型。Jed的工作旨在阐明结构-活性关系，优化靶点-先导化合物，为开发新型KasA抑制剂对抗结核病提供基础。Louise Dow 内布拉斯加大学医学中心四年级博士生Louise Dow在Paul Trippier教授的指导下，因其针对阿尔茨海默病的研究而获得MEDI博士前奖学金。Louise的项目专注于鉴定能够调节羟类固醇17-β脱氢酶10 （17β- hsd10）的小分子，17β- hsd10是一种线粒体酶，与β淀粉样蛋白毒性、tau蛋白磷酸化和神经炎症有关。她的工作导致了17β-HSD10抑制剂的鉴定，该抑制剂证明了其挽救神经元样细胞中淀粉样β诱导的细胞毒性的潜力。路易丝表达了她的感激之情，她说：“这个奖项为我的学术和专业成长提供了宝贵的机会，让我能够展示我的研究，并收到来自该领域专家的批评反馈。″Taimeng Liang，明尼苏达大学四年级博士生，在Gunda Georg教授的指导下工作，因其开发BRDT-1选择性抑制剂用于男性避孕的开创性研究而获得MEDI博士前奖学金。Taimeng的工作重点是创建BRDT溴结构域（BD1）的首个类抑制剂，BD1是男性避孕的一个重要靶点。她合成了一种具有挑战性的荧光探针用于FP的溴结构域测定，并在她的实验室重新建立了这种测定。尽管开发针对BET家族中高度相似的溴结构域的选择性抑制剂面临挑战，但泰盟公司已经在制备对BRDT具有10倍选择性>的第一代抑制剂支架方面取得了显著进展。她的工作结合了基于结构的药物设计、先进的合成化学和生物物理分析，将对该领域产生重大影响。祝贺所有2024年MEDI获奖者！这些奖项突出了令人印象深刻的科学贡献，并作为我们领域令人兴奋的未来的证明。我们一直希望表彰药物化学领域的杰出科学家，因此请考虑提名同事和学员，以便我们庆祝他们的成就。https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01200声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜小麦KRAS是一个非常热门的肿瘤靶点，靶向KRAS治疗药物类型多样，包括小分子抑制剂和降解剂等。小分子抑制剂研究较多，已经有5款靶向KRAS G12C抑制剂获批上市。近期，加科思/艾力斯的靶向KRAS G12C抑制剂戈来雷塞获批上市，成为国产第三款靶向KRAS G12C抑制剂。与抑制剂相比，KRAS降解剂研发进度还处于比较早期阶段，目前还没有获批上市。安斯泰来的ASP3082是首个进入临床阶段的KRAS G12D降解剂，打开了KRAS降解剂的大门。  01  KRAS突变与肿瘤的关系KRAS基因是一种人类癌症中突变频繁的原癌基因，属于RAS超家族，该家族成员还包括H-RAS和N-RAS。KRAS是RAS突变中最常见的突变亚型，KRAS突变以单碱基错义突变为主，其中80%以上是第12号(G12)氨基酸残基发生突变，常见的突变类型包括G12C、G12D和G12V等（图1）。KRAS突变与多种疾病密切相关，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等，其中超过90%的胰腺腺癌存在KRAS突变，在NSCLC中KRAS突变约占肺腺癌的30%、鳞状肺癌的5%。图1. RAS突变类型及与疾病的关系在静息状态下，KRAS通常与GDP结合，处于不活化状态。当EGF等细胞外生长因子向受体传递信号时，SOS作为一种GEF，与KRAS-GDP复合物相互作用，导致GDP的释放和GTP的替换。GTP与KRAS的结合引发开关I和开关II的结构变化，从而激活KRAS。相反，GAPs增强KRAS内源性GTP酶活性，加快GTP水解为GDP的反应。KRAS在激活和非激活构象之间的循环作为一个精细调节的分子开关，控制多个信号级联反应，包括控制增殖的经典RAF-MEK-ERK通路、促进细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路，以及其他KRAS依赖的肿瘤生长、内吞作用和细胞骨架组织所需的信号通路（图2）[1]。图2. KRAS激活和信号转导的调控  02  获批的KRAS抑制剂靶向KRAS抑制剂的研发非常火热，包括靶向KRAS G12C、G12D、G12V以及泛KRAS抑制剂等，其中靶向KRAS G12C抑制剂研发进展最快，全球已经有5款药物获批上市，包括Sotorasib、Adagrasib、氟泽雷塞（Fulzerasib）、格索雷塞（Garsorasib）和戈来雷塞（Glecirasib）（图3和图）。从结构上来看，Adagrasib 含有四氢吡啶并嘧啶类骨架结构，氟泽雷塞含有四个并环的母核结构，其它三个含有喹啉酮类骨架结构，戈来雷塞左边的取代基含有四个氟原子结构。图3. 获批上市的靶向KRAS G12C抑制剂Sotorasib是由安进研发的首款获批上市的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月28日获得美国FDA加速批准，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者既往至少接受过一次全身治疗，随后2022年1月，Sotorasib获得欧盟附条件批准上市。Sotorasib目前尚未在中国正式上市，于2021年1月被CDE授予突破性疗法称号，2024年7月，安进已经开启了Sotorasib的一项国际多中心（涵盖中国）的 3 期临床研究，评估 sotorasib与铂类双药化疗联合一线治疗PD-L1 阴性、KRAS p.G12C 阳性的晚期/转移性NSCLC患者的应用。今年1月16日，FDA批准Sotorasib联合帕尼单抗用于治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。此次获批是基于CodeBreaK 300 (NCT05198934)试验结果： sotorasib 960 mg/帕尼单抗组的中位 PFS 为 5.6 个月，SOC 组为 2 个月（风险比 0.48）。OS 的最终分析无统计学意义。sotorasib 960 mg/帕尼单抗组的 ORR 为 26%，SOC 组为 0。sotorasib 960 mg/panitumumab 组的中位 DOR 为 4.4 个月 （范围： 1.9 ， 6 ）[2]。Adagrasib是第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前有多项临床试验正在进行中，涉及其在不同类型癌症中的应用及联合用药研究，包括KRYSTAL-2、KRYSTAL-7、KRYSTAL-10、KRYSTAL-12以及KRYSTAL-14等。同样如此。氟泽雷塞于2024年8月21日在国内获批，为首款国产靶向KRAS G12C抑制剂，由信达生物/劲方医药联合研发。氟泽雷塞的2期临床研究数据表明，氟泽雷塞在治疗KRAS G12C突变型晚期NSCLC方面的客观缓解率（ORR）达到了49%，疾病控制率（DCR）更是高达91%，中位无进展生存期（PFS）已达9.7个月，12个月的总生存期（OS）率为54.4%。同时，90%以上患者服用氟泽雷塞片治疗后，病情均得到稳定。紧随其后的第二款国产靶向KRAS G12C抑制剂是格索雷塞，于2024年11月8日获得NMPA附条件批准上市，由益方生物与正大天晴联合开发。此次获批是基于关键性II期D1553-102（NCT05383898）临床研究结果：IRC确认的ORR为50%，疾病控制率（DCR）为89%（图4）[3]。图4. 格索雷塞的II期D1553-102试验结果5月22日，国家药监局宣布附条件批准戈来雷塞（Glecirasib），用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。这是由加科思和艾力斯共同开发的KRAS G12C共价抑制剂。他们利用SOS1介导的核苷酸交换测定，表明戈来雷塞可以有效抑制GDP 结合的KRAS G12C，IC50值为2.28 nmol/L，Kinact/KI为16,351 M-1 s-1（图5）[4]。图5. 戈来雷塞的结构和活性戈来雷塞在体外对具有RAS G12C突变的癌细胞表现出高效力和选择性，包括KRAS G12C、HRAS G12C、NRAS G12C、KRAS G12C/H95和KRAS G12C/R68S（图6）。图6. 戈来雷塞的细胞活性今年1月，戈来雷塞的一项临床2期结果被发表在Nature Medicine上（NCT05009329），研究结果显示：截至 2024 年 3 月 28 日，IRC 评估的 ORR 为 47.9%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为13.6个月（图7）[5]。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为97.5%（116/119）。3 级和4级TRAEs的发生率为38.7%（46/119）。共有5.0% （6/119） 的患者因 TRAEs 停止治疗。未发生与治疗相关的死亡。戈来雷塞在这些患者群体中表现出有希望的临床疗效和可管理的安全性。图7. 戈来雷塞的临床2期结果  03  在研的KRAS抑制剂除上述获批上市的药物外，还有很多在研的KRAS抑制剂，包括KRAS G12C抑制剂Divarasib，KRAS G12D抑制剂HRS-4642、RMC-9805，KRAS G12V抑制剂QTX3544以及pan-KRAS抑制剂RMC-6236和LY4066434等（图8）。图8. 获批和部分在研的KRAS抑制剂代表性药物3.1.KRAS G12C抑制剂：DivarasibDivarasib（GDC-6036）是由罗氏研发的一种口服、高效、选择性的下一代 KRAS G12C抑制剂，作为单药治疗KRAS G12C阳性NSCLC患者，显示出令人鼓舞的临床活性和耐受性。在临床前模型中，SHP2抑制增加了KRAS-GDP占有率并增强了KRAS G12C 抑制剂的抗肿瘤活性。今年AACR会议上，Luo等人报告了divarasib和migoprotafib（GDC-1971；SHP2抑制剂）联合治疗在KRAS G12C阳性NSCLC患者中显示出可接受的安全性和初步临床活性（图9）[6]。共有74例NSCLC患者接受了divarasib和 migoprotafib联合治疗；48例患者既往无KRAS G12C抑制剂暴露史。既往全身治疗的中位线为2（范围 0-7），研究治疗的中位时间为7.2个月（范围 0.3-26.0）。研究结果显示：截至2024年10月1日，在48例既往无KRAS G12C抑制剂暴露史的患者（基线时均有可测量的疾病）中，确认的ORR为47.9%，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）分别为19.3个月和16.9 个月，在28例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，确认的ORR为57.1%，中位DOR和中位PFS分别为8.3个月和8.5个月（图9）。图9. Divarasib的临床结果药代动力学研究结果显示：尽管单药migoprotafib的PK 样本有限，但 divarasib和migoprotafib之间没有观察到临床相关的药物相互作用（图 10）。ctDNA样本探索性分析结果显示：KRAS G12Ci初治（n=13）和KRAS G12Ci 经历（n=9）患者亚群的ctDNA样本在divarasib+migoprotafib治疗后观察到C3D1处KRAS G12C ctDNA水平下降，类似于divarasib单药治疗观察到的情况（图 10）。图10. 单药或联合用药的PK以及ctDNA样本探索性分析结果3.2.HRS-4642HRS-4642是由同济大学附属上海市肺科医院、复旦大学基础医学院以及恒瑞公司联合开发的一款高亲和力、选择性、长效的非共价KRAS G12D特异性抑制剂，通过特异性结合KRAS G12D蛋白，抑制其与SOS1或RAF1的结合，进而阻断下游MEK-ERK信号通路（图11）[7]。图11. HRS-4642的作用机制2024年7月，Zhou等人报道了HRS-4642的体内外药效，在体外和体内均显示出对 KRAS G12D突变癌症的强大疗效。他们通过全基因组CRISPR-Cas9 筛选破译了 HRS-4642 的致敏和耐药谱，揭示了蛋白酶体作为致敏靶点，进一步观察到蛋白酶体抑制剂卡非佐米提高了 HRS-4642 的抗肿瘤功效。此外，HRS-4642 作为单一药物或与卡非佐米联合使用，将肿瘤微环境重塑为免疫允许的微环境（图12）[8]。图12. HRS-4642的结构和疗效此前，HRS-4642的临床1期取得积极结果：HRS-4642在剂量递增阶段表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在18例入组患者中，疾病控制率（DCR）为77.8%，其中5例结直肠癌患者中有3例病情稳定，2例出现肿瘤退缩，目前HRS-4642正在进行临床2期试验。  04  在研的KRAS降解剂KRAS突变类型繁多，KRAS抑制剂目前在临床上已有应用，但面临耐药性挑战，KRAS降解剂可以降解整个蛋白，有显示更强的抑制效果和克服耐药性的潜力，因此KRAS降解剂也是一个热门的研究领域，很多药企在开发KRAS降解剂，包括ASP3082、ASP4396、ACBI3，与KRAS抑制剂相比，KRAS降解剂研发都比较早期。KRAS降解剂通过招募细胞内的E3泛素连接酶，将KRAS蛋白标记为降解目标，从而促进其在细胞内的降解。这种机制不依赖于KRAS蛋白的特定突变位点，而是通过泛素-蛋白酶体系统降解KRAS蛋白。4.1.ASP3082和ASP4396ASP3082和ASP4396是由安斯泰来（Astellas Pharma）开发的两款靶向KRAS G12D突变蛋白的PROTAC药物，它们采用不同的E3连接酶配体（图13）。图13. 安斯泰来降解剂的研发管线ASP3082是全球首款进入临床试验的靶向KRAS G12D的PROTAC药物，于2022年6月在美国启动了首次人体研究，主要针对携带KRAS G12D突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤患者。2023年5月22日，ASP3082在中国申报临床，并于2024年6月11日获批临床。ASP3082的一项旨在评估ASP3082的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的临床1期（NCT05382559）试验取得积极结果。研究结果显示：ASP3082在300-600 mg剂量范围内显示出可接受的安全性特征，在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，ORR为18.5%，疾病控制率（DCR）为48.1%，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR为23.1%，疾病控制率（DCR）为84.6%（图14）[9]图14. ASP3082的临床1期试验结果在PDAC组中，部分缓解的中位时间为2.6个月，在NSCLC组中，部分缓解的中位时间为1.4个月（图15）。图15. ASP3082的临床1期试验结果4.2.ACBI3ACBI3是由英国邓迪大学Alessio Ciulli教授团队开发的一种选择性泛KRAS降解剂，可有效降解17种常见KRAS突变体中的13种，包括KRAS G12D、G12V等。Ciulli教授团队是基于高亲和力非共价泛 KRAS Switch II 抑制剂BI-2865，通过连接子与VHL E3连接酶的结合基序相连，优化了三元复合物的稳定性和耐久性（图16）[10,11]。图16. ACBI3的结构与作用机制与抑制剂相比，KRAS降解在广泛的KRAS突变细胞系中产生了更深远和持久的通路调节，能够杀死癌细胞，同时保护未发生KRAS基因突变的模型（图17）。图17. ACBI3的细胞活性在小鼠肿瘤模型中，ACBI3也显示出显著的抗肿瘤效果和降解效果（图18）。图18. ACBI3的小鼠体内药效  小结  KRAS抑制剂的开发一直很火热，除了小分子抑制剂之外，还有KRAS降解剂。与小分子抑制剂相比，降解剂可以降解整个蛋白，有望克服耐药以及起到泛KRAS的作用，目前KRAS小分子和降解剂都有多款在研的药物，未来会陆续接连上市。 主要参考文献 1.Lamei Huang, Zhixing Guo, Fang Wang and Liwu Fu, KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:3862.FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer3.Ziming Li et.al, Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial, THE LANCET Respiratory Medicine, Volume 12,lssue 8, P589-598, August 20244.Peng Wang et.al, Glecirasib, a Potent and Selective Covalent KRAS G12C Inhibitor Exhibiting Synergism with Cetuximab or SHP2 Inhibitor JAB-3312, Cancer Res Commun; 5(5) May 20255.Yuankai Shi et.al, Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial, Nature Medicine, Volume 31, March 2025, 894–900.6.Divarasib plus migoprotafib combination treatment in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)7.Alejandra A. Flores-Gómez et.al, HRS-4642: The next piece of the puzzle to keep KRAS in check, cancer cell Volume 42, Issue 7p1157-1159July 08, 20248.Caicun Zhou et.al, Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer, cancer cell Volume 42, Issue 7p1286-1300.e8July 08, 20249.Astellas Pharma, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION Progress on ASP3082, a first-in-class KRAS G12D selective protein degrader10.Tina Kos and Dieter Saur, Breaking down KRAS: small-molecule degraders for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:8611.Johannes Popow et.al, Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders, Science 385, 1338–1347 (2024)声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓