Amphetamine Sulfate

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。我们生活在一个生物学时代，每天都有新的研究被转化为致命疾病的潜在治疗方法。研究人员正在进行数千项临床试验，以评估这些首次人体疗法的疗效，但创新除了为人类带来拓展生命边界的兴奋感之外，也带来对于高昂医疗成本和药物公平可及的探讨。通常来说，费用由医疗服务提供者和患者承担。但基因治疗、CAR-T等重磅疗法，对世界大部分地区来说仍遥不可及。印度、巴西等中低收入国家的科学家，正在通过诸多方案努力降低成本，例如开发本土的知识产权，扩大本地生产规模，寻找生物标志物等。但事实证明，监管和生产挑战仍存在难以克服的问题。1印度CAR-T疗法发展本地知识产权 （IP） 是提高创新疗法可及性的关键一步。“降低这些高端技术成本的唯一方法是拥有这项技术，”孟买ImmunoACT创始人兼CEO Rahul Purwar表示，他在印度孟买理工学院抗CD19 CAR-T疗法研究的基础上创立了自己的公司。过去的十年中，ImmunoACT团队获得了三项专利，分别是新版本的CAR载体，一种专有的慢病毒基因递送载体，以及制造工艺（这些专利已在印度获得批准，并在美国正在申请中）。Purwar说，他们的目标是拥有全链条知识产权，既为了降低成本，也是为了在其他国家进行商业化。在印度，每年约有10万名B细胞恶性肿瘤患者，廉价CAR-T疗法的出现将满足巨大的市场需求。该CAR-T细胞疗法在印度理工学院孟买分校开发，之后分拆成立了生物技术公司ImmunoACT。资料来源：孟买印度理工学院Purwar十分重视知识产权的重要性。他说，印度制药业内的大多数人仍在关注引进和仿制药的生产，但ImmunoACT做了一件不容易但有意义的事——“进行了创新，开发CAR-T本土产品，申请了专利，推进了整个临床开发和商业化流程”。ImmunoACT最近完成了actalycabtagene autoleucel在50例B细胞恶性肿瘤患者中的II期临床试验，该疗法于2023年10月获得上市许可批准。此后，该公司将继续在骨髓瘤、胃癌和脑癌等癌症以及心脏病、心脏纤维化和自身免疫性疾病等疾病中进行试验。同时，Purwar正在密切关注CRISPR-Cas介导的CAR-T和异体CAR-T的转化研究，因为后者可以大幅降低成本。该低成本CAR-T疗法已经引起了全世界的兴趣。Purwar称这种疗法的费用最终能降至5万美元左右，而目前Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和Kymriah（tisagenlecleucel）的费用分别为37.3万美元和47.5万美元。Purwar说，印度医药市场存在特异性，即使价格如此低廉，印度仍有90%的患者无法获得治疗，因为只有极少数患者拥有医疗保险，大多数患者都是自费。但“至少已经有了一种部分人可以负担得起的药物，”他说，“接下来面临的挑战是如何让更多人负担得起。”印度并不是唯一一个开发本土CAR-T细胞疗法的国家。泰国玛希隆大学的研究人员开发了一种抗CD19 CAR-T疗法，该疗法已授权给总部位于曼谷的初创公司Genepeutic Bio。据说，成本可能比现有的治疗方法低80%。其临床试验正在进行中，由泰国投资委员会提供资金，预计将于2024年底在泰国获得批准。2GMP生产新德里科学与工业研究理事会（CSIR）基因组学与整合生物学研究所的科学家Debojyoti Chakraborty说，癌症是印度生物技术的关注重点，这类疗法有希望带来良好的投资回报。印度是世界上癌症发病率第二高的国家，同时也有很多罕见病患者。Chakraborty利用从弗朗西斯菌（Francisella novicida）中分离出来的天然Cas9，开发出了自己的CRISPR-Cas基因治疗载体，用于纠正导致镰状细胞病的基因突变，目前正在进行临床前研究。若要将这种疗法推向临床，Chakraborty认为有两个关键要求需要满足：一是印度政府的资助（最初由印度科学与工业研究理事会提供，后来由部落事务部提供），二是本地生产，包括要在CSIR建立GMP厂房。幸运的是，在COVID-19大流行期间，印度为世界大部分地区生产疫苗，GMP厂房数量激增。这些技术对他们即将进行的基因疗法临床试验的准备工作至关重要。最初，部落事务部（MOTA）的参与让Chakraborty感到惊讶。该机构通常不资助医学研究，但它致力于寻找镰状细胞病的治疗方案，这是部落社区面临的最大问题之一。除资金外，政府的参与还帮助Chakraborty与患者建立联系，这些患者通常住在远离新德里的地方，比如印度中部森林茂密的恰蒂斯加尔邦。Chakraborty说，“印度政府全体都在齐心协力支持这次临床试验”。他领导的镰状细胞CRISPR-Cas基因疗法正在动物模型中进行测试，预计其全印度医学科学研究所的临床合作伙伴，将在2024年开始从部落社区招募患者，推动进行小范围概念验证试验。在此之后，他希望能将技术转让给生物技术公司，或者继续在政府资助下推进临床，因为“政府为穷人提供了大量医疗保健服务”。他还在研究可以进一步降低成本的新技术，包括利用脂质纳米粒子在体内直接向骨髓或通过血液提供基因治疗。这将避免骨髓消融、体外编辑或骨髓移植，从而大大降低成本。但这项技术目前仍未得到证实。除了政府的作用，患者也日益成为基因治疗研究的有力支持者。Chakraborty透露，“印度有非常非常多的罕见病患者，他们现在突然看到了治疗的机会”，在某些情况下，他们会为治疗进行众筹。3巴西基因疗法在巴西圣保罗，Ricardo Weinlich也肩负着类似的使命。他在非营利性的阿尔伯特·爱因斯坦以色列医院（Hospital Israelita Albert Einstein）领导基因治疗项目，该医院是拉丁美洲顶级医院之一（2022年去世的足球运动员佩莱曾在该医院接受结肠癌治疗）。Weinlich和同事们开发了一种专利方案，使用CRISPR-Cas9腺相关病毒（AAV）载体来替换有缺陷的镰状细胞基因，同样也是采用体外方法。他说，Weinlich的技术“与其他实验室的技术非常接近”。然而，独立知识产权对于避免被高价专利裹挟、降低基因疗法的成本来说至关重要——Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）是CSL Behring生产的一种治疗血友病的药物，是世界上最昂贵的药物，售价高达350万美元。位于巴西圣保罗的阿尔伯特·爱因斯坦教育与研究中心从政府获得免税资格，用于开发健康技术。图片来源：Fabio Mendes/Einstein与印度一样，巴西的患者也是促使提高基因疗法公平可及的有力倡导者。在此前的一个案例中，法官曾命令公共卫生系统 Sistema Único de Saúde（SUS）向几名脊髓性肌萎缩症患者提供诺华公司的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），每人的费用为170万美元，这对巴西的公共卫生系统来说是一个惊人的数字。Weinlich认为，巴西政府需要与基因治疗公司谈判以降低成本，而不是等待法院强制治疗。Weinlich正在尽自己的努力降低成本，由于临床前研究前景被看好，他目前正在扩大生产规模，临床试验也即将开始。“目标不是商业化，而是通过单一卫生系统，制定一个可以在公共环境中探索的方案，以较低的成本为我们自己的人群提供这种药物。”Weinlich说，他和阿尔伯特·爱因斯坦以色列医院的部分临床研究经费来自巴西政府为非营利组织提供的免税计划，该计划资助包括基因疗法在内的新兴健康技术研究。4变废为宝的艺术发展本土知识产权并不是削减成本的唯一途径。Jennifer Adair认为，“真正影响基因疗法成本的是耗材和试剂”，她是Caring Cross全球基因治疗计划的共同负责人，也是西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心基因治疗转化的Fleischauer家族捐赠主席。非营利性组织Caring Cross主要收购被制药公司放弃的慢病毒载体的知识产权，并将这些载体提供给中低收入国家进行临床试验。其中一些已经在过去的临床试验中证明了疗效，而另一些则尚待测试。Caring Cross有一位重要的合作公司——Vector Biomed，同样肩负着降低基因疗法成本的 “社会使命”。Vector Biomed由基因治疗先驱Boro Dropulić共同创立，他还是另一家公司Lentigen的创始人（Lentigen为FDA批准的第一种基因疗法Kymriah开发了载体），主要目标是解决细胞和基因疗法病毒载体生产长期积压的问题。2023年1月，Vector Biomed获得了1500万美元的首轮融资，同时将与Caring Cross合作，将10%的生产能力用于得不到充分服务的人群的药物治疗。Adair透露，Vector Biomed正在研究替代包膜、改进生产工艺和提高其他效率，以生产滴度更高的基因治疗载体，从而降低成本。在非洲，乌干达坎帕拉联合临床研究中心执行主任Cissy Kityo计划利用制药公司放弃的载体在乌干达开展基因疗法临床试验，首先从镰状细胞病开始。她正在与Caring Cross讨论，后者已经从蓝鸟生物公司和诺华公司获得了这些载体。5床旁制造本土化可以削减许多成本。对于离体基因治疗（包括CAR-T细胞），患者细胞被提取并冷冻保存，然后被运送到由提供治疗的公司运营的集中设施，通常在欧洲、美国或中国。如果患者碰巧远在巴西、印度或乌干达等地，将会产生高昂的额外费用。床旁制造可以改变这种状况。2021年，曾被德国贝吉施格拉德巴赫的Miltenyi Biotec收购的Lentigen，资助了两项抗CD19 CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤患者中的I期试验。这次试验的不同之处在于，CAR-T细胞是在莫斯科和克利夫兰现场制造的。治疗的缓解率很高，成本却大大降低。生物技术初创公司Immuneel已获得CAR-T技术许可，用于其II期临床试验，该公司正在努力通过床旁制造降低成本。床旁即时制造的关键要求是建立GMP。以色列阿尔伯特·爱因斯坦医院的血液病专家Nelson Hamerschlak，正在领导巴西监管机构批准的首个CAR-T疗法的I期试验。Hamerschlak和他的团队使用Miltenyi-Biotec提供的抗CD19 CAR-T载体和方案，但他们采用现场生产。6低廉的劳动力成本床旁即时制造还利用了中低收入国家最大的优势资产之一：低廉的劳动力成本。2022年，由印度韦洛尔基督教医学院院长Vikram Mathews领导的一项分析发现，在印度可以以35107美元的价格生产即时CAR-T细胞——是Yescarta价格的十分之一。这项分析是该学术健康中心I期临床试验临床前安全性测试的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自动封闭系统，避免了对工业级洁净室的需求，因为通常来说洁净室的维护费用很高。目前，Mathews完成了对9名患者进行的I期试验，他的团队已在II期试验中治疗了20名癌症患者。他希望在未来18个月内获得上市批准。Mathews说，GMP是开展临床试验的关键，而劳动力成本则是降低成本的关键。“虽然人均收入可能大大低于西方国家，但购买力实际上非常高。因此，同样的钱可以花很长时间。”Weinlich说，巴西的情况也是如此。医院可以通过使用本地制造的试剂和耗材（从临床级培养基和细胞因子到塑料细胞培养板）来进一步降低成本。目前，几乎所有这些试剂和耗材都产自欧洲、美国或中国，因此中低收入国家的成本较高。Mathews表示，通过试剂和耗材的本土替代，自己相当有信心，“在两到三年的时间里，我们可以将印度CAR-T细胞疗法的成本降低到1万至1.5万美元”。但是，他依赖Miltenyi Biotec为其临床试验免费提供CAR载体，这也带来了不确定性。他承认，“如果上市，我不知道他们会以什么价格出售这种载体，如果他们愿意出售的话”。没有人怀疑商业公司在扩大可及性方面发挥着关键作用，但为了降低成本，Mathews认为，“你必须让工业保持在正确的位置”，所以，工业界生产试剂，但他们不控制整个过程。7扩大床旁治疗规模扩大床旁治疗规模是一项挑战。在基督教医学院，Mathews每月最多可以用CAR-T细胞疗法治疗三名癌症患者，这只是所需治疗的一小部分。他的愿景是让患者在印度各地任一家医院联盟中接受治疗，每家医院都将设计CAR-T细胞。他认为，“规模将倒逼业界削减成本”。在ImmunoACT，Purwar也有类似的“区域去中心化”愿景，即全国几家医院为CAR-T细胞疗法建立GMP单元。但他警告说，完全分散的即时床旁治疗方法有可能使患者因质量控制不完善而受到伤害，“印度是一个非常大的国家......每家医院都有不同的门槛，不同的标准”。一些人怀疑CAR-T或基因疗法的即时生产是否是非洲中小型国家的可行解决方案。Kityo不仅担心成本（包括全自动封闭系统的巨额前期成本和持续的维护成本），还因为制造商Miltenyi Biotec需要该国的第三方经销商来提供机器并对其进行维修。“他们在南非放置了一个”，Adair说，“但迄今为止，我们还没有在临床试验中使用它。”Kityo指出，移动GMP设施可能是非洲的一个解决方案，它拥有标准化的流程和训练有素的劳动力，可以在多个非洲国家提供体外基因治疗。世界经济论坛第四次工业革命中心研究员Kevin Doxzen认为，多用途资源和冗余对于保持低成本至关重要，潜在资金的一个主要来源，是美国总统艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）。PEPFAR 在2023年的预算高达69亿美元，已经挽救了超过2500万人的生命（尽管其资金现在正受到威胁）。Doxzen说，当PEPFAR的资金用于建设治疗艾滋病的基础设施时，这些设备也可用于镰状细胞病的治疗。Weinlich也同意多用途资源对于保持低成本的重要性。他的基因疗法中，用于输送供体DNA的AAV单批次标价500万美元。他认为，“如果我们与其他可以使用相同方法的医院建立合资企业，那么就可以分担成本”。就镰状细胞病而言，巴西、印度或非洲的患者数量要比美国或欧洲多出一个数量级，因此可以用低得多的价格来支付成本。认证和验证的费用，包括来自其产品所依赖的制造商的费用，也可以在同一国家的不同地点之间分摊。Weinlich还与田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）建立了合作关系，该医院的Akshay Sharma正在开发一种基于胎儿血红蛋白上调的镰状细胞病专有基因疗法。Sharma的临床试验于2023年在美国开始，如结果积极，该组织将把试验扩大到巴西和印度的合作医院。Sharma对合作伙伴的要求很高，他们必须在骨髓移植、细胞疗法、血库和GMP设备方面有经验。他说，他正在与巴西的Weinlich和印度的Purwar进行商谈。临床试验结束后，圣裘德将向巴西和印度的合作医院进行技术转让。“我们希望这些疗法能够被人们最需要的地方使用。”Sharma说。他认为基因疗法对于生活在印度偏远地区的患者尤其需要，他们几乎无法获得镰状细胞病的常规治疗。“你可以把患者从他们的家乡带到孟买的三级医疗中心，”他说，“让他们在那里待三到六个月，完成基因治疗，然后再送回去。”8生物标志物提升效率即使是特效药也并非对所有患者都有效。揭示治疗失败的机理有助于将疗法用于合适的患者，避免将昂贵的疗法浪费在无应答的患者身上。更好的生物标志物可以降低免疫检查点抑制剂的成本，圣保罗阿尔伯特爱因斯坦医院免疫肿瘤学研究中心主任Kenneth Gollob说，抗PD-1和抗CTLA-4疗法已获得巴西监管机构Anvisa的批准，作为转移性非小细胞肺癌和晚期转移性黑色素瘤的一线治疗药物。然而，与CAR-T疗法一样，大多数患者无法通过SUS获得治疗。Gollob和他的团队已经证明，在黑色素瘤患者中，那些在血液中表达特定趋化因子的人更有可能对抗PD-1治疗产生反应。他预计，如果只对表达这种生物标志物的患者进行治疗，癌症患者的应答率将从现在的60-65%提高到90%以上。值得高兴的是，这种生物标志物可以很容易地纳入白血病的标准流式细胞术诊断测试中，巴西大多数医院都有这种测试。他说，“它们可以在任何单一卫生系统的医疗诊所中使用”。他所不知道的是，什么价位的免疫检查点抑制剂才能由统一卫生系统提供，因为现在还没有这种抑制剂。Gollob的资金来自英国制药公司GSK，这是该公司公私合作伙伴关系“科学信托（Trust in Science）”的一部分，由圣保罗州立研究基金会（FAPESP）提供匹配资金。根据赠款条款，GSK拥有任何商业化的优先权。现在，Gollob已经确定了生物标志物（研究成果尚未发表），他希望在不同趋化因子表达的患者中开展抗PD-1免疫疗法的临床试验（理想的情况是使用制药公司捐赠的药物）。Weinlich还在利用生物标记物降低成本，提高干细胞转导的效率，这是基因治疗方案的关键部分。他使用CD34标记物来分离患者的骨髓干细胞，但这并不是成功植入的长期干细胞的精确标记。据计算，这些干细胞约占CD34细胞总数的5%。如果他能为长期干细胞找到更好的标志物，那么他就能减少所需的载体数量，成本最多可降低20倍。9监管挑战待解只有在监管机构的支持下，中低收入国家才能真正实现“重磅疗法自由”。这种讨论可能具有挑战性，因为许多监管机构几乎没有基因和细胞疗法或骨髓移植方面的经验，而骨髓移植是包括CAR-T在内的体外基因疗法的关键步骤。Mathews开始抗CD19 CAR-T细胞疗法I期试验时，该试验是印度学术中心开展的首个基因疗法试验。他说，“获得监管部门的批准需要很长时间，因为在印度等国家，监管框架本身还在不断发展”。Purwar也认为，在印度，“监管途径非常复杂”。一些改革已经启动。例如，乌干达于2022年批准了第一项器官移植法案，在此之前，这个东非国家没有进行过包括骨髓在内的合法移植案例。虽然乌干达国家药物管理局从未批准过基因治疗试验，但Kityo现在已经有了开展基因治疗临床试验的法律框架。Adair说，Caring Cross的全球基因治疗计划正在“开展大量培训，帮助他们了解基因治疗”。她补充道，这些在非洲、印度和拉丁美洲进行重磅药物临床试验的研究人员也在造福世界。尤其是非洲，拥有无与伦比的基因多样性。她说，“在遗传多样性最高的指数最高的患者群体中评估（一种治疗方法），将最可能获得一种对所有人都最有益的治疗方法”。参考文献：1.Johnson, B. Reducing the costs of blockbuster gene and cell therapies in the Global South. Nat Biotechnol 42, 8–12 (2024).更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线美国当地时间1月25日，FDA发布公告召回一款硫酸右旋苯丙胺片，原因是贴错标签。图源 FDA       据悉该药物已经到了医疗机构，是被一名药剂师发现了问题。药剂师在开瓶时发现硫酸右旋苯丙胺片的瓶子里装的是马来酸卡比沙明。不清楚是否在相关产品的说明书或者标签中明确了药物的外观形态，也可能是药剂师有过同类药物的使用经验。所以直接将一侧印有"GL"，另侧印有"211"的白色圆形片剂识别出。而正常的药物应为浅黄色六边形，一侧印着"30"，一侧印着"MIA"。其中"30"代表其规格30毫克。图源 FDA       尚不清楚这两种药的瓶子是否为同一类型，如果是同一类型的内包装瓶，那可能是贴错标签。如此一来，可能存在大面积的混淆。因为就压片数量而言，会有物料平衡，一批货中间品能出多少片，就对应着成品的瓶数。两种药，这个成品多了，那个成品必然少了。出现这种情况时，容易被察觉。但如果是互相混淆，那可能就从两个批次的成品数量上看不出来。再说了，怎么能把两种内包装一样的无标识药品放在同一空间呢？难道你们是把装瓶拧盖、贴标签分在两个流程，没有连起来吗？       如果根本就不是同一类型的瓶子，那可能不是简单的贴错标签就能解释得通。往往预示着装瓶时前期的清场不彻底，换句话说，先产的误入的药，然后有剩余未做清场，就直接装后面的药，混了。因为前面的药剩余量不大，所以未能引起大量的成品量波动。最终没能发现问题。       但其实这里都有几个问题，一是清场不彻底；二是物料平衡走过场。如果是本身两种药片的重量不一样，那还有一个问题就是没有在线称重来确定装量差异。通俗点讲，甲药片每粒0.3克，乙药品每粒0.45克，那30片就有30*0.15=4.5克的差异。如果瓶子本身重量很接近，那就可以从在线称重时发现问题。然而多个把控程序并没有发现问题，只能说流程控制做的太粗糙了。       还有一点，这样的明显药片外观不同，形状、颜色、标识完全不同，理论上是利于生产员工发现问题的。但这种发现更多的是依赖目测，也就是说工人在分装时要能一直看到待分装药品。在现在自动化程度如此之高的情况下，靠人工发现问题，已经变得很不现实了。所以外观性状的差异，反而是到了使用环节才被发现。       就涉事的产品种类硫酸右旋苯丙胺而言，国内只有华润双鹤药业有类似产品。图源 药监局       而误入的马来酸卡比沙明则没有同类药品上市，但有相关资料显示该复合品种药物因含有苯丙醇胺被禁止销售和使用。图源 药监局       两种药物的治疗领域差异之大，也是容易引发问题的原因之一。硫酸苯丙胺属于中枢兴奋药，而马来酸卡比沙明则是用来抗过敏的，可能会导致嗜睡。进而引发一系列的社会问题，比如驾驶车辆、操作大型设备时睡着。类似的事件曾在日本发生过，当时是抗真菌药错误投料安眠药，导致用药人驾车交通事故出现人身伤亡。所以很多药物的误用，并非简单的医疗问题，可能会引发更多的社会问题。       我们很难通过某个单一操作就能杜绝风险，所以物料平衡和清场这些简单的死规定，才显得尤为重要。在美国的体系下，如果出现继发的药物不良事件，尤其是上升到社会事件后，恐怕不是一个鞠躬就可以解决的了。【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~