PROTAC下一程：分子胶降解剂的全球研发格局

2023-05-14

临床2期蛋白降解靶向嵌合体临床3期临床1期并购

01 分子胶是什么？优于PROTAC么？分子胶是分子量小于500道尔顿的单价小分子，通过诱导接近并增强两种原本并无内在亲和力的蛋白之间的相互作用，从而带来不同的下游结果，比如泛素化、磷酸化等。当诱导目标蛋白与E3泛素连接酶接近时，可通过泛素化并降解目标蛋白。分子胶最开始是偶然发现所得，比如第一个上市的分子胶沙利度胺，但随着结构生物学和化合物库筛选等技术的发展，目前也渐渐出现了基于合理设计得到的分子胶。图注：分子胶的结构而PROTAC则是由两种蛋白配体组成的双价分子，与PROTAC相比，分子胶在成药性方面极具吸引力，其尺寸和分子量相对较小，具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性，是一种极有潜力的药物开发策略。表1，分子胶与PROTAC的区别 02 已上市分子胶降解剂目前FDA已批准了3款分子胶药物，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺 (Revlimid) 和泊马度胺 (Pomalyst)，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。这三个分子胶分子量均在300 Da以下，均通过募集E3泛素连接酶CRBN以降解包括转录因子IKZF1/3在内的目标蛋白。此外，沙利度胺的类似物也是许多PROTAC分子常用的E3泛素连接酶配体，比如进入III期临床的ARV-471的泛素连接酶配体便是采用的(R)-沙利度胺。图1，已上市分子胶 03 临床在研分子胶降解剂除了已获批准的3个以外，目前还有超过21个分子胶药物进入了临床试验阶段，BMS毫无疑问处于该领域的领导地位，其分子胶管线主要来自于2019年对新基产品的收购，收获了来那度胺（已上市）、CC-92480（Mezigdomide）、CC-99282、CC-220等在研管线。紧随其后的包括Nurix Therapeutics、卫材制药、C4 Therapeutics等，均有分子胶进入临床试验。降解的目标蛋白包括转录因子IKZF1/2/3、RNA 结合蛋白 RBM39、转录因子BCL6、BTK等，针对的适应症主要为血液瘤，也包括部分实体瘤。国内的诺成健华及标新生物也开展了分子胶的临床研究，诺成健华的ICP-490更是已进入多发性骨髓瘤的II期临床。图2，部分临床在研的分子胶药物3.1 CC-90009（BMS/Celgene，临床II期）由新基开发，通过针对AML细胞系的表型筛选确定先导化合物之后优化得到，是第一个进入临床试验的翻译终止因子GSPT1降解剂。其DC50达到了9 nM，仍然是通过招募CRBN来降解GSPT1。目前正处于AML ( NCT04336982 ) 和 MDS ( NCT02848001 )的II期临床试验中。3.2 CFT7455（C4 Therapeutics, 临床I/II期）由C4 Therapeutics在分子胶降解剂化合物库中筛选优化得到，分子中含有独特的三环酰亚胺结构。与沙利度胺及其衍生物一样，CFT7455通过募集CRBN来降解IKZF1/3，但它经过基于结构的合理设计之后降解效果明显提升，DC 50达到了惊人的170 pM，目前正处于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤 ( NCT04756726 )的I/II期临床试验中。3.3 DKY709 （Novartis, 临床I/II期）由诺华在泊马度胺的结构基础上优化得到，可选择性的降解转录因子IKZF2，目前正在被研究用于治疗各种实体瘤 ( NCT03891953 )。3.4 E7820（Eisai, Inc., 临床II期）由日本的卫材制药开发，最初由卫材研究人员开发为血管生成抑制剂，但随后在小鼠试验中展示出抗肿瘤特性。与来那度胺等酰亚胺结构不同的是，E7820是一种全新的芳基磺酰胺分子胶降解剂，通过招募DCAF15来降解RNA 结合蛋白RBM39。其DC50达17 nM，Dmax在24小时时为46%。目前正处于针对复发或难治性AML、MDS或CMML的II期研究 ( NCT05024994 )中。 04 临床前在研分子胶降解剂除了BMS、诺华、C4等临床分子胶玩家以外，临床前的分子胶开发公司更是在前赴后继的优化自身的分子胶，以期能将其推上临床。其中就包括纳斯达克上市公司Monte Rosa Therapeutics，在研管线包括针对炎症性疾病的NEK7和针对自身免疫性疾病的VAV1；靶向降解固有无序蛋白的Ambagon Therapeutics以及第一个报道BRD4降解剂的Ranok Therapeutics。图3，临床前分子胶药物开发公司4.1 ( R )-CR8（Broad Institute, 临床前）由Broad Institute的科学家们在一个包含4500个小分子的化合物库中通过数据挖掘得到，在之前的报导中被认为是CDK抑制剂，拥有不同于其他分子胶结构的腺嘌呤母核。目前的数据显示其可以在结合CDK时募集DNA 损伤结合蛋白1并诱导细胞周期蛋白K的降解。4.2 NRX-252114（Nurix Therapeutics，临床前）之前所报道的分子胶均针对正常蛋白，而由Nurix Therapeutics 开发的NRX-252114则可实现对突变蛋白的降解。它通过招募E3连接酶β-TrCP来降解β-Catenin突变体（一种致癌转录因子），EC50可达6.5 nM。总结目前已报道了超过600种E3连接酶，但只有5种被用于分子胶介导的降解，分别是CRBN、DDB1、β-TrCP、DCAF15和SIAH1，E3连接酶库仍然蕴藏着巨大的潜力有待开发，识别出新的E3连接酶配体有助于扩大我们可降解的目标蛋白。此外，分子胶药物分子的化学空间也值得更多的探索，目前报导的多数分子胶仍然和沙利度胺及其衍生物有较高相似度，当然，这对药物开发工作者确实是一个不小的挑战，我们需要加深对蛋白质-蛋白质相互作用界面的洞察及理解，并基于此做出更为合理的结构导向分子胶设计，以真正的将分子胶推上临床应用，帮助治疗更多的疾病。Ref：[1] ACS webinar on molecular glues and targeted protein degradation[2] Targeted Protein Degradation and Induced Proximity: Molecular Glues Landscape in Drug Discovery[3] Dong G, Ding Y, He S, Sheng C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):10606-10620.[4] 药渡数据库