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点击“蓝字”关注我们编者按：肥胖已成为全球性公共卫生挑战，近年来其管理引发高度关注。生活方式干预是长期体重管理的基石，无论是强化治疗期还是治疗维持期。然而，知易行难，生活方式干预效果往往不理想，且难以长期坚持。随着全球肥胖发病率的快速增长，新型减重药物不断问世，为肥胖管理提供了更多选择。那么，为何生活方式干预难以持续？联合药物治疗怎样发挥“增效器”作用？如何构建减重的“药物+行为管理”整合路径？胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂司美格鲁肽减重效果如何？本期大咖谈，东南大学附属中大医院王尧教授将围绕这些问题进行深入解析。王尧 教授东南大学附属中大医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员中华医学会内分泌学分会脂代谢学组委员中华医学会糖尿病学分会糖尿病监测与治疗新技术学组委员江苏省医学会糖尿病学分会委员江苏省中西医结合内分泌分会常委江苏省中西医结合糖尿病一体化诊疗分会常委江苏省医学会糖尿病学分会肥胖学组成员主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金面上项目以及科技部重大专项子课题，在Diabetes、Diabetologia、Metabolism等期刊发表SCI论文50余篇，对糖尿病胰岛功能损伤的分子机制和肥胖的防治以及内分泌代谢病发病理论有较深入的研究和临床经验。《国际糖尿病》生活方式干预作为肥胖管理基石被广泛推荐，但现实中常面临效果难以持续的问题。您如何评价生活方式干预效果？其主要瓶颈有哪些？背后原因是什么？王尧教授饮食或运动干预统称为生活方式干预或行为干预，因其成本低、安全性好，作为体重管理的基本方法被广泛采用，但减重效果有限。一项系统综述[1]回顾了8项前瞻性研究，生活方式干预期间均实现减重>5%且随访>3年。结果显示，成人肥胖患者单纯生活方式管理的平均减重幅度为7.4%，但干预期结束后第2年体重即开始回升，大约4.1年时恢复到减重前的基线水平。因此，对于长期体重管理来说，单纯生活方式干预存在一定瓶颈，主要体现在以下两方面：长期依从性低：长期遵循饮食和运动干预考验个体自我约束和监督能力，受生活环境、心理状态、社会支持等多因素影响[2]。比如，在毅力方面，当体重下降未达预期时，个人会感到沮丧，失去动力；在时间方面，因缺乏时间、时间管理不善或组织困难，无法长期改变生活方式；在健康和身体状况方面，很多患者合并多种慢性疾病，如心肝肺功能异常、关节或脊柱损伤、高血压、高血糖等，这些是改变生活方式的突出障碍；另外，社会经济制约、对减重认知不足、缺乏运动乐趣等都会导致无法坚持长期生活方式管理。体重下降平台期出现早：由于体内代谢适应的存在，人体在减重过程中为恢复能量平衡而触发一系列生理和内分泌调整，比如瘦素和甲状腺激素水平下降、饥饿素水平上升等，进而降低能量消耗、促进能量储存，同时增强食欲，这些因素作用下会共同抵抗体重减轻，使减重出现平台期，这也是人体内的一种自我保护机制[3]。《国际糖尿病》近年研究显示药物治疗可显著提升生活方式干预效果，从代谢调控角度，药物如何突破单纯行为干预的生物学限制？王尧教授目前的减重药物研发日新月异，它们通过调控食欲中枢、脂肪代谢、胰岛素敏感性等靶点进行精准干预，有效突破单纯生活方式干预所面临的代谢适应和能量补偿的瓶颈，进而调控体重。具体来说：通过食欲中枢调控，突破饥饿信号的生物学抵抗：单纯生活方式干预常因下丘脑弓状核的负反馈调节而失效。目前研发的具有减重作用的药物中，比如GLP-1RA可激活下丘脑POMC神经元，抑制NPY/AgRP神经元，降低饥饿感并延长饱腹感[4]；GIP/GLP-1双受体激动剂同时激活GLP-1和GIP受体，协同增强下丘脑能量平衡调控[5]。通过脂肪代谢重编程，打破能量储存的代谢惯性：单纯饮食控制难以逆转脂肪组织的代谢灵活性下降，而药物如MC4R激动剂可靶向瘦素-黑皮质素通路，修复遗传性肥胖患者的能量消耗缺陷，使POMC缺陷患者体重明显下降[6]；β3肾上腺素受体激动剂通过激活UCP1增加脂肪产热，提高基础代谢率[7]。通过调控胰岛素敏感性与优化脂质代谢：胰岛素抵抗是行为干预失败的关键因素之一，而药物可通过多靶点予以改善。比如，SGLT2抑制剂促进尿糖排泄，迫使脂肪组织分解供能，减少内脏脂肪，降低体重[8]；二甲双胍可能通过作用于PEN2，激活AMPK，改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢[9]。《国际糖尿病》在构建减重的“药物+行为管理”整合路径时，临床实践中应如何把握药物介入时机与行为干预的协同节奏？王尧教授如何将药物治疗和行为干预精准结合，是临床工作中面临的一个实际问题。一般来说，我们会根据国内外指南对患者实行分层管理，并进行动态评估以及阶段性目标设定，从而实现药物和行为干预的精准协同，最终提高减重治疗的长期成功率。首先，风险分层是最主要的，根据患者的体重状态及并发症情况进行评估。针对体重指数（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相关并发症的患者，建议早期启动药物与行为干预的联合治疗[10]；对于尚处于超重且无合并症的患者，也可在生活方式干预效果不佳如3个月减重<5%或未达预期后，尽早联合减重药物治疗[11]。其次，动态评估代谢状态及行为依从性。整个体重管理过程中，要定期记录患者的饮食日记，通过监测饥饿素、瘦素等激素水平及生化指标变化，识别是否存在生理性饥饿抵抗或行为依从性不足，作为及时进行药物介入的参考[12]。第三，药物介入与行为干预协同的阶段性管理：①行为干预先行（0~3个月）：旨在建立饮食/运动习惯，评估患者的自我管理能力。通过结构化教育、认知行为疗法纠正进食障碍，并为后期的药物介入提供基础。②药物强化期（3~6个月）：旨在突破代谢平台期，增强患者信心。选择GLP-1RA（如司美格鲁肽）或双通道抑制剂（如纳曲酮/安非他酮）等减重药物，同步进行每周一次的行为反馈（如APP打卡或门诊随访）。③长期维持期（6个月后）：旨在逐步减少药物依赖，巩固行为模式。根据患者的体重维持情况调整药物剂量，同时做好长期的体重管理和监测计划。总之，体重管理非常强调个体化原则。对于年轻、并发症较少或仅存在并发症风险的患者，首要目标应设立为3~6个月减重10%~15%，以尽快实现并发症改善及并发症风险降低，同时帮助患者建立减重信心，提高后续减重治疗的依从性。对于年龄较大、并发症较多的患者，更多的是要考虑减重的安全性，可以设立相对较为缓慢的减重目标，比如3~6个月减重5%~10%，以平稳减重，尽量避免不必要的并发症发生。减重目标设立及减重方案实施的过程中，还需注意：①避免行为干预被药物替代：需强调药物干预是生活方式干预的“增效剂”，而非替代方案；②动态监测与反馈减重效果：每3个月评估体重、体成分、生化指标及心理状态，及时调整方案；③个体化停药计划：GLP-1类药物需缓慢减量，避免反弹，可联合认知重塑训练等以降低复胖风险。在长期体重管理中，减重后的体重维持极具挑战性。《国际糖尿病》以GLP-1RA周制剂司美格鲁肽为例，其在生活方式干预增效中的独特价值体现在哪些方面？王尧教授GLP-1RA司美格鲁肽作为减重市场上一个非常重要的药物目前备受宠爱，其独特作用受到广大医护人员及患者的关注。从作用机制来看，司美格鲁肽是一种多靶点调控药物，其通过激活下丘脑弓状核的GLP-1受体，减少饥饿感，发挥中枢效应[13]；通过延缓胃排空，发挥外周效应[14]；通过促进棕色脂肪组织产热，发挥代谢效应[15]。而且，司美格鲁肽在减重方面积累了丰富的临床研究证据，其在上市前开展了全球多中心3期临床试验STEP系列研究，纳入不同地区、不同人种、不同性别、不同年龄及不同类型的肥胖患者。结果证实，不论是超重还是肥胖患者，不论是否合并2型糖尿病，在生活方式干预的基础上，司美格鲁肽均可起到较好且稳定的减重效果，减重幅度达9.6%~17.4%，减重效果持续至少2年，且具有良好的安全性和耐受性[16-22]。同时，司美格鲁肽还具有心血管和肾脏的保护机制，已被证实具有心血管和肾脏获益。结语：生活方式干预是长期体重管理的基石，包括饮食管理、运动干预、习惯养成和社会心理支持等。值得注意的是，针对肥胖的生活方式干预具有高度个体化的特点，患者的依从性以及人体自身的代谢适应对于干预效果影响颇大。而药物干预是生活方式干预的“增效剂”，其中司美格鲁肽周制剂是一个非常出色的体重管理药物，通过多靶点调控机制提高减重效率，实现长期体重管理成功率的显著提升。参考文献（上下滑动可查看）1. Nordmo M, et al. Obes Rev. 2020; 21(1): e12949.2. Burgess E, et al. Clin Obes. 2017; 7(3): 123-135.3. Martínez-Gómez MG, Roberts BM. J Strength Cond Res. 2022; 36(10): 2970-2981.4. Secher A, et al. J Clin Invest. 2014; 124(10): 4473-4488.5. Campbell JE. Mol Metab. 2021; 46: 101139.6. Roth CL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(6): 380-389.7. Cypess AM, et al. Cell Metab. 2015; 21(1): 33-38.8. Pereira MJ, Drugs. 2019; 79(3): 219-230.9.《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 中华内科杂志. 2023; 62(6): 619-630.10. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48 (Suppl 1): S167-S180.11. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.12. Heymsfield SB, Wadden TA. N Engl J Med. 2017; 376(3): 254-266.13. Blundell J, et al. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(9): 1242-1251.14. Maselli DB, Camilleri M. Adv Exp Med Biol. 2021; 1307: 171-192.15. Martins FF, et al. Cell Biochem Funct. 2022; 40(8): 903-913.16. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. STEP 117. Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. STEP 218. Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. STEP 319. Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. STEP 420. Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. STEP 521. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. STEP 622. Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-195. STEP 7声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

神经系统对机体各脏器的生理功能起着重要调节作用。本次会议的目标是讨论健康和疾病中神经调节和神经器官相互作用的最新进展，涵盖模式生物和人类进食、代谢、能量稳态以及肠-脑/神经-免疫相互作用的广泛功能。 会议将有望加深我们对神经回路和机制的研究以及对影响躯体功能的遗传学和生活方式的认识与理解。此外，我们也将重点关注最新的神经调控技术和其他研究工具的应用。 本次会议旨在汇聚国际创新资源，在深圳提供一个分享前沿科研进展的平台，并为神经科学领域以及跨学科的讨论、合作交流提供机会，促进国内外学者更好地了解神经调节在机体稳态和疾病中的作用。 与中国科学院深圳先进技术研究院及深港脑科学创新研究院合作 会议主题：Cell Symposia：健康和疾病中的神经代谢 会议时间及地点：2025年4月6-8日，中国 深圳 摘要征集截止日期：2024年12月20日 早鸟注册截止日期：2025年2月28日 会议组织者 王立平，中国科学院深圳先进技术研究院 Jens Brüning，德国马克斯·普朗克代谢研究所 Mari-Carmen Fernandez-Aguera，Cell Metabolism科学编辑 Ulrich Schridde，Neuron资深科学编辑 复制链接到电脑端，查看会议详情： https://cell-symposia.com/neurometabolism-2025/index.html 扫码下载详细日程 此次细胞研讨会汇集了世界各地的杰出科学家，本期特别推出主旨报告嘉宾，以及国内重磅嘉宾王立平博士、曹鹏博士、田烨博士近期在Cell Press细胞出版社旗下期刊的发文精选，供所有科研工作者学习阅读。欢迎大家报名参会！ 嘉宾论文精选 王立平： 序列性神经调控协调进食 进食行为需要精细的神经过程协调，以在自然且变化莫测的环境中满足食欲。然而，在整个进食过程中，不同神经群体在协调特定行为和动机方面的互补作用仍然知之甚少。在本研究中，我们通过开发一种机器学习辅助的行为追踪系统，描述了小鼠的行为谱，并展示了进食过程是碎片化的，不同的食物摄取动机或环境探索动机在进食过程中相互竞争。弓状核（ARC）中表达丙型相关肽（AgRP）的神经元、外侧下丘脑（LH）中的GABA能神经元以及背侧缝核（DR）中的神经元，通过解决动机冲突，依次协调进食过程的准备、启动和维持。支配不同动机竞争的序列性神经处理过程进一步揭示了优化目标导向行为的一般规则。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 Sadaf Farooqi： 瞬时受体电位通道 5 的缺失会导致肥胖和产后抑郁症 下丘脑神经回路调节着一些本能行为，如觅食、战斗/逃跑反应、社交和母性护理。在本研究中，我们发现X染色体Xq23上存在微缺失，导致大脑表达的瞬时受体电位（TRP）通道5（TRPC5）功能障碍。该通道家族能够感知外部刺激并将其转化为可被大脑解读的电信号。携带TRPC5缺失突变的雄性小鼠表现出觅食、肥胖、焦虑和自闭症等表型，这些表型在携带人体TRPC5失能突变的小鼠中得到了重现。携带TRPC5缺失的雌性个体则表现出严重的产后抑郁症。作为母亲，TRPC5缺失的小鼠展现出快感缺失和抑郁样行为，且对子代的护理能力受损。在下丘脑室旁核的催产素神经元中敲除TRPC5导致雄性和雌性小鼠均发生肥胖，而雌性小鼠则表现出产后抑郁行为；而在TRPC5突变小鼠的催产素神经元中过表达TRPC5则能逆转这些表型。综上，我们的研究表明，TRPC5在调节与生存密切相关的本能行为中发挥着关键作用，包括觅食和母性护理行为。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 Matthias Tshöp： 转变肥胖治疗：多受体药物的进展 一个多世纪以来，医生们一直在寻找药物用以减少多余体脂。随着最近在生化工程化激动剂方面的进展，针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动剂和GLP-1基础多重激动剂的应用，使肥胖治疗迎来了转机。这些多重激动剂通过整合胰高血糖素和/或葡萄糖依赖性胰岛素促分泌多肽（GIP）受体，借助互补的药理学机制来减轻体重。在其最新的治疗模式中，肠道激素多重激动剂（例如礼来开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽）实现了前所未有的体重减轻效果，达到了约20%-30%，为肥胖手术提供了药理学替代方案。除了对血糖、脂肪肝和肾脏疾病产生有利影响外，这些药物还对心血管系统和脂肪组织产生积极效果。因此，这些新型干预措施在未来的抗肥胖药物研究中具有巨大的潜力。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 曹鹏： 肠-脑轴在毒素诱导的防御反应中的作用 在摄入毒素污染的食物后，大脑启动一系列防御反应（如恶心、呕吐和呕吐反射）。然而，大脑如何检测摄入的毒素并协调多种防御反应仍不甚明了。在本研究中，我们开发了一种基于小鼠的试验方法，用于研究细菌毒素诱导的防御反应。通过该方法，我们识别到一组分子定义的肠-脑和脑回路，这些回路共同介导了毒素诱导的防御反应。肠-脑回路由一部分Htr3a+迷走神经感觉神经元组成，这些神经元将与毒素相关的信号从肠道嗜铬细胞传递到背侧迷走神经复合体（DVC）中的Tac1+神经元。Tac1+ DVC神经元通过分别向前侧腹呼吸群和外侧副桥核的发散投射，驱动呕吐样行为和条件性味觉回避。对这些回路的操纵还干扰了由化疗药物多柔比星诱导的防御反应。这些结果表明，食物中毒和化疗可能招募类似的回路模块来启动防御反应。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 田烨： 衰老中的线粒体-核通信：表观遗传学的视角 与衰老相关的线粒体变化与衰老本身密切相关。除了在生物能量学和生物合成中的已知作用外，线粒体还作为信号传递的细胞器，通过将其健康状况传递给细胞核，触发转录程序，以适应维持内稳态的压力，这是有机体健康和衰老所必需的。新兴研究表明，线粒体-核（mito-nuclear）通信通过改变线粒体代谢物或应激信号的水平，导致多种表观遗传变化，从而促进维持内环境稳态并影响衰老过程。在本研究中，我们总结了近期关于线粒体-核通信如何调节表观基因组及其对衰老过程调控的机制的研究。深入了解线粒体代谢物如何作为延寿信号，以及衰老如何影响这一通信，将有助于我们开发促进长寿和健康的干预措施。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 主旨报告 Sadaf Farooqi  英国剑桥心血管中心 Matthias Tshöp 德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心 演讲嘉宾 Ivan de Araujo 德国马克斯·普朗克生物控制论研究所 Jens Brüning 德国马克斯·普朗克代谢研究所 曹鹏 北京生命科学研究所 Henning Fenselau 德国马克斯·普朗克代谢研究所 傅玉（Yu Fu） 新加坡科技研究局 Cristina Garcia-Caceres 德国亥姆霍兹糖尿病中心 Nozomi Nishimura 美国康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院 Vincent Prevot 法国国立卫生与医学研究所（Inserm） Carlos Ribeiro 葡萄牙 Champalimaud 基金会 Lin Tian 美国马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所 田烨 中国科学院遗传与发育生物学研究所 王立平 中国科学院深圳先进技术研究院 许晓鸿 中国科学院神经科学研究所 郁金泰 复旦大学 Lori Zeltser 美国哥伦比亚大学 曾文文 清华大学 会议注册咨询：h.zhang.6@elsevier.com 会议摘要咨询：Content-CNHD@elsevier.com 展位及赞助咨询：tao.lin@elsevier.com，c.holmkvist@elsevier.com 扫码下载招商手册 经过50年的不懈努力，Cell Press细胞出版社的编辑与全球的作者、审稿人一起，创办了一系列优秀出版物，未来我们也将不断深耕科研创新和科学信息的传播交流，启迪更多科学新发现。 CellPress细胞出版社 ▲长按识别二维码关注细胞科学 点击 阅读原文 了解会议详情

当你决定是否再吃一片薯片时，你的大脑正在进行一场激烈的战斗。一组神经元在催促你多吃一点，而另一组神经元则在提醒你已经吃饱了。这场战斗的结果决定了你是否会继续享受这袋美味的零食。 近日，来自洛克菲勒大学等研究机构的科学家们发表了一项新的研究，揭示了这一过程中缺失的一环：一类以前未被发现的神经元，它可以立即抵消进食的冲动。 相关研究结果于2024年10月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Jeffrey Friedman博士。 研究背景 长期以来，人们认为大脑中的进食回路涉及下丘脑中两类脑细胞之间的简单反馈回路：表达 AGRP 基因的神经元（简称 AGRP 神经元）会产生饥饿感，而表达 POMC 基因的神经元（简称 POMC 神经元）则会产生饱腹感。激活 AGRP 神经元可以迅速诱发食欲，而激活 POMC 神经元则需要数小时才能抑制食欲。科学家们一直怀疑这种模型并不完整，因为 POMC 神经元无法迅速平衡 AGRP 神经元的饥饿信号。 为了填补这一空白，研究人员对大脑弓状核（arcuate nucleus）中的神经元进行了单细胞RNA测序。他们发现了一种新型神经元，这种神经元表达瘦素受体和一个名为 BNC2 的基因。这种新发现的 BNC2 神经元能对食物线索做出快速反应，并能迅速抑制饥饿感。 BNC2神经元以单突触的方式抑制AGRP/NPY神经元 Jeffrey Friedman 博士是这项研究的通讯作者，他解释说：“这项研究为调节食欲的神经回路增加了一个重要的新组成部分，并拓宽了我们对瘦素如何降低食欲的理解。” BNC2 神经元在被瘦素和其他可能的信号激活后，不仅能抑制食欲，还能减轻与饥饿相关的负面情绪。这些神经元通过抑制 AGRP 神经元来发挥作用，而且它们能迅速抑制 AGRP 神经元，起到补充信号的作用。 论文第一作者、洛克菲勒大学分子遗传学实验室助理研究员 Han Tan 表示：“这类新型神经元改变了关于进食调节的概念框架。” 研究结果显示，BNC2 神经元的存在解释了为什么 POMC 神经元无法迅速平衡 AGRP 神经元的饥饿信号。通过抑制 AGRP 神经元，BNC2 神经元能够在短时间内迅速抑制饥饿感。 对肥胖和代谢紊乱的影响 BNC2  现神经元的发现对解决肥胖和代谢紊乱问题具有重要意义。Tan 说：“我们正在积极研究靶向这些神经元是否能为肥胖或糖尿病提供一种新疗法。” 现有的遗传研究已经将 BNC2 与患者的较高身体质量指数（BMI）和糖尿病风险联系在一起。研究人员还在探索刺激或抑制这些神经元如何影响葡萄糖和胰岛素水平，从而进一步凸显调节这些神经元活性的治疗潜力。 这一发现不仅有助于理解饥饿和饱腹感的调节机制，还可能对我们如何理解大脑对本能行为的控制产生广泛影响。Friedman 博士指出：“如果 BNC2 神经元可以协调饥饿调节，那么是否还有其他类似的回路可以调节梳毛或睡眠等行为？” 确定类似的回路可以加深我们对大脑如何编排不同本能行为的复杂动作的理解，为行为神经科学的进一步发现铺平道路。 结论 这项研究揭示了大脑中一个新的神经元类型——BNC2 神经元，它在调节饥饿和饱腹感中起着关键作用。这一发现不仅扩展了我们对饥饿和饱腹感调节机制的理解，还为解决肥胖和代谢紊乱问题提供了新的治疗靶点。通过深入了解这些复杂的神经回路，科学家们有望开发出更有效的治疗方法，帮助人们更好地控制饮食，改善健康。 参考资料： Han L. Tan et al. Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08108-2. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~