针对80%不可成药靶点，PROTAC赛道正在崛起

2022-10-03

蛋白降解靶向嵌合体小分子药物创新药免疫疗法First in Class

近年来，生物创新药领域迅猛发展，靶向治疗一直是其中的中流砥柱，但也存在一些靶点难以成药的情况，而PROTAC(proteolysis targeting chimeras, 蛋白水解靶向嵌合体)因为可以捕捉到这些占比80%难以成药的靶点而被业内寄予厚望。文章来源：星耀研究院作者：水宾PROTAC让靶向蛋白“无影无踪”PROTAC最早由Deshaies、Raymond等人在2001年提出，即通过PROTAC的方法实现对甲硫氨酰氨肽酶2 (MetAp-2)的降解，从而翻开了生物创新药新的一页。PROTAC是一种双功能分子，由三部分构成：一部分为靶蛋白结合配体，另一部分为E3泛素连接酶配体，连接链则将两部分结合在一起。在细胞中，PROTAC分子能够特异性识别并结合靶蛋白，招募特定的E3泛素连接酶，形成“靶蛋白-PROTAC-E3 泛素连接酶”三元复合物。然后，E3泛素连接酶与 E2泛素结合酶共同作用，对靶蛋白进行泛素化。靶蛋白被泛素化标记后，PROTAC分子与靶蛋白、E3 泛素酶分离，泛素标记的靶蛋白就会被蛋白酶体识别并降解。 ▲图1 PROTAC降解靶向蛋白作用机制（泛素连接酶：蓝色部分（含E3泛素连接酶）；靶向蛋白：绿色部分；Protac分子：连接蓝色和绿色，在下部大环中；泛素：品红色；蛋白酶体：红色部分。）由于PROTAC利用生物体自身蛋白降解机制的这个特点，加上分子相对较小，使得越来越多的生物制药公司对其产生兴趣，此外，Protac还有多项优点。➤成药性：人体细胞中约有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，所以成药性成为攻克许多肿瘤的“瓶颈”，而Protac疗法能够降解这些蛋白，将靶点从“无成药性”变成“有成药性”成为其最大优势。➤重复利用：Protac在降解靶向蛋白过程中，自身不参与反应，类似催化剂，可以重复利用，因此，用量小，毒性也较低。➤穿透血脑屏障：血脑屏障仅允许特定类型的分子（如小分子药物）通过，而Protac有穿透能力，对治疗神经退行性疾病具有重要意义。➤用药途径多：Protac可通过静脉、口服等多种方式给药，避免了长期静脉给要带来的心理负担。➤克服耐药性：许多小分子抑制剂或拮抗剂在临床用药过程中，不可避免的都会发生获得性耐药，而且即使“迭代”发展后，也仍然会产生新的耐药性。而Protac直接将靶蛋白降解，所以很大程度上能够避免耐药性问题。国内PROTAC赛道火热出于自身具备的上述多种优良属性，近年来国内Protac赛道越加火热。一批具有first-in-class的候选产品不断涌现，不仅丰富了创新药的种类，而且对剂型也有了新的发现。开拓医药开拓药业是国内Protac赛道的领军者，其代表性药物GT20029靶向AR（Androgen receptor，雄激素受体）已于2021年4月15日正式被NMPA（国家药监局）批准进入临床试验，用于治疗雄激素性脱发和痤疮。2021年7月，GT20029获得FDA(美国食品药品监督管理局)的临床试验许可。这也是全球首个外用AR-Protac，同时也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。GT20029在临床前研究中显示出的有效性优于其他小分子AR抑制剂，且不会引起过度药物蓄积和明显的副作用。同时，与常规口服抗雄激素相比，可减少或避免口服雄激素信号通路抑制剂的副作用，为雄激素性脱发及痤疮患者提供更多临床选择。开拓医药目前有10条管线，以雄激素受体(AR)相关疾病为核心，产品覆盖的疾病谱除雄激素性脱发、痤疮外，还包括新冠肺炎、前列腺癌、乳腺癌、肝癌。开拓药业前瞻性布局了Protac新药、小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线，目前7条在研，涵盖AR-PROTAC化合物、2款雄激素受体(AR)拮抗剂、ALK-1单抗、PD-L1/TGF-β双靶点抗体、mTOR激酶靶向抑制剂、HedgehogSMO抑制剂；同时m处于临床前研究的有3条。▲图2 开拓生物研发管线海思科海思科的HSK29116是全球首个申报临床的口服 BTK-PROTAC抗肿瘤药物，针对BTK激酶（酪氨酸激酶）活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，以治疗B 细胞淋巴细胞瘤。HSK29116的作用机制主要分为两个方面，一方面通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，起到双重抗肿瘤作用。海思科目前有8条管线，除HSK29116治疗肿瘤外，其余针对GABAa靶点的HSK3486（环泊酚，已上市），针对kappa受体的HSK21542，针对DPP-IV的HSK7653,针对α-2δ-1的HSK16149，针对DDP1的HSK31858，针对THRβ的HSK31679，以及HL23吸入溶液皆非针对肿瘤药物。▲图3 海思科部分研发管线海创药业海创药业的研发管线包括多款PROTAC产品，包括针对AR靶点的HP518，治疗标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌；针对AR-sv靶点的HC-X029，治疗标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗；针对SHP2靶点的HC-035，治疗KRAS突变的癌症 KRAS突变的癌症。其中HP518已进入临床I期，HC-X029和HC-035目前还处于临床II期。除Protac产品外，海床药科还有HC-1119 正在中国和全球开展两项用于治疗去势抵抗性前列腺癌的III期临床试验；对消化道肿瘤具有潜在的治疗作用的HP558已在欧洲完成临床 I 期试验，II 期临床试验申请已经获NMPA批准；针对BE他靶点的HC-X027，治疗三阴乳腺癌、血液肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化症等；针对CBP/P300的HP537，治疗乳腺癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤。针对FAK靶点的HP530，治疗胰腺癌和多种实体瘤。另外，HP501、HP515则针对代谢性疾病。▲图4 海创药业研发管线美志医药美志医药针对血液瘤的候选药物MZ-001具有显著体内外药效和良好的成药性，目前正在进行临床前研究。MZ-001是一种特殊的降解剂，该降解剂通过口服给药，能够应用于淋巴瘤、多种血液肿瘤、炎症等的治疗。从2017年公司成立至今，作为国内第一批从事PROTAC技术研发的公司，美志医药基于PROTAC技术建立了自己的新药研发平台，并且已经完成了3条核心管线的布局，覆盖了血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等多个领域。▲图5 海创药业研发管线百济神州2021年12月，CDE官网显示，百济神州 BTK-PROTAC（BGB-16673薄膜包衣片）在国内获批临床。百济神州的BGB-16673获国家药监局批准临床。这是继海思科SK29116后，国内第二款获批临床的BTK-PROTAC BTK-PROTAC，也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。 ▲图6 百济神州 BGB-16673获批（NMPA官网）2021年8月，百济神州已在美国临床网登记BGB-16673的美国I期研究，治疗B细胞恶性肿瘤，计划招募76例受试者。睿跃生物睿跃生物是一家新兴的生物制药公司，致力于开发first-in-class的靶向蛋白降解剂药物，目前开发的CG001419是一种用于癌症和其他疾病的TRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）蛋白降解剂，拟用于治疗癌症和其他疾病。公司的专有技术平台,ubiquitin-mediated,small molecule-induced target elimination technology (uSMITE™)，是基于蛋白质降解科学的最新前沿技术。传统药物通常是通过与靶点蛋白质的功能位点相互作用并降低其活性,而睿跃生物的uSMITE™ 除了抑制靶点蛋白的功能外,通过利用泛素蛋白酶体系统将药物设计扩展到一个全新的方向,使靶向消除“不可成药”的酶和其它蛋白质成为可能。恒瑞医药2019年，恒瑞医药和上海宏创医疗通过认购美国 Fortunatus Capital 基金份额收购美国Princeps Therapeutics,Inc.31%股权来布局Protac赛道，其中，恒瑞投资120万美元。Princeps Therapeutics,Inc.是一家总部位于美国马萨诸塞州波士顿的生物技术公司，开发基于蛋白质降解的癌症、自身免疫和神经退行性疾病新药。凌科药业凌科药业由前强生制药亚太研发中心(上海)-化学研发负责人万昭奎博士和前美迪西生物医药股份有限公司生物部副总裁汪俊博士以及前辉瑞制药药物化学总监Vazquez博士等人创立。凌科药业资深创始人有着技术优势：万昭奎有过建立靶向蛋白降解平台的经验，目前的布局的Protac药物属于first-in-class，针对Novel Targets（新靶点），正处于Discovery阶段。▲图7 凌科药业研发管线万春Seed万春Seed是万春医药的子公司，这家全球性研究公司致力于利用和改造“分子胶”类药物分子，通过蛋白降解技术攻克此前被视为不可成药的靶点。万春Seed拥有全面的自主知识产权。万春Seed开发的新疗法将使用新型E3来诱导特异性蛋白降解，从而对致病蛋白或与其他疗法耐药相关的蛋白产生功能抑制作用，最终突破这一瓶颈。万春医药CEO兼首席科学家黄岚博士是世界上首位解构HECT E3类型的科学家，她与泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者，诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）一起带领团队经过十余年持续开发积累，通过对“分子胶”类药物结构的利用和改造构建出独特的化合物，创造性的将蛋白降解技术应用到了此前被视为不可成药的靶点中，开发出了靶向蛋白降解（TPD）类产品管线，用于治疗临床上常规方法难以奏效的疾病。 ▲图8 万春医药研发管线多域生物多域生物技术有限公司是一家以中国杭州和美国波士顿为基地的创新型新药研发公司，致力于开发全球首创（first-inclass）及（best-in-class）的新药项目，目前专注于癌症和自身免疫疾病等相关领域。核心团队由三位拥有二十多年跨国大药企新药研发经验的专家领军, 并拥有数名具有多年工业界经验的高端管理人才。公司目前拥有世界领先的靶向药物管线，将利用人工智能和结构生物学加快新药研发速度，开发传统有机小分子药物和潜在突破性的Protac分子。此外，珃诺生物、五元生物、领泰生物、嘉兴优博、亚盛医药、标新生物、阿泰克医药、分迪医药、等企业均布局了不同靶向的PROTAC产品。参考来源：1.各公司官网2.NMPA官网扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690