Risdiplam

辅料是药物制剂中除活性药物以外的其他成分，其添加的目的在于便于制剂的生产、增强制剂稳定性、调节释放以及提高生物利用度等。提起维生素大家首先想到的其是维持人体健康的重要营养元素，但其实在药物制剂中它已作为功能性辅料应用于包括口服、外用、注射等多种剂型中（见表1），本文主要概述了维生素作为辅料在制剂中发挥的作用。1、注射用剂型中的维生素Ÿ 维生素C：在制剂中主要以抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酯形式存在，作用为抗氧剂、pH调节剂。抗坏血酸在奥卡西平肌肉注射混悬液、注射用多西环素、维替泊芬脂质体中作为抗氧剂使用；在一些含有放射性药物的制剂中，抗坏血酸钠和抗坏血酸可防止放射性药物分解，且无需在制剂基质中添加其它的稳定剂或缓冲剂；除作为抗氧剂，维生素C还可作为 pH 调节剂，用于需要非碱性介质的注射用溶液。Ÿ 维生素E：在罗米地辛静脉注射液和氟维司群注射液中，维生素E作为抗氧剂使用。维生素E还可用于静脉给药的脂质体，如免疫缺陷患者使用的抗真菌药两性霉素B脂质体，在此类制剂中维生素E能降低膜流动性，从而改善脂质堆积并减少渗透性，其构成脂质体外壳的一部分，有助于将API封装在脂质体内，提高制剂的稳定性及疗效。有研究表明维生素E还可添加至某些流感疫苗的佐剂中，发挥免疫刺激的协同作用，使得制剂产生更高的抗体应答。Ÿ 维生素B3：烟酰胺作为辅料加入到门冬胰岛素制剂中，可以与锌离子络合抑制，使得六聚体结构松散，其进入体内后解聚速度加快，从而促进制剂吸收。2、固体剂型中的维生素2.1固体制剂Ÿ 维生素C（抗坏血酸）在固体口服制剂中起到稳定剂和抗氧剂的作用，例如在辛伐他汀片剂中，辛伐他汀的共轭双键和羟基易氧化降解，而抗坏血酸的加入可提高其稳定性。此外，维生素C还在多种固体口服药物作为抗氧化剂使用，如治疗2型糖尿病的 沙格列汀、治疗银屑病的阿维A酸、十一酸睾酮和治疗骨质疏松的醋酸巴多昔芬等。Ÿ 维生素E（α-生育酚） 用于多种口服剂型，以提高API的稳定性、溶解度或分散性。免疫抑制剂西罗莫司和治疗高血压及前列腺增生的多沙唑嗪片剂均含有α-生育酚，以增强 API的稳定性。此外，维生素E衍生物聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS） 也用于固体口服剂型，例如慢性偏头痛药物阿托吉泮的片剂含有 TPGS作为分散剂，用于治疗丙型肝炎的两种抗病毒药普瑞巴韦和格卡瑞韦 的组合制剂也含有TPGS，后者是一种固体口服分散体，TPGS作为增溶剂，可延缓或抑制药物再结晶。Ÿ 某些 B族维生素也被用作固体口服药物的辅料。维生素B1（硫胺素或硫胺素一水合物） 被列入乙肝药物恩替卡韦和抗抑郁药氟西汀的辅料清单中，但其具体作用尚不明确；维生素B2（核黄素）用作抗癫痫药奥卡西平和沙丙蝶呤的着色剂；维生素B3（烟酰胺） 在固体制剂中用作助溶剂，通过非胶束增溶作用提高疏水性物质的溶解度，多种难溶性双氯芬酸制剂中也含有烟酰胺，推测用于提高API溶解度。2.2半固体制剂维生素E（α-生育酚）及其衍生物TPGS在半固体口服剂型中具有多重功能，α-生育酚作为抗氧化剂添加至半固体制剂的油相中，例如在免疫抑制剂环孢素的软胶囊制剂中，该处方中α-生育酚作为油相成分，用于减轻环孢素诱导的肾毒性；对于高不稳定性脂溶性痤疮药物异维A酸（软明胶胶囊），α-生育酚与丁基羟基茴香醚（BHA）联用比单独使用BHA或BHT更能提高稳定性。TPGS也可提高低渗透性API的生物利用度，例如安普那韦因生物利用度低导致患者需服用大量制剂，而TPGS通过改善其溶解度和渗透性，使剂量降低从而提高患者的依从性。2.3液体制剂维生素C（抗坏血酸及其衍生物）在液体口服剂型中主要发挥三大作用：（1）抗氧化与稳定性调控：作为抗氧化剂稳定药物成分（如利司扑兰、雷帕霉素），防止活性成分氧化分解；（2）提高生物利用度：通过调节胃 pH 值（增加酸度），提高伊曲康唑等药物的吸收效率，尤其适用于胃酸不足的HIV患者；（3）pH 调节与缓冲作用：在口服疫苗中构建碳酸氢盐 - 抗坏血酸缓冲体系，抵御胃部较低的pH对疫苗活性的破坏（如霍乱、布鲁氏菌病疫苗）。3、局部给药剂型中的维生素维生素在局部给药中作为辅料主要发挥以下作用：（1）活性成分与皮肤改善：化妆品和医用局部制剂中添加的维生素既可以作为活性成分改善皮肤状况，也可作为非活性成分发挥防止酸败或皮肤调理作用；（2）提高制剂稳定性：维生素E（α-生育酚及其酯类）防止脂质基质氧化和光降解，例如在维A酸的乳膏中加入维生素 E（α-生育酚）可改善其光稳定性，在卡巴拉汀透皮贴中α- 生育酚的抗氧化特性用于确保卡巴拉汀在透皮贴剂中的稳定性，用于治疗帕金森病的罗替戈汀透皮贴剂含有维生素 C（抗坏血酸棕榈酸酯）和维生素 E（α- 生育酚），其作为抗氧化剂提高产品的稳定性。（3）促吸收：维生素 B5（泛醇）作为辅料或佐剂用于局部制剂，右旋泛醇可改善皮肤水合作用和渗透性，从而促进原料药的经皮吸收。4、维生素作为辅料的注意事项在药物制剂中选择维生素作为辅料，需考虑其在应用条件下的物理化学稳定性，以及药物、辅料与其之间的相互作用。Ÿ维生素C：通常与碱性溶质、重金属及某些活性成分（如盐酸去氧肾上腺素、马来酸吡咯胺、水杨酰胺、亚硝酸钠、水杨酸钠、水杨酸可可碱、阿替洛尔）不相容；其调节 pH 的特性可能导致与某些 API 不相容，例如青霉素G 的注射溶液与抗坏血酸反应；辅料中的痕量污染物也需考虑，如用作填充剂的蔗糖粉可能含痕量金属，催化抗坏血酸的非酶促褐变。ŸB族维生素：维生素 B1（硫胺素）干燥状态吸湿性强，在高湿环境下长期暴露会转化为水合物，水溶液 pH<5时稳定（除非加热至 140℃），可发生氧化和还原反应；维生素 B2（核黄素）溶液对光和还原剂敏感（尤其在碱性条件下），但耐氧化，酸性溶液中更稳定；维生素 B3（烟酸）除高温外通常稳定；维生素 B6（吡哆醇）对光敏感，与酸形成盐，在中性或碱性溶液中加热易分解；维生素B12（氰钴胺）吸湿性强，水溶液稳定，但可被硫醇还原，高温（>120℃）和极端 pH（<3或> 8）下分解；维生素B7（生物素）的结晶状态对热和空气稳定，但暴露于紫外线、氧化剂、强酸和强碱时不稳定。Ÿ 维生素D：对紫外线、热、空气和矿物酸敏感，重金属离子会加剧敏感性。Ÿ 维生素E：避光避氧时稳定，接触氧气并同时暴露于光、热和金属离子时易氧化，酯化可增强稳定性。维生素E衍生物（如TPGS）可能与API（如四氢大麻酚）反应，导致药物不稳定。从剂量与安全性方面考虑，长期用药需确保维生素辅料总剂量不超过耐受上限，避免毒性风险，另外某些维生素（如维生素B1衍生物、维生素B6）无辅料使用历史，在选择使用时可能被要求按照新辅料进行评估。总体而言，维生素是一类理想的辅料，能够显著提升注射、口服和局部用制剂的安全性和有效性。原文出自：Anne-Cécile V. Bayne, Pessi J , Bird J K ,et al.Vitamins as excipients in pharmaceutical products[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2025, 206(000).文章DOI:10.1016/j.ejps.2025.107020.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

▎药明康德编者按：随着神经系统疾病在全球范围内负担的持续加重，人们对有效治疗复杂中枢神经系统（CNS）疾病的疗法需求日益迫切。作为世界领先的神经科学转化研究创新企业之一，罗氏（Roche）站在应对这一挑战的第一线——过去十年间，罗氏在为患者带来创新疗法方面取得了重大进展，其针对多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视神经脊髓炎和杜氏肌营养不良的新药近期相继获批。2025年4月，罗氏宣布启动新一代阿尔茨海默病治疗药物trontinemab的3期临床试验项目，该药物运用了罗氏的“脑穿梭（brain shuttle）”技术平台，能更高效地穿越血脑屏障——这一直是神经系统药物研发领域的重大难题。在这篇文章中，我们与罗氏医药研究与早期开发（pRED）神经科学及罕见病领域全球负责人Azad Bonni博士进行了独家对话，探讨罗氏如何加速研发进程，以及为何我们有望迎来一个为严重中枢神经系统疾病患者带来实质性突破的新纪元。Azad Bonni博士现任医药研究与早期开发（pRED）神经科学及罕见病领域全球负责人，全面领导这些领域的研发战略与管线布局。在罗氏任职期间，他成功推动多项突破性疗法从实验室走向临床，包括阿尔茨海默病药物trontinemab、多发性硬化疗法Brain Shuttle-CD20、天使综合征治疗药物rugonersen等。此外，他还积极推动罗氏在神经科学领域的全球合作与并购、参与创立罗氏人类生物学研究所（原罗氏转化生物工程研究所）并担任其科学顾问。加入罗氏前，Azad Bonni博士曾任华盛顿大学圣路易斯分校医学院神经科学系主任，并领导McDonnell细胞和分子神经生物学中心。Azad Bonni博士兼具基础科研与产业领导的复合背景，在学术创新与药物研发转化领域具有深远影响力。感谢您接受我们的采访。作为神经科学领域的全球领导者之一，罗氏在推动复杂CNS疾病治疗方面，如何规划实现真正的突破性进展？Azad Bonni博士：神经科学治疗领域长期以来被视为医学界最具挑战的领域之一。但我认为，我们正站在这一领域重大突破的临界点上。如果从罗氏自身的经历来回顾神经科学疗法的发展史，便能很好地印证这一点。20世纪60年代，罗氏从Librium和Valium作为起点开始研发苯二氮䓬类药物；此后又历经十年，才推出帕金森病治疗药物Madopar；又过了二十年，才通过基因泰克公司（现属罗氏）推出急性卒中治疗药物tPA。在整个20世纪的大部分时间里，神经科学领域的新疗法类别寥寥无几——大约每十年甚至二十年才有一种。自2017年起，这个现象发生了显著转变。我们相继推出了治疗多发性硬化的Ocrevus、治疗脊髓性肌萎缩的Evrysdi、以及治疗视神经脊髓炎谱系障碍的Enspryng，现在又推出了治疗杜氏肌营养不良的Elevidys。在相对较短的时间内实现了四款重要疗法上市——这在此前的中枢神经治疗领域是前所未有的。这绝非偶然，它预示着我们已经迎来了一个真正的转折点。更令人振奋的是，我们正在阿尔茨海默病和帕金森病等重大常见疾病领域取得实质性进展——这些领域历来被视为难以攻克的医学高峰。在阿尔茨海默病领域，我们正推进采用创新脑穿梭技术的trontinemab，以及γ分泌酶调节剂nivegacetor的研发；在帕金森病领域，我们正在开发靶向聚集态α-突触核蛋白的prasinezumab——该靶点正是帕金森病的一个关键病理标志。这一突破性进展主要得益于三大驱动因素：首先，人类遗传学的进展为疾病机制研究提供了关键洞见；其次，我们对疾病生物学的认知取得了显著提高；再者，新型技术平台正加速药物发现与开发进程。这些进步共同奠定了坚实的基础，也正因如此，我们相信神经科学治疗领域正在迈入一个具有实质进展的新纪元。您提到了小分子药物和抗体疗法，在针对中枢神经系统疾病时，罗氏在选择治疗模式方面有什么考量？Azad Bonni博士：长期以来，小分子药物一直是神经科学领域的主要治疗手段，未来也必将持续发挥重要作用。这类药物具有多重优势，且近年来已在神经科学领域取得了显著进展。与此同时，生物制品等大分子药物的临床价值正日益凸显。其在神经科学领域应用的核心挑战始终在于血脑屏障——虽然这一屏障对保护大脑功能至关重要，却也使治疗药物难以到达脑组织。这正是我们开发"脑穿梭"等创新技术的意义所在。该技术平台能有效突破血脑屏障限制，将治疗药物直接输送到大脑，为神经系统疾病的治疗开辟全新的可能性。所以，简而言之——并不存在放之四海皆准的方案。我们需要运用多种治疗模式，充分利用不断扩展的治疗手段，才能应对神经系统疾病的复杂挑战。而这正是罗氏乃至整个行业正在践行的研发策略。许多药企都在转化研究的“死亡谷”中苦苦挣扎。罗氏采取了哪些差异化策略来更好地衔接早期药物发现与临床开发？Azad Bonni博士：得益于我刚才提到的那些科学突破，我们现在可以用一种全新的、更加现代的方式来开展神经科学领域的药物研发。这意味着，我们会将重点放在那些有确凿遗传证据、致病机制研究较为透彻、并能应用尖端技术平台的疾病上。换言之，我们优先选择生物学置信度较高的靶点和疾病领域。在神经科学领域，我们虽然仍处于这些发现转化为经临床验证靶点的早期阶段，但正在取得稳步进展。另一个关键因素是提高临床前模型的预测有效性——确保实验数据能更准确地反映在人类身上的实际效果。这是一项持续推进的工作。同样重要的是开发更好的生物标志物，可靠的标志物对研发全链条的决策至关重要。这三个要素——选择高置信度靶点、优化转化模型、开发优质生物标志物——正是跨越你所说的“死亡谷”的核心策略。许多企业曾深耕神经科学领域，但随后这一领域的研发热潮逐渐消退。然而近期，我们看到行业重焕活力与热情。在您看来，这次复兴与以往有何本质区别？我们又该如何避免重蹈覆辙？Azad Bonni博士：这是个很好的问题，我完全同意你的说法——神经科学确实正经历一场明显的复兴浪潮，我预计这股势头将在未来二十年持续加速。特别要强调的是生物标志物在其中的关键作用。以阿尔茨海默病为例，虽然针对β淀粉样蛋白的疗法研发历经25年并曾屡遭挫折，但这些经验进一步深化了我们对疾病的理解，并推动了生物标志物的发展。这些标志物彻底改变了药物的研发模式：它们让我们能在临床前研究和临床试验中提出更精准的科学问题，开展机制验证研究——从而在投入大量时间和资源进行后期研发之前，尽早确定药物是否起效。这种实验医学方法对阿尔茨海默病领域的近期进展功不可没，现在我们需要将这种思维扩展到帕金森病等其他疾病领域。尽管阿尔茨海默病研究仍有很长的路要走，但医药企业、生物科技公司和学术机构已通过生物标志物的开发建立起坚实的基础。这样的合作模式不仅可以，也应当推广到其他复杂的神经系统疾病中。除生物标志物外，您认为罗氏还在探索哪些有望在未来五年彻底改变药物发现和转化范式的技术？Azad Bonni博士：首先我想要重点介绍我们的"脑穿梭"技术平台。虽然当前有许多前沿技术正在研发中，但我相信这项技术有可能彻底革新脑部药物递送方式。如先前所述，血脑屏障会阻止抗体等大分子入脑——传统抗体通常只有约0.1%能进入大脑，且多富集于脑室周围，难以均匀分布至全脑组织。“脑穿梭”技术通过利用天然的胞吞转运机制（生物体跨屏障运输物质的自然途径）解决了这一难题。通过先进的蛋白质工程技术，我们开发出例如trontinemab这样的创新抗体分子——该药物靶向阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块，其特殊结构域可与转铁蛋白受体结合，通过触发转胞吞转运作用主动穿越血脑屏障。值得注意的是，这种设计能确保抗体在外周循环和入脑后均能保持正常功能，避免在血管内皮细胞中异常蓄积。Trontinemab是我们目前利用该技术所开发进展最快的项目。在一项2a期临床试验中，它表现出了快速而强大的淀粉样蛋白斑块清除能力，远超传统抗体。更令人振奋的是，它引发的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）发生率更低——这是传统淀粉样蛋白疗法常见的不良反应，我们认为其安全性优势可能是由于其独特的入脑途径所致。但“脑穿梭”技术的潜力远不止于淀粉样蛋白和阿尔茨海默病。该平台可适配其他抗体、并拓展至多种神经系统疾病，甚至有望应用于抗体之外的其他治疗模式，为脑部疾病的治疗开辟全新的可能性。最后一个问题——如果您有机会在神经科学领域实现一个愿望，您最希望达成的目标是什么？Azad Bonni博士：这是一个很好的问题。我最近一直在思考“预防神经病学”这个领域。例如，在心脏病学领域，预防措施已相当成熟——降压药、他汀类药物、再到如今的GLP-1激动剂，这些干预手段都专注于在严重疾病发生之前解决风险因素。我相信神经病学领域也将迎来类似的转折点。以阿尔茨海默病为例：研究显示，60岁及以上人群中约40%的人已出现脑内淀粉样蛋白病理改变，尽管尚未表现症状。设想这样一个未来——精准诊断技术可以及早识别这些人，我们也有针对性的疗法来阻止其病情发展到有症状的地步。这正是我为之振奋的未来图景，而我相信，这样的未来正越来越接近现实。罗氏同时拥有制药和诊断两大业务板块，这使我们能推进精准预防策略，从根本上改变神经系统疾病的管理模式。当然，这并不意味着我们不再关注对已表现出症状患者的治疗——只要存在未被满足的医疗需求，这一方向仍然至关重要。但随着社会越来越重视保持健康和生活质量，二级预防——即在症状出现之前进行干预，必将成为未来医学越来越重要的一部分。能参与塑造这样的未来，着实令人振奋。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知