3月6款创新药有望获FDA批准

2024-03-01

优先审批突破性疗法基因疗法申请上市上市批准

▎药明康德内容团队编辑根据PDUFA的预期目标日期，预计3月，美国FDA将对6款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。▲3月美国FDA可能批准的新药（药明康德内容团队制图，点击可见大图）活性成分：Resmetirom适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）公司名称：Madrigal PharmaceuticalsResmetirom是一款潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。美国FDA在2023年9月接受Madrigal Pharmaceuticals公司为resmetirom递交的新药申请，用于治疗MASH（曾名为非酒精性脂肪性肝炎，NASH），并授予其优先审评资格。今年2月在《新英格兰医学杂志》上发表的3期临床试验MAESTRO-NASH的结果显示，resmetirom达到FDA提出的双重主要终点，这些终点被认为很可能预测临床益处，它们是MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化，以及肝纤维化减少并且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）没有恶化。▲MAESTRO-NASH临床试验的主要结果（图片来源：参考资料[1]）活性成分：Atidarsagene autotemcel适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）公司名称：Orchard Therapeutics/Kyowa KirinAtidarsagene autotemcel使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到异染性脑白质营养不良患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中，恢复芳基硫酸酯酶-A的表达，从而通过一次性治疗，持续保留患者的运动功能和认知发育能力。2023年9月，美国FDA接受了Orchard Therapeutics为这款疗法递交的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。该BLA申请是基于39例早发性MLD儿科患者的数据，这些患者入组了两项前瞻性非随机临床研究（n=30）或在扩展使用框架下接受治疗（n=9），接受atidarsagene autotemcel治疗并与49例未接受治疗患者的自然史数据进行比较。在临床试验中，与疾病自然史相比，这款基因疗法可使大多数患者的运动功能和认知发育得以保留，随访时间长达12年（中位数6.76年）。Atidarsagene autotemcel已经获得欧盟委员会批准上市，商品名为Libmeldy。去年10月，Kyowa Kirin和Orchard Therapeutics宣布，两家公司达成最终协议，根据该协议，Kyowa Kirin将以大约3.874亿美元收购Orchard。▲Atidarsagene autotemcel试验结果（图片来源：参考资料[2]）活性成分：Sotatercept适应症：肺动脉高压公司名称：默沙东 Sotatercept是默沙东以约115亿美元收购Acceleron Pharma公司获得的关键在研疗法。它是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前实验中它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。默沙东指出，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。▲Sotatercept调整促进和抑制增生信号的平衡（图片来源：默沙东官网）2023年9月，美国FDA接受了默沙东为sotatercept递交的生物制品许可申请，并授予其优先审评资格。这一BLA是基于3期临床试验STELLAR的积极结果。这项3期临床试验结果显示，接受治疗24周后，sotatercept组患者与基线相比，6分钟行走距离提高40.8米（95% CI，27.5-54.1；p<0.001）。▲Sotatercept显著改善肺动脉高压患者的6分钟行走距离（图片来源：参考资料[4]）此外，sotatercept还对9项次要终点中的8项提供统计显著和具有临床意义的改善。与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，它将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低84%。活性成分：Vadadustat适应症：慢性肾性贫血公司名称：Akebia TherapeuticsVadadustat是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），旨在模拟高海拔条件下身体对缺氧的生理效应。在高海拔情况下，身体对氧气稀缺的反应是提高HIF的生成。HIF会调控铁元素的动员和促红细胞生成素（EPO）的产生来刺激血红细胞的生成，从而改善氧气运输。针对氧感知信号通路的研究曾获得了诺贝尔生理学或医学奖。2023年10月，美国FDA接受了Akebia Therapeutics公司为vadadustat重新递交的新药申请，用于治疗接受透析的慢性肾病患者出现的贫血。Vadadustat已经在35个国家和地区获批上市。活性成分：Odronextamab适应症：复发/难治性滤泡性淋巴瘤复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤公司名称：再生元Odronextamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体，通过将表达CD3的T细胞募集到表达CD20的肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。2023年9月，美国FDA接受了再生元为odronextamab递交的BLA，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。FDA同时授予其优先审评资格。这一BLA获得1期临床试验和关键性2期临床试验（ELM-1和ELM-2）数据的支持。2022年在美国血液学会年会上公布的结果显示，在2期临床试验中，未接受过CAR-T治疗的经治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者获得49%的客观缓解率和31%的完全缓解率。在接受过CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为48%，完全缓解率为32%。活性成分：Donanemab适应症：阿尔茨海默病公司名称：礼来 Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。礼来公司在2023年第二季度完成向美国FDA递交donanemab的上市申请。这一申请得到了3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2结果的支持。去年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发布的完整结果显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。TRAILBLAZER-ALZ 2试验包含具有广泛认知评分和淀粉样蛋白水平范围的患者。试验参与者按照其tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有参与者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。▲TRAILBLAZER-ALZ 2试验设计与结果摘要（图片来源：参考资料[6]）试验结果显示，低-中等tau组患者（n=1182），在接受donanemab治疗后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著减缓其iADRS与CDR-SB下降达22%与29%。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Harrison et al., (2024). A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2309000[2] Corporate Presentation. Retrieved September 18, 2023 from https://ir.orchard-tx.com/static-files/cf7854fe-6ead-4214-bffc-4ca4ca0cfc15[3] Merck Receives Priority Review from FDA for New Biologics License Application for Sotatercept, an Activin Signaling Inhibitor to Treat Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Retrieved February 29, 2024, from https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-receives-priority-review-from-fda-for-new-biologics-license-application-for-sotatercept-an-activin-signaling-inhibitor-to-treat-adults-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah/[4] Hoeper et al., (2023). Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2213558[5] ODRONEXTAMAB BLA FOR TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA (FL) AND DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) ACCEPTED FOR FDA PRIORITY REVIEW. Retrieved February 29, 2024, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/odronextamab-bla-treatment-relapsedrefractory-follicular[6] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新