化学药进口注册概览：四种情形你了解多少？

2024-03-12

上市批准临床1期

来源：药渡撰文：书本滑编辑：维他命工作中，发现有不少注册人员对于进口注册的系统性存在认知偏差，对于5.1类和5.2类很容易理解，往往很片面地认为进口注册仅有以上两类，殊不知，按照化药新注册分类的划分，1类和2类中不仅包括国产也包括进口，所以进口注册理应包含4种情形。按照上文所述，化药进口注册共有4种情况，1类；2类；5.1类和5.2类。表1. 化药进口注册的4种分类PART.01原研进口，全球新原研进口，全球新，按照注册分类属于1类。随着药品审评审批改革的推进，新政策为境外药企带来同步申报的机遇，同时可以加快原研在国内上市的时间。对于1类进口的注册，自2016年新政以及审评审批以来，据不完全统计，1类进口新药共批准8个品种。表2. 自2016年以来已批准的1类进口新药，来源：笔者个人统计对于以上批准的1类进口新药，均是将中国人群纳入到国际多中心（MRCT），用以支持在中国的注册申请，但是未必一定在中国进行I期临床，以上8个品种中，有6个在MRCT之前均在中国人群中开展I期临床，利司扑兰口服溶液用散和琥珀酸莫博赛替尼胶囊没有在中国人群中开展I期临床。另外，关于1类进口的注册路径可以单独在中国开展完整的临床，不加入MRCT，但从批准的品种看，此种路径没有，主要是因为加入MRCT可以加快上市速度以及节约开发资源。PART.02改良型进口改良型进口在现行的注册分类下为2类（2.1-2.4），改良型进口分为2种细分情况，一是原研以1类或者5.1类已在中国上市，二是原研未在中国上市，直接作为改良型新药在中国申请进口上市。12.1类改良进口2.1类改良进口，则需要经历I期、II期、III期完整的临床试验过程，至于具体路径可以是I期之后参加国际多中心，以及单独在中国开展。具体案例经统计发现，至2016年来未见有2.1类的进口批准。22.2类改良进口2.2类进口批准仅有一个利伐沙班干混悬剂，同时也是新增适应症2.4类。32.3类改良进口2.3类仅有2个品种获得批准，分别是茚达特罗糠酸莫米松吸入粉雾剂和布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂。茚达特罗糠酸莫米松01吸入粉雾剂茚达特罗糠酸莫米松吸入粉雾剂为诺华原研产品，在欧盟、日本、中国同步申报NDA。欧洲于2020年5月，日本于2020年6月批准本品上市，中国于2021年6月批准，批准依据为一项中国人群参加的国际多中心以及一项单独中国人群的PK试验。布地奈德格隆溴铵福莫特罗02吸入气雾剂布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂是ICS/LAMA/LABA三联复方吸入制剂，于 2019年先后在美国、欧盟、日本、中国同步申报上市，中国批准基于一项针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能改善的国际多中心试验（方案号PT010006），一项降低COPD患者急性加重风险的国际多中心试验（方案号PT010005）和一项中国人群药代动力学试验（方案号PT010010）。表2. 自2016年以来已批准的改良型进口新药42.4类改良进口批准最多的是2.4类，2.4类的申报注册有2种情形，一是原适应症已在中国获得批准，比如达格列净，然后再申请新增适应症。二是原适应症未在中国批准，比如乌帕替尼，直接在中国申报新增适应症。具体路径以以上2个品种作为案例进行分析。案例01恩格列净恩格列净首次于2014年4月获得澳大利亚药品监督管理局批准上市，用于治疗2型糖尿病（T2DM）；2017年9月在中国获批上市，商品名为欧唐静，用于治疗2型糖尿病。另外，降低患有心血管疾病的T2DM患者的心血管死亡风险的适应症，恩格列净已在10多个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）批准。2021年6月，恩格列净在欧盟获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭。2021年8月，恩格列净在美国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭。FDA于2022年2月批准恩格列净片新增HFpEF适应症的上市申请。由于国内已上市原适应症，对于国内以2.4类批准的2个新增适应症均依据国际多中心开展III期临床（包含中国人群）。案例02乌帕替尼乌帕替尼则是另一种情形，乌帕替尼原研原适应症未在中国上市，直接在中国申报新增适应症。乌帕替尼是AbbVie研发的JAK1抑制剂，开发用于多个适应症。分别于2019年8月和2019年12月在美国、欧盟获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）， 2020年1月23日在日本获批上市，适应症为RA。RA适应症未在中国批准，在中国直接以2.4类申请进口上市，适应症为适用于适合系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者（批准依据为含有中国人群参加的国际多中心III期以及单独中国人群参加的I期临床（M15-558））。之后又以2.4类申报新增适应症，为用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎成人患者（提供了支持乌帕替尼PsA注册的2个关键性研究的全球多中心数据。作为全球多中心研究的一部分，中国参加了研究 M15-572）。PART.03原研进口，已在境外上市对于境外生产的5.1类药品在中国注册申报，主要分为两种情况。一是直接用海外临床数据提交在中国的上市申请，且国际多中心中有中国人群数据。第二种情况则需要在中国开展II期或III期临床试验。另外，需要注意的是以上两种均需在国内开展I期临床研究。从国内已经批准上市的5.1类实际案例来看，基本都是按照以上两种情况开展的注册申报。案例01诺华：赛瑞替尼胶囊比如诺华开发的赛瑞替尼胶囊，首次于2014年4月获得FDA的批准，NMPA于2018年5月批准上市。该品种的MRCT研究中不包含中国人群，于是在中国另外完成了I期研究和II期临床。案例02阿斯利康：奥拉帕利片奥拉帕利片由阿斯利康开发，2014年12月首次在美国上市， 2018年8月中国批准，境外开展I期、II期临床，其中II期国际多中心未有中国人群参加，单独在中国开展III期，用以支持中国的注册申报。另外单独在中国人群中开展I期研究。案例03第一三共：甲苯磺酸艾多沙班片而甲苯磺酸艾多沙班片则属于第二种情况，甲苯磺酸艾多沙班片由第一三共开发，2011年4月首次在日本上市，2018年12月在中国批准上市。在境外完成了I期、II期、III期，其中III期为国际多中心，包含中国人群参加，因此用以在中国申报的数据，另外在中国人群中单独开展I期研究。PART.04仿制进口5.2类药品在中国的申报路径主要有三种：一是无法豁免临床，需先申请IND后开展注册临床试验，再申报上市；二是豁免临床但需要进行BE试验；三是可以利用国外的BE试验数据直接申请上市，前提是符合豁免临床试验条件，且无种族差异。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！这十款药物，今年有望获FDA批准！舒沃哲上市四个月卖9128 万，迪哲医药做对了什么？药物研发新动向：靶向蛋白降解新型策略全盘点