未来十年，必争之地

2024-06-24

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在新冠疫情后，头部 IVD 企业轻松突破百亿营收、集齐产品线和拓展营销版图，新创 IVD 企业在各个传统业务线基本举步维艰，很难有更大的发展机会；基因测序领域头部企业燃石医学美股市值只剩 7600 万美元（5.5 亿人民币），另一巨头泛生子2023年10月以 1.26 亿美元私有化，从纳斯达克退市，基因测序行业发展领域的排头先锋结局令人唏嘘。放眼望去，IVD 里最后一块拼图，也是未来十年的兵家必争之地必然属于蛋白组学。从自然界的中心法则来看，基因测序所测定的 DNA 信息更多代表是遗传信息，而蛋白组所测定的蛋白质信息则是生命活动的最终执行者，与疾病状态直接相关。因此蛋白组学行业的发展不仅会让卖铲子的受益，也会让挖金子的受益；而基因组学目前仅让卖铲子的受益了，聚焦于应用开发的（挖金子）陷入内卷化和平台停滞的命运，因为 DNA 信息与生命活动中间还隔着 mRNA 和蛋白质，应用开发的确定性大打折扣。蛋白组学的巨大潜力已经开始得到资本的认可，也是去年 IVD 领域融资为数不多的亮点。 2023年10月17日，赛默飞世尔以 31 亿美元收购全球蛋白组学巨头 Olink Holding AB；2023年11月12日，美国蛋白组学新锐 Spear Bio 宣布完成数千万美元种子轮融资，由红杉中国种子基金和鼎晖 VGC 领投；2024年2月26日, Alamar Biosciences完成了1亿美元C轮融资的首轮募集，预计总募集金额达1.28亿美元。本轮融资由 Sands Capital 领头。蛋白组学检测作为未来疾病诊断和生物药物研发领域的重要工具、扮演着新兴标记物发现和定量，新治疗靶点发现、药物有效性评估、疾病进展和预后监测等关键角色。为此，蒲公英采访了深圳栅极芯致创始人张清洋博士，聊一聊当下蛋白组学检测的发展现状、产业进展趋势以及商业化挑战。蛋白组学检测前景广阔，产业发展亟待升级蒲公英：目前蛋白组学检测有哪些常用技术手段？张清洋博士：目前蛋白组学的常用检测技术有质谱法、蛋白亲和检测法和蛋白测序等。质谱技术是蛋白组学最先采用的检测手段，基于质谱的蛋白质组学方法能够实现对蛋白质的定性和定量检测，以及复杂样本中的翻译后修饰测定。当前质谱蛋白组学检测在科研和商业化方面都相对比较成熟，也逐渐成为一些检测项目的金标准，不过质谱法存在的问题主要是价格昂贵、操作复杂、低丰度蛋白灵敏度不足、所需样本体积大和检测通量低等问题。蛋白亲和检测法是目前蛋白组学主流的检测手段，其在检测样本通量和靶标数目重数有了很大的提升，并逐渐得到大家的认可。亲和识别分子主要包括特异性抗体或核酸适配体。目前在业内比较出名的公司包括 Olink、Luminex、Somalogic 和 Alamar 等都是基于蛋白亲和试剂检测技术，其中 Olink 是基于邻位延伸分析（PEA）技术的双特异性抗体亲和检测；Luminex 是基于抗体修饰磁珠的亲和捕获；Somalogic 是基于核酸适配体 SOMAmer 包被磁珠亲和捕获；Alamar是基于邻位连接分析（PLA）技术的双特异性抗体亲和检测。蛋白质测序是未来蛋白组学检测的必然发展趋势，实现方式主要是依靠将蛋白质分解成单个氨基酸进行识别，类似于基因测序的原理。因为氨基酸数量高达20个，而碱基数目才4个，因此特异性识别和解析的难度大大增加，所以目前此项技术尚处于起步发展阶段。相对于亲和类蛋白检测方法，可以通过分析未知氨基酸序列、确认蛋白质结构和功能、鉴定新的蛋白质生物标志物和药物靶标。蒲公英：蛋白组学诊断应用领域的产业化进展如何？张清洋博士：尽管蛋白组学目前还处于发展的早期阶段，但我们已经看到一些研究成果正在逐步转化为实际的产业化应用。 2020年12月7日，Olink和英国生物样本库（UK Biobank，世界上最大最全面的生物医学数据库和研究资源之一)一起宣布，将联合由十家顶级生物制药公司组成的联盟启动一项全球最大的血液蛋白组研究。该研究中，UK Biobank 将采用 Olink 最新的测序蛋白组Explore 1536 NGS 平台，对 53,000 名参与者的 56,000 个血浆样品进行血液循环蛋白组检测（检测超过1500种低丰度蛋白标志物），从而在20周内获得700万蛋白标志物数据。该项目将由十家顶级生物制药公司联合资助，包括：安进、阿斯利康、百时美施贵宝、百健、Genentech（罗氏）、葛兰素史克（GSK）、杨森、辉瑞、再生元和武田制药。这将是迄今为止进行的全球最大的血液蛋白组研究之一，旨在显著增强“蛋白质组学”的领域，使人们对疾病的过程有更好的了解并支持创新药物的开发。同样致力于多重蛋白质组学检测技术的 Somalogic 公司，目前推出了最强大的蛋白质组学解决方案Soma Scan 11K Assay ——能够在 55 微升样本里测量 11,000 种蛋白质。这些蛋白覆盖了人类一半基因编码的蛋白质组，能帮助研究人员通过构建广泛的互作网络来破译人类生物学。自2015年以来，SomaLogic 已经建立了 300 多个行业合作伙伴和客户关系，其中包括生物制药公司、学术实验室、CRO 和卫生系统。 SomaLogic 的合作伙伴目前涵盖了诺华、安进等知名制药公司，其蛋白质组学检测已经在 FDA 和美国国立卫生研究院的实验室中得到了应用。除此之外，针对极低丰度蛋白检测的 Quanterix 公司，其核心技术单分子阵列（Simoa）平台，利用微流道碟片中的单个微孔捕获和放大目标分子的信号，可实现单分子蛋白的标记和检测，其蛋白检测的敏度较 ELISA 提高了 1000 倍。 Simoa 的超高灵敏度和稳定性使其具有广泛使用价值，在肿瘤、脑损伤、感染等重大疾病的早期检测、血筛、新药研发等领域发挥更大作用。 2021年10月12日，Quanterix 宣布其血液检测 Simoaphos pho-Tau181（pTau-181）已被美国FDA授予突破性医疗设备认定，用于辅助诊断阿尔茨海默病（AD）。2024年3月4日，Quanterix 再次宣布其 Simoa 磷酸化 Tau217（p-Tau217）血液检测已被美国 FDA 授予突破性设备指定，作为阿尔茨海默病（AD）诊断评估的辅助工具。蛋白质组学技术已经逐渐在在新药开发、新靶点发现以及疾病精准检测等领域取得了显著成就。随着检测技术的不断发展和市场的逐渐成熟，我相信它们将在更多的领域实现产业化，并为医疗和生物学等领域带来更多的赋能和进步。蒲公英：蛋白组学新药研发应用领域的产业化进展如何？张清洋博士：创新药，特别是生物药和基因细胞药物，上市周期一般在十年以上，耗资超过数亿美元，是一个高风险、高投入、高回报的行业。如何加快开发速度、提高成功率及节省费用是新药开发中的重中之重。越来越多的创新药企开始重视蛋白质组学检测在新药研发中所蕴含的巨大价值。就目前来说，蛋白质组学通过比较疾病发生人群、发生阶段、器官/细胞的蛋白组差异，可以从多个维度助力新药研发，提升新药开发的效率和周期。拜耳制药的 Finerernone 是首个也是目前唯一一个获批治疗这类慢性肾病患者群体的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），于2021年7月被 FDA 批准上市，可以显著延缓慢性肾病进展，并降低与2型糖尿病相关的慢性肾病患者的心血管风险。在 Finerernone 的确证性临床 FIVE-STAR 中，拜耳制药采用 Olink Target 96 panel 作为探索性终点的评估，在基线和第24周使用Olink Target 96组进行蛋白质组分析，探索潜在涉及 finerenone 治疗途径的动态蛋白质组学，增加新的机制见解。在另外一项生物标记物探索性临床实验 Figaro-BM 中，拜耳制药利用蛋白组学分析平台-Olink Explore，检测了 4000 多个临床血液样本的 2941 种蛋白生物标志物。本研究共找到 373 个血浆标记物，其中包括了公认的炎症以及纤维化的标记物，比如纤连蛋白、骨桥蛋白、IL-17 等等，还有那些细胞外机制重塑的新的标志物。 FIGARO-BM 利用 Olink 蛋白组检测平台首次提供了 Finerernone 作用于炎症以及纤维化途径的人类的分子生物学的标志物证据，支持了之前来自于动物模型的研究成果。通过检测这些生物标志物的变化，可以更准确的评估 Finerernone 的效果，为患者提供更个性化的治疗策略。 2021年，Olink 与勃林格殷格翰达成合作，利用 Olink Explore 蛋白组平台去评估 SLGT2 靶标新药恩格列净（Empagliflozin）在伴随心血管并发症的糖尿病患者中降低心血管致死风险的效果。Olink Explore 平台分析了临床试验中 1500 个血液样本中的近 3000 种蛋白，揭示该药对于心力衰竭患者的潜在作用模式，并筛选出最佳的预后蛋白标志物。 2022年，蛋白组学超灵敏检测公司 Quanterix 与礼来达成合作，获得礼来专有的 p-Tau217 抗体技术，双方还签订开发 SIMOA 免疫分析的项目协议。在礼来阿尔茨海默新药 Donanemab（多纳单抗）的临床试验（TRAILBLAZER-ALZ）中，血浆 pTau-217 的检测数据是通过 Quanterix 公司高灵敏度 SIMOA 技术获得，并通过 Simoa Neurology 4-Ple 试剂盒用于测定血浆中 GFAP、NfL、Aβ40 和 Aβ42 的水平。结果显示，检测到在 12 周时血浆 p-Tau217 迅速减少24%。2023年， Quanterix 启动了对于阿兹海默症神经标志物的 LucentAD 检测项目，并成立了专门的检测公司 Lucent diagnostics。2024年3月，Quanterix 宣布其 SIMOA 磷酸化 p-Tau217 血液检测已被美国FDA授予"突破性器械"认证，可用于阿尔茨海默病(AD)的辅助诊断评估。随着勃健/卫材阿兹海默上市新药 Leqembi 和礼来 AD 制药的即将上市，基于 SIMOA 方法的 AD 伴随诊断将大放异彩。蛋白组学潜在的市场机会：高通量，超灵敏，低成本，小型化蒲公英：蛋白组学检测领域目前存在哪些潜在机会？张清洋博士：在我看来，目前蛋白组学领域确实存在很多潜在的市场机会。首先，以抗体为主的亲和检测在超灵敏检测领域虽然表现出色，但在识别翻译后修饰方面存在局限。开发能够特异性识别并富集 PTM 蛋白质的新型亲和试剂，将是一个重要的研究方向。这将促进多组学研究的应用，因为 PTMs 在调控蛋白质功能、稳定性以及细胞信号传递中扮演着关键角色。其次，开发低成本的蛋白组检测工具对于推动蛋白组学在临床领域的应用至关重要。低成本可以使得蛋白组检测更加普及，可及性的增加可以快速累积蛋白组标志物数据，有助于建立疾病早诊平台和个性化治疗技术。再次，开发高通量且操作简便的蛋白组学检测平台的需求是迫切的。高通量平台能够处理大量的临床样本，而操作简便性则确保了检测流程的稳定性和可重复性，这对于临床实验室而言尤为重要。随着蛋白质组学数据量的急剧增加，如何从海量数据中提取有用信息和进行准确解释，成为制约蛋白组学发展的瓶颈。强大的数据分析软件，将有助于更高效地进行蛋白组数据分析，以及加速蛋白组转化应用。最后，打通蛋白质组学与基因组学、转录组学、代谢组学等其他组学数据整合，建立全方位的多组学检测工具，进行系统化的生物学数据分析。蒲公英：目前蛋白组学处于发展初期阶段，而头部公司如 Olink 和 Somalogic 已经树立行业地位，栅极芯致作为行业积极布局的公司，如何在此细分市场寻找市场机会? 张清洋博士：虽然蛋白组学目前处于行业发展初期，但是其发展速度很快，这得益于蛋白组学在科研学术方面的研究热度，同时基于蛋白组学科研文章的数量增长明显，这说明了学术界对蛋白组学研究价值的认可，以及蛋白组学在解决前沿科学问题方面的潜力。除此之外，蛋白组学的商业化应用也取得了突破性进展，Olink 和 Somalogic 等公司凭借创新型技术平台受到了产业界和资本的追捧，尤其是 Olink 在产品推广和销售方面取得很好的业绩，2022年 Olink 公布的收入为 1.398 亿美元，比 2021 年的 9500 万美元增长 47%。所以，从科研学术方面和商业化方面综合考虑，蛋白组学未来是快速发展和充满潜力的方向。 Olink 和 Somalogic 作为蛋白组头部公司，都是从检测方法学的角度进行创新，而在仪器平台和工具方面都是引进了成熟的产品，比如 Olink 采用的 Fluidigm(Standardtools)的 PCR 平台以及 Illumina 的测序仪平台，Somalogic 的芯片是检测是采用的 Agilent 的平台。栅极芯致的目标是致力于蛋白组学创新型平台工具的开发，希望通过技术的创新和交叉技术的整合实现蛋白组学检测的高通量、超灵敏和低成本，栅极芯致目前已针对蛋白组学不同应用方向布局开发了相应的产品矩阵，为了加快蛋白组学检测产品的研发和商业化，栅极芯致组建打造了一支专业背景比较综合且互补的研发团队，其中核心研发团队在生物传感和微流控技术方面有多年的技术积累，同时在蛋白标志物的筛选发现和临床应用方面有丰富的产品开发经验。栅极芯致的产品定位，主要是为了解决目前蛋白组学检测工具的问题，从而更好地满足蛋白组学对检测工具的需求，例如，针对蛋白组学检测中样本的复杂多样性、小体积样本量和多样本同时检测的问题，栅极芯致的微流控技术平台可以满足几微升样本量的处理需求，并且多通道的微流控技术平台可以同时对不同种类和不同数量的样本并行处理；而针对蛋白组学检测仪器的复杂操作和高昂成本，栅极芯致自主开发的芯片传感检测平台可以实现一键式自动成像检测，从而使检测仪器变得方便快捷，并且芯片检测传感器的成本比精密光学系统的成本有数量级的优势。通过上述的新型微流控样本处理平台和芯片传感检测平台，栅极芯致的蛋白检测仪器具有小型化、便捷化和低成本的优势。栅极芯致的产品开发也一直围绕着蛋白组学检测具体应用的需求，针对目前行业内特定疾病蛋白靶点检测灵敏度不高的问题，栅极芯致产品矩阵中的单分子免疫检测平台可以突破传统蛋白检测的下限，实现飞克级别的蛋白检测，从而帮助疾病的早期筛查和药物干预；针对目前蛋白靶点种类和数量过多的大 panel 检测痛点，栅极芯致产品矩阵中的超多重阵列芯片检测平台，可以实现单张芯片完成千重靶点的多重检测，为蛋白组差异分析提供一种更灵活的检测方式。蒲公英：目前栅极芯致的产品线布局及未来研发规划是怎么样的？张清洋博士：栅极芯致聚焦于蛋白组学的超灵敏蛋白检测及超多重蛋白检测领域的研发，核心目标是为生命科学上游、新药研发及临床诊断开发更多高效、快速、低成本和便携化的蛋白组检测试剂。栅极芯致在初始的技术预研和产品定义阶段，进行了深入的市场调研和竞品分析，考虑到产品的开发进度和所需的资源，栅极芯致在顶层原理方面坚持已被验证的坚实方法学，参考借鉴国外行业标杆的策略，比如 Olink 及 Quanterix 等。栅极芯致利用自身在微流控及半导体领域方面的优势，集中精力在核心模块实现技术创新和突破，通过对一个或者多个模块的优化改进，从而对检测平台在系统层面有相当大的改善，最终体现在检测平台测试结果的性能提升及成本的大幅下降。栅极芯致的第一代原理样机在灵敏度和多重检测方面达到了比较好的效果。随着公司的发展，栅极芯致在试剂研发和蛋白标志物的开发方面引入了行业精英并加大了资源投入。对抗原抗体等核心原材料的稳定性验证，同时试剂的配方和优化等多方向研发工作明显地提升蛋白组学检测的性能，从而使栅极芯致的蛋白检测平台在综合性能方面更上一层楼。随着新一轮融资的启动和资金的到位，栅极芯致在未来的研发规划方面会持续地进行底层技术的创新。首先，凭借在半导体光电传感领域深耕数年，栅极芯致拥有全球首创的集成式表面阵列传感系统（ISAS），通过在晶体管光电传感器表面集成特殊封装工艺，实现片上 1:1 多通道荧光成像。该系统可替代目前使用的荧光显微成像系统，具备大视野，低成本，易集成等优势；其次，栅极芯致会持续加大试剂方面的研发力度，尤其是抗原抗体核心原材料的开发，核心原材料的自主可控可以为产品开发提供更好的保障；再次，栅极芯致会更加重视蛋白组学在科研和临床方面的应用开发，积极参与科研及药物开发过程中的靶点发现和检测；最后，栅极芯致也会逐步突破目前现有方法学的限制，在方法学层面进行更多的尝试和创新，希望通过检测方法学的创新而引领蛋白组学的发展。蛋白组学的商业化考量，成本将决定蛋白组未来的蛋糕有多大蒲公英：有没有可能实现理想的蛋白组检测技术？在通量/灵敏度/准确度/成本等多参数比较中，哪个参数将会着重关注？张清洋博士：在蛋白组学检测领域，我们都在追求一种理想的技术，希望它能在通量、灵敏度、准确度以及成本等多个关键参数方面达到最优的平衡。然而，现实情况中这些方面之间往往存在着相互制约的关系。比如蛋白质组学的抗体，特异性越高，准确度越高，但是为了筛选特异性更高的抗体，研发成本将显著增加。在通量/灵敏度/准确度/成本等蛋白组检测参数中，成本因素无疑将成为我们考虑的重点。众所周知，临床检测对成本效益有着严格的要求，任何新技术在转化为临床应用之前，都必须通过成本效益分析这一关。因此，未来的技术发展需要在保证分析性能的基础上，通过技术创新和工艺改进，有效降低成本。这就可能涉及到蛋白组检测仪器的小型化、自动化，抗体试剂的国产化和批量化，以及数据分析流程的智能化和标准化。蒲公英：那么您对于未来蛋白组用于临床的时间预期和成本预期是怎样的？张清洋博士：蛋白组学的临床应用仍然是一个探索的过程，目前通过差异化蛋白组学分析，科学家在肿瘤早筛，神经退行性疾病早诊及心血管疾病预防已经取得了一些突破性的进展，如香港大学叶玉茹院士团队利用 Olink 蛋白组学平台，对神经蛋白组学进行差异化分析后，发现21个新型的神经标志物，新标志物有望实现阿兹海默症的人群早筛及患者分层，但具体的临床落地还有赖于更大规模的人群验证，同时，这些新型标志物的诊断对于临床诊疗有何指导意义，也是它能否临床落地的一个重要指标，目前公认 p-tau 系列标志物（p-tau217, p-tau181等）对于阿兹海默早诊的血液早诊有着重要指导意义。在检测成本这块，如果是高丰度蛋白，那转化为化学发光或免疫荧光试剂盒即可应用；如果是低丰度蛋白，则需要使用更贵的超灵敏检测方法，如何将成本降低到和化学发光差不多的水平是未来蛋白组学临床应用的重中之重。此外对于采用超多重蛋白组检测的肿瘤早筛、健康状况评估等项目，目前所依赖的高通量质谱、基因芯片或二代测序的设备都十分昂贵，导致单样本整体检测费用高达数千元，是不符合国内临床价格预期的。我们认为超多重蛋白组的单样本临床检测费用将与二代测序相当，单样本小于 1000 元。蒲公英：怎么看待目前基因组测序临床遇到的困境，是否蛋白组也会遇到同样的商业化难题？张清洋博士：基因组测序的应用主要包括科研和临床两方面，科研方面的具体应用方向和市场发展相对比较成熟，而基因组在临床方面仍然局限于 NIPT、伴随诊断、mNGS/tNGS 等少数应用，且在更具潜力的肿瘤多癌早筛 MECD 领域和预后监测 MRD 领域还没有大规模应用。究其根本的原因，还是在于基因组的信息大部分是遗传信息，即使加上后天环境影响的表观组甲基化数据，目前的准确性/特异性数据仍然无法满足临床的要求。相反，蛋白组检测的蛋白质标记物是生命执行的功能分子，和生命体疾病的症状相关性更高，这也就意味检测蛋白组更能为疾病的诊断提供临床指导意义和价值，更容易被医生所接受和认可；其次，生命体的基因和核酸相对比较稳定，而蛋白质在生命体中容易受到环境影响而导致动态变化，所以蛋白检测需要时效性和重复性，这也就意味着蛋白组的临床检测需求量远远大于基因组的临床检测。因此，蛋白组的临床应用前景是比较光明的。欢迎对超多重和超灵敏蛋白组学有兴趣的行业伙伴和投资人，与栅极芯致携手合作，为 IVD 领域未来的十年贡献力量。另外，栅极芯致创始人张清洋博士还将在2024年6月28日19:00-20:30 做客“药圈小茶会---蛋白组学前沿探讨”直播间，深入讨论蛋白组学行业理解和专业知识，活动报名链接如下，有兴趣的行业伙伴和投资人可以进行提前预约观看。