静待花开终有时，减肥药正迎来春天

2022-07-16

疫苗

引言肥胖症（obesity）是与身体脂肪含量过多有关的一种复杂疾病。当前肥胖已经成为了全世界的公共卫生问题。自1975年以来，全球肥胖患病率几乎增加了两倍，在美国，超重困扰着超过2/3的人口，且其中包括约1/3的成年人和1/5的青少年[1]。越来越多研究表明，肥胖的持续时间、超重程度及相关并发症的出现与患者预期寿命的缩短显著相关。从幼儿时期，肥胖就会增加心理、神经、肺部、胃肠道、肾脏、肌肉骨骼和内分泌疾病的患病率。图1：肥胖相关代谢紊乱[2]随着研究的逐渐深入，科学家们越来越多地认识到肥胖是一种慢性、退行性疾病，这有助于消除人们对肥胖患者的偏见，并进一步促进医疗机构和制药公司加大对肥胖症的基础和临床研究投入，从而对体重进行科学干预[3]。目前，手术治疗是最有效的减肥方法，随着腹腔镜手术的改进，住院时间减少，减肥手术可将总体预期寿命延长多达3年，并显著改善血压、糖和脂代谢。然而，手术干预无法满足全球医疗需求规模。由于技术和社会原因，抗肥胖药物（anti-obesity medications, AOMs）的开发面临着极大挑战。仅在过去20年中，研究者们对控制食欲的分子机制才研究才发展到可以合理地进行药物发现的地步。图2：食物摄入的肠-脑调节[2] 抗肥胖药物发展史肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，其中有前景的药物往往因安全问题而被撤回。在上个世纪，抗肥胖药物主要包括苯丙胺（amphetamines）、甲状腺激素（thyroid hormones）、二硝基苯酚（dinitrophenol）和各种药物组合（彩虹丸），这些药物在监管部门批准后不久由于严重的不良反应而被撤回。作用于中枢的拟交感神经药物如芬特明（phentermine）、凯欣（cathine）和二乙基丙酸（diethylpropion）仅可短期使用。此外，线粒体解偶联剂、拟交感神经药物、5-羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂以及胃肠衍生肽家族药物当以可耐受的剂量长期给药时，通常无法实现体重减轻超过初始体重的10%。并且随着体重减轻的幅度增大，通常会伴随着各种严重的急性或慢性不良反应。表1：减肥药研发历史[2]早期AOM主要通过控制能量平衡的外周或中枢途径发挥作用，很少两者兼顾，从而导致了众多副作用。直到最近批准了一系列AOM才让大家对肥胖管理药物又重拾信心。在美国和欧洲，奥利司他（orlistat）、纳曲酮/安非他酮（naltrexone/bupropion）、利拉鲁肽（liraglutide）和最近的司美格鲁肽（semaglutide）已注册并推广。此外，在美国，芬特明/托吡酯（phentermine/topiramate）甚至可以长期使用。安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂，纳曲酮是一种阿片类药物拮抗剂，单药治疗不会导致体重减轻，但它会阻断由下丘脑释放的β-内啡肽激活的阿片受体的抑制作用，从而刺激进食，与安非他酮合用可减少食物摄入。尽管纳曲酮/安非他酮可能会增加血压，因此不应用于未控制的高血压患者，但在心血管结局试验的中期分析中未发现心血管事件增加的不良信号。2014年，利拉鲁肽成为第一个基于 GLP1的 AOM 被引入美国市场，用于治疗成人肥胖症，并于2020年被批准用于 12 岁及以上肥胖青少年的体重管理。尽管典型的 GLP1 相关不良反应（主要是恶心、腹泻、呕吐和便秘）仍然普遍存在，但该药物通常具有良好的耐受性。2021年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了2.4 mg司美格鲁肽，用于患有肥胖或超重且至少有一种体重相关疾病（如高血压或胆固醇或 T2D）的成年人的慢性体重管理。新兴的肥胖疗法尽管过去的AOM研发充满曲折，但目前已有几个新兴的治疗靶点引起了科学界的关注。表2：临床开发中的肥胖症药物[2] 靶点基于肠促胰岛素的单激动剂肠促胰岛素（incretin）是一组促进血糖水平下降的代谢激素，在进食后释放，并通过血糖依赖机制增加胰岛β细胞释放的胰岛素的分泌。肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽1（GLP1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。GLP1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素。胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP1RA）是近年来新型减肥药的重要靶点，通过激活GLP1R，增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖，减肥等作用。图3：通过 GLP1R 激动剂 GLP1R 激动剂调节体重和葡萄糖代谢[2]2014 年底，利拉鲁肽（liraglutide）成为第一个被批准用于治疗肥胖症的 GLP1R 激动剂 GLP1R 激动剂，其剂量约为用于治疗 T2D 的最高剂量的两倍。据报道，在治疗 1 年后，接受利拉鲁肽治疗的受试者体重平均减少8%，而对照组减少2.6%，表明利拉鲁肽降低体重的能力与其他传统口服 AOM 相比具有竞争力。2021年6月司美格鲁肽（semaglutide）获得批准用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。在最近一项针对无糖尿病的超重患者进行的 III 期临床试验中，每周一次2.4 mg索马鲁肽治疗68周后体重下降14.9%，而安慰剂治疗对照组为2.4%。其他几种肽和小分子 GLP1R 激动剂 GLP1R 激动剂目前正在临床开发中，并期望开发出口服制剂。另一种口服 GLP1R 激动剂 (GLPR-NPA)GLP1R 激动剂 (GLPR-NPA) 目前在礼来进行 II 期临床试验。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）通过促胰岛素和促胰高血糖素调节血糖的作用已经被广泛证实和应用，但研究者们对应用GIP受体 (GIPR) 激动剂治疗肥胖症和T2D依然存在很大争议。一方面，由于GIP的促胰岛素作用在T2D患者中明显减弱；另一方面，GIPR 拮抗剂可能通过改善中枢瘦素敏感性改善全身能量和葡萄糖代谢。总之，在一系列临床前研究中，长效GIPR激动剂已被证明可减轻体重并改善葡萄糖处理，并且长效GIPR激动剂正处于治疗T2D的I期临床试验中。靶点基于肠促胰岛素的多激动剂在对选择性GLP1R和GIPR单激动剂进行结构优化的同时，研究者们利用哺乳动物通过远不止一种激素来控制能量平衡这一事实，积极开发基于肠促胰岛素的多激动剂。在这个方向上最显著的突破是发现了同时靶向GLP1、GIP和/或胰高血糖素受体的多激动剂[4]。多种候选药物已进入临床开发阶段。根据已经报道的两种单分子长效 GIPR/GLP1R 共激动剂的II期结果。第一个是NN9709，在一项为期12周的T2D II期研究中，与安慰剂相比，NN9709降低了血糖、体重和总胆固醇，，但相对于利拉鲁肽，体重的改善没有统计学差异。2022年4月，礼来公司公布了GLP1R/GIP双激动剂特泽帕肽（tirzepatide）的III期临床试验结果，在试验结束时，服用特泽帕肽的患者平均体重分别减轻了16.0%（5mg）、21.4%（10mg）和22.5%（15mg），而安慰剂组为2.4%。瘦素、瘦素敏化剂和 MC4 激动剂1994年瘦素的发现加深了我们对外周激素如何向大脑发出信号以调节能量平衡的理解，瘦素的丢失会导致严重的代谢紊乱，包括极度摄食过多、脂肪营养不良和下丘脑闭经。重组人瘦素类似物美曲普汀（metreleptin）于 2014年获得 FDA 批准，用于治疗脂肪营养不良，先天性瘦素缺乏症和神经性厌食症患者。然而，尽管补充瘦素对先天性瘦素缺乏症的个体有效，但在常见的多基因肥胖的情况下，这种激素几乎没有降低体重的能力。瘦素通过激活ARC中的POMC神经元来调节能量代谢，同时抑制同一区域的AgRP神经元，POMC神经元投射到室旁核(PVN)，在那里它们通过激活大脑MC4R来诱导饱腹感。尽管大脑MC4R是治疗肥胖症的公认靶点，但开发兼具选择性和安全性的MC4R激动剂仍然困难重重。。经临床测试但因体重减轻不足或不良反应而停用的MC4R激动剂包括LY2112688（礼来）、MC4-NN-0453（诺和诺德）、MK-0493（默克）和AZD2820（阿斯利康）。相比之下setmelanotide是由Rhythm Pharmaceuticals开发的一种选择性的MC4R激动剂。与之前的 MC4R 激动剂 MC4R 激动剂不同的是其不影响猴子和人类的心率和血压。FDA于 2020年11月批准 setmelanotide 用于治疗POMC、PCSK1 或 LEPR缺乏症 LEPR缺乏症患者的肥胖症。胰淀素（Amylin）胰淀素（也称为 IAPP）是一种与胰岛素共同分泌的肽，可通过饱腹感通路的中央控制来减少食物摄入。胰淀素可激活特定受体，包括降钙素基因相关肽 (CGRP) 的受体。虽然胰淀素对能量代谢的主要影响是通过增加饱腹感来调节的，但胰淀素也已被证明会影响进食的享乐控制，包括减少进食奖励神经回路。普兰林肽（Pramlintide）是一种类似于胰岛淀粉样多肽的药物，其已被FDA批准用于单独用餐时与胰岛素或二甲双胍或磺脲类药物等口服药物联合使用的 T1D和T2D患者。重要的是，普兰林肽对减少食物摄入和体重的影响不仅限于葡萄糖代谢受损的患者。因此，其他药代动力学得到改善的胰淀素类似物也被认为是AOM。胰淀素激动剂与瘦素或降钙素受体激动剂等其他药物联合可能对减肥有显著作用。生长素释放肽作为胃底 x/a 样细胞（人类 P/D1 细胞）分泌的肽激素，生长素释放肽作用于下丘脑摄食中心以刺激食物摄入。利用生长素释放肽生物学潜在治疗肥胖的设想策略包括抑制活性循环激素和拮抗其受体生长激素促分泌素受体（GHSR）的信号传导。Cyto生物公司开发了一种类似作用的疫苗CYT009-GhrQb疫苗。该疫苗进入了早期临床试验（I/II 期），但在该试验中它对体重或食物摄入没有影响。另外，当在Amgen在DIO小鼠中测试特定的抗生长素释放肽单克隆抗体时，没有报告对体重或食物摄入的长期有益影响。迄今为止，针对生长素释放肽途径的药物疗法尚未有临床验证的AOM候选药物，还需要进一步研究。靶向线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂在高浓度时具有细胞毒性，这是由于ATP浓度下降以及对血浆和溶酶体膜去极化和通透性的影响。然而，这种效应是浓度依赖性的，在无毒剂量下，线粒体解偶联可以保护细胞免于死亡。2,4-二硝基苯酚 (DNP）能够会增加线粒体效率，降低ATP的代谢和生产效率。尽管DNP在上个世纪受到了肥胖治疗的欢迎，但后来由于多种不良反应和大量DNP相关死亡的报道被禁止用于治疗用途。BAM15是一种可口服的新的线粒体特异性质子载体解偶联剂，在增加能量消耗方面显示出与DNP相似的效力，此外，BAM15可以增加营养物质的氧化，并在不改变食物摄入量、瘦体重、体温或血液毒性标志物的情况下降低体脂肪量。但BAM15的治疗安全性还需要进一步研究。巨噬细胞抑制性细胞因子1(GDF15)巨噬细胞抑制性细胞因子1 (MIC1；也称为GDF15) 是转化生长因子-β (TGFβ) 超家族的不同成员。近年来，其作为肥胖治疗的靶标逐渐受到关注。外源性给予GDF15的类似物可降低饮食诱导的肥胖小鼠和非人类灵长类动物的体重，这表明其在能量稳态中具有稳态作用。最近，GDF15被证明可以通过激活受体 GDNF家族受体α样 (GFRAL)270在生理上调节能量稳态和体重，但其持续疗效和导致恶心/呕吐、致瘤性和恶病质瘦体重等安全风险还有待评估。肽酪氨酸酪氨酸肽酪氨酸酪氨酸（Y2R）是NPY家族的成员，与GLP1一起作为PYY1-36 从肠L细胞中共同分泌。释放后，PYY1-36被DPP-IV迅速切割成其主要活性形式PYY3-36，这是一种NPY受体2 （Y2R）的高亲和力激动剂。该受体在外周的副交感神经和交感神经元以及中枢神经系统的几个区域（包括边缘和皮质区域以及脑干）中高度表达。几种长效PYY3-36类似物（NN9748 和 NNC0165-1875）已经完成了治疗肥胖症的I期试验，目前正在对NNC0165-1875 与司美格鲁肽联用进行II期临床试验评估。未来展望肥胖症药物的开发并不顺利，其失败与动物模型在预测心血管安全性方面的有限转化和患者个体差异有关。一方面，肥胖患者通常处于心血管疾病的高风险中，并且患有使药物安全性评估复杂化的并发症；另一方面，在异质性肥胖患者中进行长期、大规模的临床试验成本高昂且难以证明其合理性。好在近年来司美格鲁肽和特泽帕肽的开创性结果，激发了研究者们对未来的信心。目前正在进行的临床试验还在寻找效果优于司美格鲁肽和特泽帕肽的新型肥胖症药物，或许可以使药物治疗达到与手术治疗相当的效果。参考来源：[1] Afshin, A. et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N. Engl.J. Med. 377, 13–27 (2017).[2] Timo D. Müller, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 21, 201-223 (2022).[3] Burki, T. European Commission classifies obesity as a chronic disease. Lancet Diabetes Endocrinol. 9, 418 (2021). [4] DiMarchi, R. D. “Let’s Stay Together”; GIP and GLP-1 dual agonism in the treatment of metabolic disease. Mol. Metab. 18, 1–2 (2018)PR 稿对接：邮箱 acgt@pharnex.com