Edoxaban Tosylate

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。2025年热热闹闹的知识产权周活动已经结束，北京市高级人民法院公布的2024年典型案例中的案例九，是涉及“甲苯磺酸艾多沙班片”确认是否落入专利权保护范围纠纷案（（2023）京73民初855号、（2024）最高法知民终766号）该案原告为某药业集团南京海某药业有限公司；被告为某株式会社[1]。涉案品种甲苯磺酸艾多沙班片（Edoxaban Tosilate Tablets），商品名:里先安，Savaysa，Roteas，Rixiana，是凝血因子Xa抑制剂。用于治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞和血栓形成。原研单位是第一三共株式会社。2011年首次在日本获批上市，2015年在美国获批，国内首次上市时间是2018年12月，并于2020年纳入国家医保。2023年全球销售额达到18.6亿美元。据摩熵医药-全国医院销售数据库显示，自2020年起甲苯磺酸艾多沙班片全国院内销售额实现快速增长，2022年销售额突破2亿元，同比增长超170%，2023年达3.62亿元，预计未来仍将持续增长[2]。专利登记和声明情况[3]原研公司在平台登记专利的日期最早是在2021-06-04登记、2021-06-28公开的。其两件专利信息分别如下：其中‘293.6号专利保护期较长，即为涉案专利。截止文章撰稿时，中国专利信息登记平台上对该品种作出专利声明的企业共16家，具体信息如下：根据上述信息不难判断表格中第2家作出专利声明的企业就是案件当事人之一“某药业集团南京海某药业有限公司”。根据摩熵医药公开信息可以看到，在早期对此品种进行上市申报的公司其实有3家。其中海南先声药业有限公司，药审中心承办日为2021年6月2日，早于原研登记专利的时间，因此没有成为链接之诉的对象。紧随其后申报并且作出专利声明的是南京正大天晴制药有限公司和扬子江药业集团南京海陵药业有限公司（以下简称“海陵药业”）。两家公司均是国内头部的仿制药企业，在申报时均采取了同样的声明策略：即对化合物专利采取3类声明而对保护期比较长的涉案专利则采取了正面挑战的策略。第一回合——专利挑战涉案专利授权的权利要求包括12项，登记在专利信息登记平台上权项为1-6, 8-12。根据公开信息，两公司分别在2021.10.29和2022.1.26针对涉案专利提出无效宣告请求。两案分别在2022年先后进行了口审。经过前、后两次的无效程序（案件编号4W113275、4W113814），该专利在权利要求修改的基础上，维持两条权利要求有效，即：2.一种包衣片剂，其通过包衣剂对下述片剂进行包衣而得到，其中，包衣剂含有选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上作为主成分，所述片剂含有(A) N'-(5-氯吡啶-2-基)-N -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环已基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐 1 水合物；(B) 糖醇类，所述糖醇类选自甘露糖醇、木糖醇和赤藓醇中的1种或2种以上；和(C) 水溶胀性添加剂，所述水溶胀性添加剂为部分α化淀粉和/或结晶纤维素。11.一种包衣片，其用羟丙基甲基纤维素对下述片剂进行包衣而得到，所述片剂含有：下述式(la)表示的N'-(5-氯吡啶-2-基)-N -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐 1 水合物、甘露糖醇以及部分α化淀粉。从原研在美国公开的label信息可知，该片剂的主要辅料为甘露醇、预胶化淀粉（部分α化淀粉）、交联聚维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉和巴西棕榈蜡。包衣颜色成分包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇 8000。可见原研上市产品的组成仍然在维持有效的专利保护范围内。但经过这次无效，原研专利范围大大缩小了，经过无效程序失去的范围，很可能就是具有类似效果的可替换的辅料，为仿制药的规避留下了空间。一波三折的上市之路面对两次无效、关键权利要求仍维持有效的不利结果，随后的不久，两家公司也前后获得了裁决落入的不利结果。（(2021)国知药裁0009-0011号、(2022)国知药裁0011-0012号）根据《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称《实施办法》），第九条“对引发等待期的化学仿制药注册申请，专利权人或者利害关系人、化学仿制药申请人应当自收到判决书或者决定书等10个工作日内将相关文书报送国家药品审评机构。对技术审评通过的化学仿制药注册申请，国家药品审评机构结合人民法院生效判决或者国务院专利行政部门行政裁决作出相应处理：（一）确认落入相关专利权保护范围的，待专利权期限届满前将相关化学仿制药注册申请转入行政审批环节；……”据摩熵医药数据库显示，申报一度进入了“暂停”状态。如无意外，则相关上市申请在完成技术审评后，需要在专利权期限届满前才可以转入行政审批环节，以保证在涉案专利到期后仿制药方可上市。截图来源：摩熵医药数据库根据《实施办法》，“国务院药品监督管理部门作出暂缓批准决定后，人民法院推翻原行政裁决的、双方和解的、相关专利权被宣告无效的，以及专利权人、利害关系人撤回诉讼或者行政裁决请求的，仿制药申请人可以向国务院药品监督管理部门申请批准仿制药上市，国务院药品监督管理部门可以作出是否批准的决定。”在此情况下，根据上述法规，摆在上市申请人面前的路可能有两条：一是继续坚持无效该专利；另一方案则是修改自己的技术方案，即通过规避设计，绕开维持有效的专利权利要求的范围。针对规避设计的方案，如果撤回原仿制药上市申报，重新组织数据进行申报，固然可以当然地更改声明类型，但是原有申报资料的数据内容都需要重新准备，耗时耗力，而且费用几乎相当于重做一个项目。从整个无效决定来看，涉案专利的发明点主要在于包衣剂等辅料的组合。如果利用补充资料的机会对不重要的辅料进行调整，则既可以绕开该专利维持有效的权利要求保护范围，又节约时间，同时还大大节约了费用，可谓一箭三雕的优选方式。根据北京高院公开的信息[1]，在海陵药业药品上市的审查过程中，“国家药品监督管理总局药品审评中心（简称药审中心）向海某公司发出《补充资料通知》，要求海某公司提供涉案仿制药的薄膜包衣预混剂的成分。海某公司向药审中心提交答复，变更了该包衣预混剂的成分，药审中心根据该变更后技术方案完成了技术审评。”这就意味着，海陵药业充分利用了发补的机会，迅速完成了规避设计，而且取得了药审中心的认可。相信如此短的时间内能够成功完成规避设计的全套实验，并且不影响一致性评价的结论，必须依赖于该企业强大的技术实力和组织能力。技术的成功也为整个案情赢得了转机。虽然我国药链制度中不存在类似美国的转声明的机制，重新做出专利声明似乎只有重新申报。但根据《实施办法》第九条：“专利权人或者利害关系人未在规定期限内提起诉讼或者请求行政裁决的，……仿制药申请人可以按相关规定提起诉讼或者请求行政裁决。”《最高人民法院关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》（简称司法解释《若干问题的规定》）第四条：“专利权人或者利害关系人在衔接办法规定的期限内未向人民法院提起诉讼的，药品上市许可申请人可以向人民法院起诉，请求确认申请注册药品未落入相关专利权保护范围。”因此，本案其实还存在另一个解决路径，即仿制药申请人主动提起确认不落入之诉。最终，海陵药业通过主动提出确认不落入之诉，其修改后的技术方案被两审法院都确认不落入涉案专利维持有效的范围内，实质上“推翻原行政裁决”的结论，并藉此得到了药监部门的认可，终于在2025年3月10日获批上市。整个品种上市之路时间轴（时间节点均来源于中国上市药品专利信息登记平台、摩熵医药数据库、国家知识产权局中国及多过专利审查信息查询系统、国家知识产权局政府信息公开“行政裁决公开”）一点思考正如北京高院的评述[1]，“从诉讼案件本身来说，本案系全国首例仿制药企业起诉的药品专利链接案件。本案明确了仿制药企业依据2021年新修订施行的专利法第七十六条第一款提起确认未落入专利权保护范围之诉的受理条件，为类案审理提供重要指引，进一步完善了药品专利链接纠纷审理规则体系；同时，对仿制药注册申请过程中变更技术方案的合理性予以认可，为仿制药依法依规获得注册提供司法保障，有助于提升药品可及性，增进社会福祉。”但从整个品种的上市之路来看，该品种能够通过重重阻碍获批上市，其实是天时利地人和等多重因素叠加的结果。技术角度的思考：首先该技术方案的变更，属于可以利用发补程序来完成的微小变更。如果技术变更过大，则可能会被药审部门认为不符合一致性而不被接受。且需要保证在发补的时间窗内完成所有变更，否则可能导致错过时间窗。其次，变更后的技术方案，可以在满足一致性评价要求的前提下，绕开涉案专利的保护范围。从诉讼角度的思考：1. 本案是否应当受理根据北京高院发布的典型案例对案情的描述部分[1]，“海某公司不服该行政裁决，向一审法院提起诉讼，主张涉案仿制药变更后的技术方案未落入涉案专利权的保护范围，某株式会社辩称本案不应受理。”可见，本案遇到的最大的障碍应该是是否属于76条确认不落入之诉的受理范围。仅针对本案来说，由于专利权人在规定时间内，仅向国知局药裁委提出了裁决请求，并未主动向法院起诉，因此是符合司法解释《若干问题的规定》第四条关于确认不落入之诉的提出要件的。正如北京高院的评述[1]：“一审法院认为，药品注册申请过程中可以变更技术方案，上市许可申请人就仿制药变更后的技术方案提起确认未落入专利权保护范围之诉，不违反药品专利纠纷早期解决机制的制度目的，如起诉符合药品专利纠纷司法解释第四条规定，则应当予以受理。”2. 本案是否还存在一事不再理的问题一事不再理原则发端于古罗马“一案不二讼”制度和诉权消耗理论。古罗马人将诉权看作一种物质，认为诉权的行使也会导致诉权的消耗，因此对于同一诉权不允许有两次诉讼系属。我国理论界，对“一事”的认识，主要是“三同说”，即认为同一当事人、同一诉讼标的、同一事实与理由这三要素的同一，是认定“一事”的标准[4]。针对本案，虽然在先已经有一个确认落入的裁决，但是，鉴于海陵药业已经主动变更了技术方案，事实发生了重大变化，因此不应属于一事不再理的范畴。从案情延伸考虑，本案可能碰到的第二个障碍就是，如何确定发补提交的资料是最终获批的技术方案，也就是说仿制药申报人发补修改后的技术方案将是其未来实施的真实方案。从摩熵数据库公开的时间节点看：进入补充资料任务的时间是2023年6月29日，最终离开补充资料任务的时间是2025年2月25日，期间经历了1年7月27天，如此长的时间其实足矣完成发补的技术方案是否符合一致性的技术评价过程。最后，从时间成本来讲，申报后先无效再规避的情况，在审批时间上会比直接规避的路径明显延长。针对本案，海陵药业提出上市许可申请的时间顺序上是第3家，但其获批顺序上是第8家，在先获批的除了未进入链接程序首家申报的海南先声外，还包括了申报时间更晚的山东新时代、上海迪赛诺、欣辰药业、齐鲁药业等众多按4.2类声明申报的企业[2]。可见，在我国目前不存在转声明制度的情况下，仿制药企业申报前应该充分评估无效的可能性。如果在无效和规避两种策略均可的情况下，应当优先考虑规避的策略。当然，规避一方面可能影响一致性，另一方面可能会造成开发成本和时间的延长。因此也可以考虑提前通过无效来缩小障碍专利的保护范围，因为被无效掉的技术方案很可能含有最佳的规避设计方案。如此可以为规避设计留下充足的空间和充分的法律依据，避免未来落入等同的范畴。参考文献：[1] 附判决┃北京高院发布2024年度知识产权司法保护十大案例和商标授权确权司法保护十大案例.知产财经,https://mp.weixin.qq.com/s/2GOEdXKw3QccwIdim-2L9g.[2] 3亿明星口服抗凝药，国内迎来第8家企业过评.摩熵医药https://mp.weixin.qq.com/s/taVhM5Hr93erksM3msz9pQ.[3] 中国上市药品专利信息登记平台[4] 戈相俨.论一事不再理中“一事”的识别标准, 山西大学,2020-06-01.关于睿阳联合北京睿阳联合知识产权代理有限公司，合伙人及资深代理人均拥有十年以上的知识产权服务从业经历，具有丰富的业务处理经验，熟悉掌握中国与欧美日韩等主要工业化国家或地区的知识产权法律实践，并在全球主要热点市场地区拥有长期合作伙伴。专业人员大都拥有知名院校的硕士以上学位，均具有海内外知名企业、事务所的研修经历或法学院的学位，能够以中英双语为客户服务，专业技术领域覆盖计算机、生物技术、医药、通信、医疗器械、化工、半导体材料、食品及加工、机械制造、汽车等传统产业以及互联网、纳米技术、核能与风能发电等多个活跃的创新领域。摩熵专利摩熵专利（DeePat）数据库系摩熵数科团队为满足生化医药领域的专利情报需求，自主打造的一款颇具特色的专利数据库产品，其布局有四大功能板块：DeePat（通用专利库）：可多种方式检索全球专利基础数据；Pharma（药学专利检索库）：专注于药学领域的深入检索；Biology（专利-生物序列比对库）：实现专利与生物序列的高效比对；Chemical（专利-化合物检索库）：专注于化合物的专利信息检索；四大板块共同构成了一个完整且强大的生物医药专利情报检索系统。本产品将大数据技术与专利情报深度融合，深度挖掘生物医药的前沿及核心专利技术情报，可广泛用于产品及项目立项、技术研发与创新决策、竞品跟踪及技术查新、专利布局及可专利性检索、许可合作及自由实施等专业场景。如想了解更多专利详情，可前往摩熵专利数据库：https://patent.bcpmdata.com/专利数据库申请试用方式识别下方二维码申请试用扫码填写相关信息，即可申请数据库试用。END本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门资源获取数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-2025042023H2-2024H1中国药品分析报告-2025042024年中国1类新药靶点白皮书-202503中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-2025022024年FDA批准上市的新药分析报告-2025012024年NMPA批准上市的新药分析报告-2025012024年医保谈判及市场分析报告-2025.012024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501小分子化药白皮书（上）-2025012024医美注射材料市场发展分析报告-202412中国放射性药物产业白皮书-202410近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！