Reslizumab

这款名为右旋普拉克索的药物此前未能通过肌萎缩侧索硬化症的关键测试，但最近的临床试验发现，这种小分子的作用机制可用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘（一种严重的呼吸系统疾病）。目前原研已经在国内登记了Ⅲ期临床试验： 原研公司Areteia 由Population Health Partners 和 Knopp Biosciences 共同创立。由贝恩资本生命科学公司 (Bain Capital Life Sciences) 领投，Access Biotechnology、GV、ARCH Venture Partners、Saturn Partners、赛诺菲 (Sanofi)、Maverick Capital 和 Population Health Partners 等多家知名生命科学和战略投资者组成的财团已承诺投资高达 3.5 亿美元的 A 轮融资，用于创立 Areteia，推进右旋普拉克索 (dexpramipexole) 的 3 期临床试验，确保商业供应，并开发潜在的下一代药物。Knopp Biosciences 此前拥有并负责 dexpramipexole 的早期开发，此次交易中，Knopp Biosciences 将主攻在研药物及相关资产转让给 Areteia。 新公司 Areteia Therapeutics 成立，获得了高达 3.5 亿美元的融资，并获得了 Knopp Biosciences 的右旋普拉克索这款治疗哮喘候选药物。 右旋普拉克索 (Dexpramipexole)由匹兹堡的 Knopp Biosciences 公司实验室开发。十多年前，这家私营药物研发公司与百健 (Biogen) 合作研发右旋普拉克索，用于治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。2013 年，百健报告称该药物未能通过三期临床试验。在 Knopp 的领导下，该药物继续用于治疗嗜酸性哮喘的临床开发（在肌萎缩侧索硬化症研究中，口服研究药物右旋普拉克索意外地降低了血液嗜酸性粒细胞，原研在取得这一发现时，很快申请了相关专利）。 哮喘困扰着全球超过2.5亿人的生活。超过一半的哮喘患者患有嗜酸性粒细胞性哮喘，其病因是血液、组织和痰液中白细胞（称为嗜酸性粒细胞）数量增多。口服在研药物右旋普拉克索 (dexpramipexole) 可以抑制嗜酸性粒细胞的成熟，从而降低嗜酸性粒细胞数量。目前已获批的注射用抗IL-5/5R生物制剂疗法通过降低嗜酸性粒细胞水平提供临床益处。全球哮喘生物制剂市场正经历强劲增长，在过去三年中翻了一番，目前市值约为100亿美元。如果右旋普拉克索作为首个上市的口服疗法获得批准，它将成为注射用生物制剂的替代方案。 嗜酸性粒细胞性哮喘的一线治疗通常是吸入性类固醇。如果症状严重，口服类固醇是另一种选择。但长期使用这些药物会增加患骨质疏松症、体重增加和糖尿病的风险。注射用生物制剂提供了另一种治疗选择。这些抗体药物旨在阻断白细胞介素5，这是一种在嗜酸性粒细胞成熟过程中起关键作用的信号蛋白。这些药物也可能引起超敏反应并增加感染风险，但这并没有阻止它们成为畅销产品。根据阿斯利康的Fasenra和葛兰素史克的Nucala的财务报告，2021年的收入分别为12亿美元和11.4亿英镑（约合11.5亿美元）。梯瓦制药工业公司（Teva Pharmaceutical Industries）销售用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的Cinqair。 右普拉克索（Dexpramipexole）已被证明可以降低血液和组织中的嗜酸性粒细胞水平，目前正处于 III 期开发阶段，用于治疗中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘成人患者。基于细胞培养和人体活检的证据，其可能的作用机制是 Dexpramipexole 抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的成熟，从而降低外周血和组织中的嗜酸性粒细胞水平。在一项针对中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的 II 期研究中，与安慰剂相比，在所有测试剂量（37.5 mg、75 mg 或 150 mg，每日两次）下，Dexpramipexole 治疗均导致血液 AEC 显著降低，且呈剂量依赖性。此外，还观察到肺功能呈剂量依赖性改善（Siddiqui等人，JACI，2023 年）。口服右旋普拉克索耐受性良好，治疗组和安慰剂组的不良事件均衡。 右旋普拉克索的制剂为右旋普拉克索二盐酸盐（75 毫克和 150 毫克右旋普拉克索二盐酸盐分别相当于 56 毫克和 112 毫克右旋普拉克索）。本文中提及的右旋普拉克索治疗组中的给药剂量均指右旋普拉克索二盐酸盐。 2025年9月16日, Areteia Therapeutics 宣布口服 Dexpramipexole 治疗嗜酸性哮喘的首项 III 期临床试验取得积极结果 在 EXHALE-4 研究中，右旋普拉克索达到了主要终点，与安慰剂相比，肺功能有统计学显著改善。与安慰剂相比， Dexpramipexole 可显著降低血液绝对嗜酸性粒细胞计数 (AEC)。完整结果将在即将召开的医学会议上公布；Areteia 将继续招募 EXHALE-2 和 EXHALE-3 III 期急性加重期研究，以评估右旋普拉克索治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的效果 英国牛津大学呼吸医学教授、Areteia 科学顾问委员会成员 Ian Pavord 博士表示：“超过一半的哮喘患者属于嗜酸性粒细胞亚型，但仍然迫切需要一种易于服用的口服治疗方案来缓解他们的症状，这些症状通常较为严重。III 期 EXHALE-4 研究的初步结果令人振奋，尤其是与安慰剂相比，dexpramipexole组患者的肺功能改善显著，嗜酸性粒细胞减少，这表明 dexpramipexole 有可能成为首个获批的嗜酸性粒细胞哮喘口服治疗药物。” Areteia 总裁兼首席执行官 Jorge Bartolome 表示：“我们很高兴地报告 EXHALE-4 III 期研究的积极结果，该结果证明了右旋普拉克索能够通过改善嗜酸性哮喘患者的肺功能来满足其尚未满足的需求。右旋普拉克索有望成为该适应症的首个口服治疗药物。我们期待在即将召开的医学会议上公布 EXHALE-4 的完整结果，同时我们也在推进 EXHALE-2 和 EXHALE-3 研究，并致力于改变嗜酸性哮喘患者的治疗历程。” 与安慰剂组相比，右旋普拉克索 150 毫克每日两次 (BID) 组在第 20 周和第 24 周的平均肺功能显著改善，以支气管扩张剂使用前用力呼气量（BD 前 FEV 1）相对于基线的变化来衡量。早在第 4 周就观察到肺功能的显著改善。 与安慰剂相比，Dexpramipexole 150 mg BID 和 75mg BID 显著降低了第 20 周和第 24 周的平均血液 AEC，这是通过几何平均 AEC 值相对于基线的变化来衡量的。 关于 EXHALE-4 研究 ( NCT05748600 ) EXHALE-4 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，参与者(N=600) 年龄≥12 岁，患有中度至重度哮喘且控制不佳，血液 AEC ≥300 个细胞/μL。参与者继续使用他们常用的哮喘药物，并添加右旋普拉克索或安慰剂。参与者按 5:5:1 的比例随机分配到安慰剂 BID 组、150 毫克 BID 组或 75 毫克 BID 右旋普拉克索组。该研究的主要终点是 BD 前 FEV 1，即相对于基线的绝对变化，取第 20 周和第 24 周的平均值。主要比较了右旋普拉克索 150 毫克 BID 剂量和安慰剂。还包括 Dexpramipexole 75mg BID，以评估血液中嗜酸性粒细胞降低作用以及药代动力学/药效学关系。 原研专利中透漏的本品处方如下： 本品最值得关注的专利是新适应症专利CN105764507B，保护“用于治疗升高的嗜酸性粒细胞水平”，本专利似乎不太稳健，有会被无效宣告的可能，感兴趣的朋友可以自行去研究。 本专利可能会被无效宣告的相关依据： 文献Eosinophils: changing perspectives in health and disease： 摘要 | 嗜酸性粒细胞传统上被认为是终末分化的细胞毒性效应细胞。最近的研究彻底改变了这种对嗜酸性粒细胞及其功能的简单认识。对控制嗜酸性粒细胞发育、运输和脱颗粒的分子通路的新认识，提高了我们对这些细胞的免疫调节功能及其在促进体内平衡中的作用的理解。同样，最近的研究进展也使我们对嗜酸性粒细胞如何参与不同疾病（包括哮喘和原发性嗜酸性粒细胞增多综合征）的发病机制有了更深入的认识，并且使我们对这些细胞在寄生虫感染过程中的活动有了更全面的认识。 https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2013.00008/full https://primaryimmune.org/understanding-primary-immunodeficiency/types-of-pi 2001年2月，doi: 10.1073/pnas.98.4.1717 嗜酸性粒细胞中的线粒体：在细胞凋亡中起功能作用，但在呼吸中不起功能作用 嗜酸性粒细胞线粒体能够从膜间隙释放细胞色素 c，并通过这种机制激活胱天蛋白酶并诱导细胞凋亡 所呈现的数据似乎定义了 Eos 中线粒体功能的优先级，以启动细胞凋亡，即使它们不提供显著的呼吸。 https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC3066010/#:~:text=As%20described%20above%2C%20mitochondrial%20dysfunction,decrease%20the%20effects%20of%20oxidants. 最近的基因研究表明，多个基因位点与哮喘的病因有关，细胞、分子和动物模型研究的最新进展表明，多种细胞事件与哮喘的进展有关，包括 (1) Th1/Th2 模式失衡；(2) Th2 细胞因子增加导致炎症细胞募集到气道并激活这些细胞；(3) 活化炎症细胞中 ROS 产生增加和线粒体功能障碍，导致支气管上皮组织损伤；(4) 过敏小鼠和哮喘患者的线粒体缺陷。对线粒体功能障碍和氧化应激的初步研究表明，线粒体氧化应激与哮喘密切相关，并可能在过敏性哮喘的发展中发挥重要作用。此外，最近使用实验性过敏性哮喘小鼠模型进行的抗氧化剂研究表明，针对线粒体的抗氧化剂可能是治疗哮喘患者的有希望的治疗方法。然而，针对线粒体的抗氧化剂尚未作为抗哮喘药物进行过测试。对这些领域的研究或许能加深我们对哮喘的理解，并有助于开发哮喘的治疗方法。 https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/18714027/ 线粒体结构变化和功能障碍与实验性过敏性哮喘有关 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.intimp.2010.08.025 L-精氨酸可减轻小鼠过敏性气道炎症中的线粒体功能障碍和气道损伤 L-精氨酸是一种半必需氨基酸，具有多种药理特性，并被用于治疗多种疾病。最近的一项研究报告称，L-精氨酸的生物利用度与人体气道阻塞密切相关[16]。我们最近的研究表明，高剂量L-精氨酸给药可改善气道高反应性，并减轻过敏性气道炎症的特征，例如气道嗜酸性粒细胞增多、Th 2细胞因子水平升高、OVA特异性IgE、嗜酸细胞趋化因子 https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S000689931200128X#:~:text=Highlights,maintaining%20or%20increasing%20ATP%20levels. 提高生物能量效率或许可以改善线粒体损伤。► 线粒体损伤是包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 在内的慢性神经退行性疾病的标志。► 右旋普拉克索 (DEX) 是一种正在接受 ALS 临床试验的药物。► DEX 可抑制应激或损伤引起的神经元线粒体传导。► DEX 可降低氧消耗，同时维持或提高 ATP 水平。 https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/20358022/ 最近的观察表明，细胞表面死亡受体和线粒体在促进嗜酸性粒细胞凋亡中发挥作用，尽管触发这些死亡途径的机制尚不完全清楚。最终，控制嗜酸性粒细胞凋亡可能有一天会成为治疗过敏性疾病和其他嗜酸性粒细胞相关疾病的另一种治疗策略。 欧洲同族专利审评文件： 权利要求1涉及治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，用于治疗受试者的嗜酸性哮喘。 D1公开了前列腺素PGD2受体CRTH2的各种抑制剂在治疗嗜酸性疾病（包括嗜酸性哮喘）中的用途。 （式 I 化合物及其盐；段落 [0009] - [0011]、[0015] - [0016]、 [0171]、[0200]；权利要求 1、18；化合物 I） 因此，权利要求 1 的主题与上述教导的区别在于所用化合物的类型。在权利要求 1 中，化合物为右旋普拉克索及其盐；在 D1 中，化合物为 3-[1-(4-氯苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸等。 因此，技术问题是提供一种治疗嗜酸性哮喘的替代疗法。 D2 公开了右旋普拉克索可用于治疗各种 炎症相关肺部疾病，例如哮喘（D2，第 [0009]、[0012]、[0217] 段；权利要求 18）。 本领域技术人员将应用 D2 中关于右旋普拉克索的用途以及炎症与哮喘的关联的教导，并将其具体应用于嗜酸性粒细胞性哮喘，作为 D1 中疗法的替代方案，并具有合理的成功预期。 因此，目前不认为权利要求 1 具备《欧洲专利公约》第 56 条规定的创造性。 这适用于权利要求 2-8 和 11 主题的具体剂量和给药方案，因为这些是制药领域的常用方法，并且本身是本领域技术人员已知的。 **************************************** 写在最后，希望这款极具有临床价值的药物早日上市。

作为呼吸科临床医生，我们常常面临这样的问题：即便在高剂量ICS/LABA及多种控制药物联合下，仍有一部分重度哮喘患者反复急性加重、长期依赖口服糖皮质激素（OCS），而现有针对IL-5、IL-4/13或IgE的生物制剂虽然在特定表型中疗效显著，但对T2低或表型不明确的患者仍有限。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）位于上皮细胞-炎症级联的“最前端”，抑制TSLP可以同时下游抑制多条炎症通路，理论上具备跨表型疗效，这正是Tezepelumab疗法的科学基础与临床吸引力所在。 一、发展历程：从仿制到引领的三十年跃迁 DIRECTION 是一项以亚洲成人重度、难控哮喘患者为对象的区域性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（注册号与公司试验信息见 AstraZeneca/Amgen临床试验资料），旨在评估Tezepelumab 在中国、菲律宾等亚洲人群中的疗效和安全性。主要设计与发现可归纳为：   •  适应群体：接受中-高剂量ICS并至少一种额外控制药物的重度未控哮喘成人（含OCS依赖者及不同Eos分层）。   •  给药方案：区域试验采用每4周皮下注射210 mg（研究方案与公司资料一致）。   •  主要疗效：与全球性NAVIGATOR等先前研究一致，DIRECTION显示Tezepelumab在亚洲受试者中显著降低年化急性加重率（AAER），同时改善FEV₁、哮喘控制评分（ACQ）和健康相关生活质量（HRQoL）；对不同嗜酸粒细胞基线水平的患者均显示疗效趋势。   •  安全性：总体不良事件发生率与对照组相近，无新增安全信号，注射部位反应和轻中度全身症状为主要可控不良反应。 临床意义：DIRECTION 补强了 Tezepelumab 在亚洲人群（含Eos低/高）中具有可重复的疗效证据，提示TSLP阻断在不同种族/区域背景下具有外推性，这对在亚洲临床实践推广该药并建立本地化治疗路线具有重要价值。 二、Tezepelumab的优势：为什么“顶端阻断”与众不同？ 与针对单一路径（IL-5、IL-4Rα或IgE等）的生物制剂相比，TSLP抑制具有若干理论与实务上的优势：    1. 广谱表型适用性：NAVIGATOR与后续亚组分析显示，Tezepelumab 在低Eos患者也能减少急性加重——这使其成为“表型不限”的选择，尤其适合表型不典型或生物标志物不明确的患者。    2. 上游干预、潜在多器官益处：TSLP作为上皮细胞分泌的上游细胞因子，影响IL-5/IL-13等下游通路，因而可能对并发鼻窦炎/鼻息肉等上皮驱动疾病也有益（近期CRSwNP试验提示疗效）。阿斯利康    3. 临床端点覆盖面广：不仅降低AAER、改善肺功能与生活质量，部分分析还显示提高临床缓解/“临床缓解率”的概率。    4.安全谱良好：在多个Ⅲ期大样本研究与区域性研究中未见重大安全担忧，适合长期维持治疗。 三、与其他生物制剂的比较（循证视角） 直接的头对头随机对照尚缺（大多数比较基于网络荟萃或间接比较），但现有证据提示：   •  在嗜酸粒细胞高的明确T2高患者中，IL-5（mepolizumab、benralizumab）或IL-4Rα（dupilumab）类药物在降低Eos介导的终末事件上疗效显著；但在Eos低或表型不明确的群体中，Tezepelumab因其上游机制常显示出更普适的急性加重降低效果。   •  网络荟萃分析显示在降低AAER与综合排名上，Tezepelumab通常处于前列（数值或排名优势），但不同分析因纳入试验、终点定义与人群差异存在异质性，不能简单断言“全面优于”。因此，临床选择仍须基于个体表型与治疗目标。 简单对照（概念性）：   •  IgE（omalizumab）：适合明确过敏性哮喘且IgE范围内者；   •  IL-5/IL-5R（mepolizumab/benralizumab/reslizumab）：适合嗜酸粒细胞高且Eos驱动的患者，特别在减少OCS需求方面数据扎实；   •  IL-4Rα（dupilumab）：对并发鼻息肉/慢性鼻窦炎、皮炎亦有明确效益；   •  TSLP（tezepelumab）：适合表型复杂、Eos低或多表型共存、以及希望减少急性加重且需要跨表型控制者。 四、临床医师如何在实践中选择？ 针对个体患者，我建议遵循一个“表型—目标—证据—可及性”的决策流程：    1. 精准分层（Phenotype & Endotype）：评估血嗜酸粒细胞、FeNO、IgE、过敏史、伴随鼻窦病变/皮肤病史与既往加重史。    2. 明确治疗目标：减少急性加重、尽量停用或减量OCS、改善肺功能/生活质量或处理并发鼻息肉等。    3. 证据对应选择： o 若目标是“减少OCS并且Eos高度升高” → 首选IL-5类（数据充分）； o 若为“表型不明确、频繁加重、希望跨表型控制” → Tezepelumab 是有力选择（NAVIGATOR、DIRECTION证据支持）； o 若并发明显鼻息肉或皮肤病变 → dupilumab 也须纳入比较考量。    4. 考虑可及性与患者偏好：药物获得渠道、报销可能性、给药频率、患者希望减少注射次数或在家自注等。    5. 动态评估与切换策略：启动生物制剂后，3–6个月评估急性加重频次、FEV₁、ACQ、Eos 与激素需求；若疗效不足且安全可接受，可考虑换用不同靶点药物或多学科讨论。 五、现实障碍与未来展望   •  成本与医保覆盖仍是最大障碍之一；需要更多经济学与本地RWE支持以实现医保谈判通过。   •  头对头证据缺乏：未来需要更多直接比较或平台试验来指导精确选择。当前多依赖网络荟萃或真实世界对比。   •  联合或序贯治疗的研究仍在进行（例如Tezepelumab与其他控制药物的减量方案研究），这些将进一步细化临床应用路径。 结语 1. 对复杂或表型不明确的重度哮喘患者，Tezepelumab 提供了一个“表型不限”的有效选择，尤其在频繁加重或难以归类的病人群体中值得优先考虑。 2. 在亚洲临床实践中，DIRECTION为本地化证据提供了重要支持。 3. 临床决策应以患者个体目标为中心（减少急性加重、减停OCS、改善生活质量），并以表型、生物标志物与实际可及性为决策变量，必要时多学科协作。 参考文献： 1. Yang X, et al. Efficacy and Safety of Tezepelumab in Adults With Severe, Uncontrolled Asthma in Asia: Results From the Phase 3 DIRECTION Study. J Allergy Clin Immunol (in practice/JACI). 2025. 2. Wechsler ME, et al. NAVIGATOR: tezepelumab phase 3 global trial results. N Engl J Med / related analyses. 2023–2024. 3. Ando K, et al. Comparative efficacy and network meta-analysis of tezepelumab vs other biologics. Systematic reviews (2022–2024). 4. AstraZeneca/Amgen clinical trial registry and protocol summaries (DIRECTION: NCT03927157; regional trial info). 5. FDA / company approval & label for TEZSPIRE (tezepelumab-ekko), 2021 approval background.  注：本文仅作信息交流目的，文中观点不代表呼吸之生立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。