Metreleptin

POTOMAC, Md.--( BUSINESS WIRE )--Versant Ventures today announced the debut of Pep2Tango Therapeutics Inc., a startup focused on innovative, next-generation weight loss therapies. Proceeds from the significant, undisclosed round will support development of the company’s novel unimolecular tetra-receptor agonist peptides to treat obesity and related conditions. GLP-1-based therapies have proven efficacy in treating obesity and associated co-morbidities, but come with significant drawbacks. These include up to 40% of weight loss from muscle mass reduction, potentially leading to long-term side effects, especially in elderly patients. This limitation, in addition to tolerability issues, reduces the long-term utility of these agents. Pep2Tango’s lead drug candidates are engineered to overcome these drawbacks. They are unimolecular multi-receptor peptide agonists that target GLP-1, GIP, amylin and calcitonin receptors. This unique combination of targets in one molecule is truly differentiated with key advantages compared with first-generation drugs on the market and therapies currently in development. Preclinical studies of Pep2Tango’s molecules have demonstrated superior weight loss versus tirzepatide, primarily through selective fat mass loss with preservation of muscle mass, improved blood lipid profiles, better glycemic control, and beneficial effects on the liver. The company’s programs were developed by a deeply experienced team led by President, CEO and Chairperson Cristina Rondinone, Ph.D., and CSO Soumitra Ghosh, Ph.D. Dr. Rondinone previously was president of Cellarity, and SVP and head of cardiovascular, renal and metabolic diseases at AstraZeneca plc. Prior to that, she held roles of increasing responsibility in cardio-metabolic disease research and development at MedImmune Inc., Roche and Abbott Laboratories, where she led the research and development of multiple molecules that moved to clinical trials including Rezdiffra ™ , dorzagliatin and bentracimab. Dr. Ghosh is a co-founder of multiple biotech companies and served as executive director for research at Amylin Pharmaceuticals Inc., where he was involved in development efforts culminating in the approvals of Byetta ® , Symlin ® , Bydureon ® and Myalept ® . Dr. Ghosh also served as president of the Peptide Therapeutics Foundation. “We are delighted that Versant is backing Pep2Tango as we advance our programs towards clinical development,” said Dr. Rondinone. “There is a critical need to develop safe and highly efficacious drug therapies for obesity that preserve muscle mass and Pep2Tango’s approach should positively impact the lives of patients.” “We are thrilled to partner with the seasoned team of experts at Pep2Tango,” said Carlo Rizzuto, Ph.D., managing director at Versant and a Pep2Tango board member. “We are convinced that the company’s tetra-receptor agonists have best-in-category potential with respect to magnitude and quality of weight loss, as well as improving metabolic and cardiovascular health, that could redefine obesity treatment.” Pep2Tango Therapeutics is focused on CMC development activities to scale up drug candidate manufacturing and on running IND-enabling studies for a rapid transition to first-in-human clinical studies. An IND submission is expected in 2025. About Pep2Tango Therapeutics Inc. Pep2Tango Therapeutics is a biotechnology company founded in 2021 by seasoned pharmaceutical executives with a long track record of successful drug development. The company’s vision is to develop next generation peptide drugs that target unmet medical needs, including for metabolic, endocrine, CNS and cardiovascular disorders. Pep2Tango’s novel drug development approach for obesity focuses on unimolecular peptides that target multiple receptors, allowing for superior weight loss efficacy, muscle mass preservation, improved tolerability, and streamlined development and manufacturability. The company is backed by Versant Ventures. About Versant Ventures Versant Ventures is a leading healthcare venture capital firm committed to helping exceptional entrepreneurs build the next generation of great companies. The firm’s emphasis is on biotechnology companies that are discovering and developing novel therapeutics. With $5.5 billion under management and offices in the U.S., Canada and Europe, Versant has built a team with deep investment, operating and R&D expertise that enables a hands-on approach to company building. Since the firm’s founding in 1999, more than 100 Versant companies have achieved successful acquisitions or IPOs. For more information, please visit www.versantventures.com .

根据世界卫生组织（WHO）对于肥胖的定义，即体重指数（BMI）≥30 kg/m2，全球成人肥胖患者预计超过8.9亿（13%），考虑到亚洲地区人群BMI更低即属于肥胖，全球真实肥胖率只会更高。欧洲心脏病协会（ESC）《肥胖和心血管疾病临床共识声明》指出，相比于体重正常人群，肥胖患者全因死亡风险增加了50%~100%。 近期，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于成人肥胖的内容，探讨了肥胖诊断、治疗目标、长期管理等内容，以期为临床肥胖管理提供参考。 截图来源：The Lancet 肥胖的诊断 肥胖是一种慢性和异质性代谢疾病，为了更准确地诊断肥胖，临床医生需要对患者进行个体化的评估，包括对过量的脂肪组织进行量化，以及识别个体因肥胖可能出现的所有不良预后，但这种评估方式对临床医生的诊疗经验要求较高。 临床已普遍认识到，虽然基于BMI定义的肥胖指标在临床使用很方便，但并不是一个完美的评价指标。目前，已有一个由多领域专家组成的专业团队正在探讨更新肥胖的临床定义，预计相关内容将在2024年公布。在此之前，临床医生可以考虑额外测量其他指标来协助诊断肥胖，如腰臀比、腰高比等，建议每年至少检测一次肥胖患者的健康状况，以及时评估其预后情况，同时也可考虑加强对肥胖高危人群的监测。 肥胖的治疗目标 肥胖治疗的首要目标是获得健康，体重降低只是评价治疗效果的指标，类似于降糖是有效治疗2型糖尿病的指标，而治疗目标是最大限度地降低相关并发症风险，最终改善健康，提高生活质量。需要说明的是，大多数慢性疾病，如2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症等，临床基本都是按照治疗目标而采取治疗措施的，但单纯实现指标正常不等于实现治疗目标，而是综合考虑患者从治疗中获益是否大于治疗风险。由于肥胖并发症多种多样，因此很难有单个指标可以适用于所有患者，不过减重15%看起来可能是大多数肥胖患者改善并发症的合理初始指标。 四种常见减重方式 成人肥胖的管理与其他慢性代谢性疾病管理原则相同，初始干预方式是生活方式干预，且即使后续患者需要其他干预措施，生活方式干预也不能放弃，这是所有治疗的基础。肥胖治疗需要关注两个要点：1）时常关注治疗目标的达成情况，及时调整治疗策略，以避免患者产生治疗惰性；2）即使患者达到治疗目标，也仍需终身治疗，以防止病情再次恶化。 生活方式干预 生活方式干预，包括营养疗法伴或不伴有运动疗法，这是慢性疾病管理的基石。对于肥胖患者而言，其生活方式干预的重点在于改善营养（使用或不使用代餐）和增加体力活动，这需要由多学科团队制定相关干预策略，为了提高患者的参与度和依从性，通常需要增加干预频率（6~9个月内至少应有14次治疗）、与临床医生面对面沟通等方式，并随访至少12个月。随访超过5年的相关研究结果均显示，强化生活方式干预比常规治疗更有效，可达到适度减重的效果，通常1年减重4%~9%，5~10年减重1%~3%，部分患者还可能减重10%以上。 一般建议肥胖患者每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，如快走，这有助于改善血压、血糖和身体健康。但如果仅依靠体力活动，减重效果比较有限，因此结合饮食干预是非常必要的，但目前还没有哪一种饮食模式被认为是最佳减肥饮食模式。 肥胖患者需要有这样的认知，即减重效果并不是一成不变的，即使完整遵循了生活方式干预措施，也不代表所有人都能在干预后12个月减重5%。此外，想要成功减肥，离不开坚持二字，若短期减重成功后停止干预，完全有可能复胖，这并不奇怪。 药物治疗 如果仅通过生活方式干预无法达到治疗目标，建议考虑药物干预或减重手术，以达到长期肥胖管理的目的，如奥利司他、纳曲酮+安非他酮、利拉鲁肽、phentermine+托吡酯片等，这些药物可减重5%~10%。新一代的减肥药物，如司美格鲁肽、替西帕肽等正在改变当下减重模式。 司美格鲁肽是胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其可使肥胖伴或不伴有2型糖尿病的患者体重减轻10%~17%，且相关研究表明，其对血压、血糖、血脂、炎症等具有有益影响。 替西帕肽则是GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）双重受体激动剂，已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖。 Metreleptin是一种瘦素类似物，可作为饮食干预辅助替代疗法，用于先天性或获得性全身性脂肪营养不良患者瘦素缺乏并发症的治疗。 Setmelanotide是一种黑皮质素受体4激动剂，适用于治疗患有阿黑皮素原、PCSK9 1型、瘦素受体缺乏症或Bardet-Biedl综合征的成人或6岁以上青少年重度肥胖人群。 目前处于临床3期的药物有retatrutide，这是一种GIP/GLP-1/胰高糖素（GCG）三重受体激动剂，目前相关数据显示，其可使所有参与者体重减轻至少5%，安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类似。 CagriSema是司美格鲁肽和胰淀素类似物（cagrilintide）组合而成的固定剂量复方制剂，相关研究显示，CagriSema治疗32周后，可使体重减轻15.6%，糖化血红蛋白降低1.8%，安全性和耐受性较好。 Survodutide是每周一次，皮下注射的GLP-1和GCG双重受体激动剂，相关研究显示，使用survodutide治疗46周后，患者体重可降低18.7%，且减重曲线提示尚未达到体重最低点，常见不良反应为胃肠道反应，主要见于剂量快速递增阶段，调整剂量增加速度可能会缓解不良反应的发生。 Orforglipron是一种非肽口服GLP-1受体激动剂，目前相关研究正在评估其治疗肥胖的效果。一项随机、双盲试验结果显示，在为期36周的治疗中，使用orforglipron的患者体重减轻了14.7%，且体重曲线显示尚未达到体重最低点，安全性方面与其他肠促胰素类似。 总之，司美格鲁肽、替西帕肽、retatrutide、cagriSema、survodutide和orforglipron的2期和3期试验结果提示，这些新药均可安全有效地减重。需要说明的是，药物治疗也需要设定长期治疗目标，因为肥胖是一种慢性疾病，若没有长期治疗，复胖的概率很高。相关研究也在探索如何维持减重后的效果，但当前还是建议长期治疗。 内窥镜治疗 内窥镜治疗包含胃内球囊和内窥镜成形术，通过限制和占据胃部空间，来达到减少食物摄入的目的，可能不是最好的减肥方式。 外科代谢减肥手术治疗 外科代谢减肥手术指专门用于解决肥胖代谢并发症的手术方式，是治疗肥胖及其相关并发症最有效的方式之一。由于近年来肥胖手术积累了越来越多的疗效和安全性方面的证据，2022年时，国际肥胖和代谢疾病手术学会以及美国肥胖和代谢手术学会更新了手术适应证，即：1）BMI＞30 kg/m2且糖尿病控制不佳的患者、或BMI＞35 kg/m2无合并症，但采用最佳药物治疗方案后减重效果不佳的患者；2）手术年龄限制扩大至70岁以上。 常见的术式为袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术，这两种方式均被证实可有效减重，临床也有报道过其他术式，但尚未得到广泛的应用。 肥胖长期管理核心要点 1）肥胖的长期管理目的在于无论体重是否减轻，都应不断调整营养摄入和身体活动，同时需要最大限度地降低药物治疗和手术治疗后体重大幅减轻带来的潜在风险（如肌肉量减少），以及维持减重效果。 2）个体对于药物干预的反应可能存在变化，如药物治疗无法达到减重目标，则可应考虑减重手术，相反，如果减重手术效果欠佳、手术初始体重得到控制，但后续复胖，则有可能从额外的药物治疗中获益。 3）对于其他慢性疾病，如果单一药物治疗效果不佳，相比于增加药量，增加其他具有互补机制作用的药物可能效果更佳，但在已获批的减重药物中，尚缺少联合用药证据，不过正在研发中的药物，如司美格鲁肽与cagrilintide和bimagrumab联合治疗正在探索中。 4）第一代减重药物治疗早期出现的不良反应与长期减重预后不佳相关，因此如果治疗12周后减重未达到5%，则需要停药。新型减重药物疗效更好，对治疗无反应的患者也明显更少，这些药物治疗方案需要维持数月，药物半衰期也较长，因此通常在治疗后9~18个月后可观察到体重达到最低点，如果患者对治疗无反应，则需要综合考虑相关上述相关因素的影响。此外，如果在患者体重反弹时开始用药，体重稳定也可能是药物疗效的体现，仍可能有利于预防肥胖相关并发症的发生。 5）如果用药后确实有减重效果，尽管目前长期随访数据较少，也建议长期用药维持疗效。但临床实际上，能够长期坚持治疗的患者比例很少，仅不到10%，部分原因是患者存在治疗惰性，即使有治疗指征也没有接受治疗或加强治疗，这种情况在临床很常见，是需要临床医务人员持续关注的问题。 小结 总之，改善饮食习惯、体力活动等生活干预方式是肥胖治疗的基石，但如果无额外干预，仅依靠改变生活方式很难达到并维持减重目标。过去的10多年里，肥胖的药物治疗取得了实质性进展，并且有望进一步改变肥胖治疗的前景。此外，减肥手术仍然是一种有效和安全的治疗方式。 参考资料 [1] Lingvay, Ildiko et al. Obesity in adults. The Lancet, Volume 404, Issue 10456, 972 - 987 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●震撼！主任抱怨：儿科真是废了，上个月总绩效才几千元，科室十多人咋分？儿科医生真心希望三明模式赶快到来，被要求挣钱的日子太难熬… ●喝咖啡竟促癌？Nature“颠覆性”研究：患肺癌风险增28%；每天多喝一杯，患癌风险显著升高6% ●重磅！三明医改全覆盖下，年薪制分配细则来了！医生挣工分，最吃香科室大洗牌！该选哪个？口腔科自费项目多，冲到第一位！中医科也吃香了 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP