长效C5补体抑制剂上市申请获CDE受理，来自阿斯利康

2024-01-02

AHA会议申请上市

2023年12月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，阿斯利康旗下Alexion公司申报的C5补体抑制剂瑞利珠单抗注射液（ravulizumab，商品名Ultomiris）的上市申请申请获CDE受理。拟定的适应症为：用于预防进行体外心肺循环时慢性肾脏疾病患者的严重肾脏不良事件。

公开资料显示，瑞利珠单抗是Alexion公司开发的长效C5补体抑制剂，补体蛋白C5处于补体级联反应的末端，抑制C5的活性可以抑制免疫系统对自身的免疫攻击，从而缓解疾病症状。

瑞利珠单抗已获FDA批准治疗多种自身免疫性疾病，分别为：治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）（2018年12月获批）；治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的成人及儿童（一个月以上）患者（2021年9月获批）；治疗成人全身型重症肌无力（gMG）（2022年4月获批）。

除了瑞利珠单抗外，Alexion公司还开发了C5补体抑制剂依库珠单抗（商品名Soliris），其通过抑制终端补体来抑制免疫系统的失控性激活。依库珠单抗于2007年获FDA批准上市，是全球获批的首款C5补体抑制剂，也成为了当时PNH唯一的治疗药物。依库珠单抗于2018年8月23日在国内获批上市，目前已批准多种超级罕见病，包括：PNH、aHUS、gMG、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。

自上市以来，依库珠单抗的销售额常年未有下滑，成为阿斯利康的关键产品之一。以2019和2020年为例，其年销售额分别达到39.46亿美元、40.64亿美元。

瑞利珠单抗作为依库珠单抗的升级版，也被视为后者的接棒产品。与依库珠单抗相比，瑞利珠单抗具有更长的半衰期。在治疗PNH患者时，瑞利珠单抗只需每8周静脉给药一次就可以有效控制溶血的发生（依库珠单抗需每2周一次），并且具有良好的疗效和安全性。2022年，依库珠单抗和瑞利珠单抗全球销售额分别为37.62亿美元和19.65亿美元。EvaluatePharma预测，2024年，瑞利珠单抗销售额有望达到34.3亿美元。

可见补体抑制剂具有强烈的市场需求。也正因此，多家药企入局这一领域。那么什么是补体系统？目前进展如何？国内哪些药企在布局？

靶向补体系统药物的研发进展

补体系统是先天免疫系统的重要部分，由30种以上的蛋白质组成，可引起炎症和免疫攻击。通常情况下，由于机体的严密控制，不会出现自体损伤。但在一些疾病状态下，补体系统会过度激活或抑制，进而能在多种疾病的发病机制中发挥作用，其影响涵盖了从眼部疾病，牙周疾病等急性炎症，到癌症，自体免疫疾病，神经退行性疾病，肾脏疾病和慢性溶血性疾病等。

补体系统整个活化过程表现为一系列级联酶解反应。具体来说，补体系统的活化途径有三种：经典途径（Classical pathway）、旁路途径（Alternative pathway）和凝集素途径（Lectin pathway），这3条途径既相对独立又相互联系。它们下游会合于补体C3，通过C5最终活化产生攻膜复合物（MAC），进而发挥其吞噬、裂解细胞、介导炎症反应、调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学效应。

自2007年，由Alexion研发的首款C5补体抑制剂依库珠单抗获批上市以来，至今，全球已有多款补体抑制剂获批，分别是C1抑制剂Berinert，Cinryze，Ruconest、Enjaymo，C3抑制剂Empaveli（即pegcetacoplan），以及C5抑制剂Soliris、Ultomiris、Tavneos、Veopoz。

国内布局情况

在补体靶向药物研发领域，国内进展靠前的企业有科越医药、康景生物、天镜生物等。

科越医药是一家致力于研发新一代补体靶向药物来治疗补体介导疾病的全球临床阶段生物技术公司。其开发的KP104是一种潜在first-in-class双功能补体药物。能够同时选择性抑制补体旁路和末端途径，提供一种精准、强大的协同机制。

在今年的美国血液学协会（ASH）年会上，科越医药口头报告了KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中的临床结果。中期分析显示，18例PNH患者完成了24/25周的三个递增剂量的治疗，并取得了积极的结果。患者的血红蛋白水平出现了快速和持续的改善，乳酸脱氢酶（LDH）水平迅速下降并持续控制。

目前，KP104正进入针对多个适应症的II期临床试验，包括PNH、IgA肾病、C3肾小球病和继发于系统性红斑狼疮的血栓性微血管病。

康景生物打造的补体系统相关药物研发平台以及药效研究平台应用前景广阔，利用该平台研发的全新靶点补体抑制剂将用于PNH的治疗，后续将继续利用该平台深入开展针对绝大多数自身免疫病（例如aHUS、gMG、NMOSD、系统性红斑狼疮、多种肾病、强直性脊柱炎等）的开发。

主要参考资料：

1、AstraZeneca's Ultomiris scores its 3rd FDA approval, setting up market clash with argenx.

2、Hill A, Platts P J, Smith A, et al. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in yorkshire[J/OL]. Blood, 2006, 108(11): 985[2022-04-10].

3、Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. (2021). New England Journal of Medicine, 384(21), e81. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1056/nejmc2104672.

内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

机构