52周大规模数据发布，这款IL-4Rα单抗能否站上C位？| 第一现场

2024-06-06

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优先审批临床3期上市批准临床结果

// 康诺亚的司普奇拜单抗在治疗52周时，EASI-75和EASI-90分别为92.5%和77.1%，安全性与治疗16周时一致，耐受性良好。该公司联合创始人王常玉博士认为，创新药的研发要有前瞻性，想要在立项时就占据领先优势，需要至少提前想到3~5年及更远之后可能会发生的事。康诺亚目前已搭建起商业化核心团队，管理团队具有覆盖商业化全流程业务的能力。此前在开展临床试验时，康诺亚就优先覆盖大型三甲医疗机构，希望产品上市后可以快速放量。在6月3日的2024年欧洲EAACI年会上，康诺亚首次发布了IL-4Rα抗体司普奇拜单抗 IL-4Rα抗体司普奇拜单抗用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）的3期临床研究52周疗效及安全性数据。从全球来看，这是最大规模（500人）全中国人群的特应性皮炎3期临床研究，该数据也是国内唯一发布的成人中重度AD 3期研究的52周数据。数据显示，治疗52周时，司普奇拜单抗组患者中，湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%（EASI-75）的患者比例为92.5%，湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少90%（EASI-90）的患者比例为77.1%。此前发布的司普奇拜单抗16周EASI-75为66.9%，达到IGA评分为0或1分（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除）且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%。一项纳入165例中重度AD中国成人患者的3期研究（NCT03912259）显示，达必妥（度普利尤单抗）组接受治疗16周，EASI-75为57.3%，达必妥组IGA评分达到0/1分且较基线下降≥2分的患者比例为26.8%。达必妥是首个也是唯一被批准用于治疗从婴儿期到成人期覆盖全年龄人群中重度AD的IL-4Rα抗体，并成功证明了IL-4Rα在自免领域的价值。在安全性与耐受性方面，司普奇拜单抗给药长达52周安全性与耐受性良好，与16周观察到的安全性一致，无新增安全性信号。成人中重度AD为司普奇拜单抗的首发适应症，其上市申请已于2023年底获CDE受理并纳入优先审评审批程序，有望今年获批上市。司普奇拜单抗是继达必妥之后全球第二款递交上市申请的IL-4Rα抗体，国内紧随其后的有智翔金泰的GR1802、三生国健的SSGJ-611和麦济生物的Comekibart，目前处在3期临床研究阶段。最大规模中国人群数据详解中重度特应性皮炎作为一种难治性、复发性、炎症性皮肤病，给患者身心健康带来长期持续性困扰。据弗若斯特沙利文的数据，2022年我国AD患者人数就已超过7000万。司普奇拜单抗维持治疗期间，EASI-75/90改善的达标率和研究者整体评分法（IGA）应答率持续上升，至52周，EASI-75达标率达92.5%，EASI-90达标率可达77.1%，IGA评分为0/1且较基线改善≥2分的患者比例达67.3%。在维持治疗期从安慰剂转换到司普奇拜单抗的患者中，AD症状仍可以迅速且显著地得到改善，经过36周的维持治疗期，EASI-75、EASI-90应答率分别达到88.7%和65.6%，IGA 0/1应答率达64.2%。司普奇拜单抗治疗第16周达到EASI-75且IGA 0/1同时较基线改善≥2分的受试者，继续治疗36周复发率仅为0.9%（1/106）。治疗至52周时两组EASI-75（A）、EASI-90（B）和IGA评分为0/1且较基线改善≥2分（C）应答率来源|康诺亚从峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS）疗效指标上来看，治疗第一天，司普奇拜单抗治疗组每日PP-NRS评分较基线变化率即显著优于安慰剂。治疗52周，司普奇拜单抗组与安慰剂转司普奇拜单抗组每日PP-NRS评分周平均值较基线降低≥4分的应答率分别为67.3%和60.5%。治疗至52周时两组PP-NRS周平均值较基线改善≥4分的患者数量百分比来源|康诺亚皮肤病生活质量指数（DLQI）、患者湿疹自我检查评分量表（POEM）数据显示，司普奇拜单抗治疗52周DLQI、POEM评分较基线持续改善。 “过敏性疾病基本都属于2型，临床需求很大，但是自免领域针对2型炎症的新药很少。在2型炎症即Th2通路中，IL-4Rα既影响Th2细胞分化，又控制IL-4及IL-13信号传导，调节IgE过敏性抗体转换，占据着核心位置，所以我们选择从这一靶点切入。IL-4Rα的独特机制也赋予了司普奇拜单抗广泛治疗过敏性疾病的可能性。”康诺亚联合创始人、临床前评估及转化研究负责人王常玉博士表示。司普奇拜单抗另一针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的3期临床研究，已于去年底完成双盲治疗期数据揭盲及初步统计分析，共同主要终点均完全达标，该适应症已被纳入优先审评审批程序，康诺亚预计将于2024年就该适应症申报NDA。此外，针对青少年中重度特应性皮炎的3期研究也在进行中。打通从管线到医院市场路径与许多biotech公司不同，商业化上康诺亚选择自产自销。 “拥有自主可控的生产基地，从商业化各环节进行成本控制，有望实现更具可及性的药品价格，为患者提供更安全有效、更可负担的创新药。”王常玉解释说。王常玉早年在Medarex工作期间曾主持开发O药。拓展阅读 Medarex：一手打造了Yervoy的公司据介绍，康诺亚从2021年就开始启动自主生产准备。在成都建设了国际化生产基地，生产基地设计满足中国、美国和欧盟监管的GMP标准，占地113亩。目前1期生产基地的总产能是18,600L，可支持包括司普奇拜单抗在内的多条管线临床用药和大规模商业化生产需求。待工厂完全建成后，超7万升的发酵规模可同时满足5~15个抗体商业化生产。康诺亚还在建设自有的商业化能力，目前已搭建起商业化核心团队，涵盖市场、医学、准入、销售、商务等核心部门，管理团队具有覆盖商业化全流程业务的能力。此前在开展临床试验时，康诺亚就优先覆盖大的三甲医疗机构，希望产品上市后可以快速放量。自免和肿瘤双赛道肿瘤市场空间拥挤使得礼来、Biogen等跨国公司开始在CD38、PD-1等靶点上寻求跨界自免的可能。而康诺亚在2016年创立之初，就选择将自免作为产品布局的差异化发展方向。拓展阅读国内“自免一哥” 是谁？康诺亚联合创始人、董事长兼首席执行官陈博曾领导研发中国本土首个PD-1药物。他和王常玉也许已预想到肿瘤赛道后来高度内卷的局面，所以在下半场的创业中选择了另辟蹊径。目前，康诺亚围绕自免和肿瘤的管线布局已初具规模，涉及单抗、双抗、ADC和AOC等疗法。康诺亚在研临床管线来源|康诺亚官网在候选产品上，康诺亚在探索肿瘤和自免之间跨界的可能性。例如，CD38在浆细胞高表达，很多自免疾病由自身抗体引起，而大部分抗体由浆细胞产生。针对这些自免疾病，CD38抗体可通过清除浆细胞清除疾病根源。基于此，康诺亚的CD38单抗CM313除了布局血液瘤，也在系统性红斑狼疮和免疫性血小板减少症等严重自免疾病领域探索可能。临床研究显示CM313在原发免疫性血小板减少症上有非常大的治疗潜力，最新的研究数据预计将于本月在《新英格兰医学杂志》上发表。关于双抗，康诺亚开发了具有自主专利的针对CD3的双特异性抗体平台，通过结构优化，保证CD3双抗在最大限度激活T细胞杀伤作用时，尽量较少既往CD3双抗治疗常会出现的细胞因子风暴（CRS）副作用。其开发的CD20×CD3、BCMA×CD3和GPC3×CD3双抗，目前均在1期临床试验中。其中，GPC3/CD3双抗的开发进度在全球处于前列。在肿瘤管线中，康诺亚自主研发的靶向Claudin 18.2 ADC药物CMG901，全球权益以近12亿美金的总额授权给了阿斯利康。CMG901仅用中国临床数据就率先获得了CDE突破性治疗药物认定和美国FDA快速通道资格。据最近召开的ASCO大会发布数据，CMG901具有良好的安全性和耐受性，在治疗晚期Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中表现出了优秀的疗效，中位总生存期（mOS）为11.8个月。此外，康诺亚还在积极拓展疾病治疗领域，最近提交IND的CM383是一款Aβ原细纤维丝抗体，用于治疗阿尔茨海默症。“CM383优势在于结合特异性更好、半衰期更长、免疫原性更低和清除Aβ的活性更好。”王常玉说。目前，康诺亚有多款候选产品在国内外开发进度领先。关于创新药的研发，王常玉认为一定要有前瞻性，想要在立项时就占据领先优势，需要至少提前想到3~5年及更远之后可能会发生的事。“创新药企需具备不断进取的开拓能力、快速试错的迭代能力和高效的决策能力，不断紧跟环境形势、行业发展方向，去学习新技术、升级技术平台、拓展新赛道，并在正确的方向上快速推进。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2129期访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com