An Exploratory Phase 1b Open-label Multi-arm Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CC-90009 in Combination With Anti-Leukemia Agents in Subjects With Acute Myeloid Leukemia

CC-90009-AML-002 is an exploratory Phase 1b, open-label, multi-arm trial to evaluate the safety and efficacy of CC-90009 in combination with anti-leukemia agents in participants with acute myeloid leukemia (AML).

开始日期2020-08-05

申办/合作机构

Celgene Corp.

[+1]

NCT04297124 / Completed临床1期

A Phase 1, Single-Center, Open-Label Study, to Evaluate the Metabolism and Excretion of [14C]-CC-90009 in Healthy Male Subjects

CC-90009-CP-001 is a Phase 1, single-center, open-label, clinical pharmacology study to measure how much CC 90009 gets into the bloodstream, how much is eliminated in urine and stool, and how long it takes the body to get rid of it. In addition, the safety and tolerability of CC 90009 will be evaluated.

开始日期2020-03-11

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT02848001 / Terminated临床1期

A Phase 1, Open-label, Dose Finding Study of CC-90009, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulating Drug, in Subjects With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia or Relapsed or Refractory Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

CC-90009-AML-001 is a phase 1, open-label, dose escalation and expansion, study in subjects with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and relapsed or refractory higher-risk myelodysplastic syndrome.

开始日期2016-11-14

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 Eragidomide 相关的临床结果

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100 项与 Eragidomide 相关的专利（医药）

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项与 Eragidomide 相关的文献（医药）

2023-12-31·RNA biology

Novel compounds that synergize with aminoglycoside G418 or eRF3 degraders for translational readthrough of nonsense mutant TP53 and PTEN

Article

作者: Wiman, Klas G ; Bykov, Vladimir J N ; Palomar-Siles, Mireia ; Zhang, Meiqiongzi ; Cancer, Matko ; Sun-Zhang, Alexander ; Liu, Jianping ; Mariani, Anna ; Öhlin, Susanne ; Heldin, Angelos

The TP53 and PTEN tumour suppressor genes are inactivated by nonsense mutations in a significant fraction of human tumours. TP53 nonsense mutatant tumours account for approximately one million new cancer cases per year worldwide. We have screened chemical libraries with the aim of identifying compounds that induce translational readthrough and expression of full-length p53 protein in cells with nonsense mutation in this gene. Here we describe two novel compounds with readthrough activity, either alone or in combination with other known readthrough-promoting substances. Both compounds induced levels of full-length p53 in cells carrying R213X nonsense mutant TP53. Compound C47 showed synergy with the aminoglycoside antibiotic and known readthrough inducer G418, whereas compound C61 synergized with eukaryotic release factor 3 (eRF3) degraders CC-885 and CC-90009. C47 alone showed potent induction of full-length PTEN protein in cells with different PTEN nonsense mutations. These results may facilitate further development of novel targeted cancer therapy by pharmacological induction of translational readthrough.

2023-08-17·Blood

The orally bioavailable GSPT1/2 degrader SJ6986 exhibits in vivo efficacy in acute lymphoblastic leukemia.

Article

作者: Gao, Qingsong ; Fischer, Marcus ; Keramatnia, Fatemeh ; Rankovic, Zoran ; Mullighan, Charles G ; Yang, Lei ; Akahane, Koshi ; Nishiguchi, Gisele ; Peng, Junmin ; High, Anthony A ; Goto, Hiroaki ; Iacobucci, Ilaria ; Chepyala, Divyabharathi ; Yang, Jun J ; Ghate, Pankaj S ; Chang, Yunchao ; Mishra, Ashutosh

Advancing cure rates for high-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) has been limited by the lack of agents that effectively kill leukemic cells, sparing normal hematopoietic tissue. Molecular glues direct the ubiquitin ligase cellular machinery to target neosubstrates for protein degradation. We developed a novel cereblon modulator, SJ6986, that exhibits potent and selective degradation of GSPT1 and GSPT2 and cytotoxic activity against childhood cancer cell lines. Here, we report in vitro and in vivo testing of the activity of this agent in a panel of ALL cell lines and xenografts. SJ6986 exhibited similar cytotoxicity to the previously described GSPT1 degrader CC-90009 in a panel of leukemia cell lines in vitro, resulting in apoptosis and perturbation of cell cycle progression. SJ6986 was more effective than CC-90009 in suppressing leukemic cell growth in vivo, partly attributable to favorable pharmacokinetic properties, and did not significantly impair differentiation of human CD34+ cells ex vivo. Genome-wide CRISPR/Cas9 screening of ALL cell lines treated with SJ6986 confirmed that components of the CRL4CRBN complex, associated adaptors, regulators, and effectors were integral in mediating the action of SJ6986. SJ6986 is a potent, selective, orally bioavailable GSPT1/2 degrader that shows broad antileukemic activity and has potential for clinical development.

2023-04-24·Journal of chemical information and modeling

On Ternary Complex Stability in Protein Degradation: In Silico Molecular Glue Binding Affinity Calculations.

Article

作者: Bortolato, Andrea ; Cai, Xianmei ; Sun, Yongnian ; Shanmugasundaram, Veerabahu ; Lai, Chon ; Weiss, Dahlia R. ; Guo, Sixuan ; Shi, Lihong

Molecular glues are small molecules that simultaneously bind to two proteins, creating a chemically induced protein-protein interface. CELMoDs (cereblon E3 ligase modulators) are a class of molecular glues that promote recruitment of neosubstrate proteins to the E3 ubiquitin ligase cereblon (CRBN) for poly-Lys48-ubiquitination and proteasomal degradation. Ternary complex structures of clinical CELMoDs CC-885 and CC-90009 bound to CRBN and neosubstrate G1 to S phase transition protein 1 (GSPT1) have been experimentally determined. Although cellular degradation is a downstream event, dependent not only on the affinity of the glue CELMoD in the ternary complex, we test the applicability of established structure-based drug design principles to predict binding affinity of CELMoDs to the protein-protein neointerface and correlation to measured cellular degradation for the neosubstrates GSPT1 and zinc finger Aiolos (IKZF3). For a congeneric series of CELMoDs, which have a similar sequence of binding events and resultant binding modes, we conclude that well-established structure-based methods that measure in silico ternary complex stabilities can predict relative degradation potency by CELMoDs.

项与 Eragidomide 相关的新闻（医药）

2024-06-17

·药智网

MNC重金入局，DAC领域静待国内突破

ADC有多火，从前段时间召开的ASCO大会上就可初见端倪。但爆火的同时，也让人不得不联想到PD-1同质化严重的结局，感慨其内卷程度的激烈。而对于药企而言，在涉足创新技术的同时，如何形成差异化竞争，如何避开同质化竞争，如何做到“人无我有”或许就成为了制胜关键。于是，在ADC技术之外，越来越多药企选择致力于SMDC、RDC以及DAC等领域，而其中又以DAC最为新颖。当抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解（TPD）两者强大技术相遇，DAC能给创新药领域带来怎样的惊喜，其又有何魅力被誉为ADC的下一代替代品？优势明显 DAC集两家之所长 TPD靶向蛋白降解作为近年最火热的技术之一，根据其作用原理有着十数个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。而TPD又因为可以影响蛋白的非催化功能，有望克服以前被视为“不可成药”的靶点的同时，还具备高效能和高选择性，具有克服耐药的优点。 ADC因为其靶向强、毒素活性强、高特异性、高载药量以及广泛适用性，在肿瘤领域具有广泛的应用前景，因其疗效确切，成为热门研究领域，发展迅速。而DAC（抗体偶联降解剂）则兼具了ADC与TPD的优势，却又有着比两者更独特的优势。 DAC相对于TPD而言优势主要体现在三方面：降解剂分子的优化难度下降：DAC可以在体内递送低生物利用度的蛋白降解剂，对降解剂的生物利用度需求降低。偶联技术更加成熟：相较于其他递送方式如纳米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟。抗体的选择性高于小分子药物。 DAC相对于ADC而言优势也主要体现在三方面：新颖的作用机制：DAC 通过降解靶蛋白发挥作用，提供了一种与传统药物作用机制截然不同的新治疗策略。耐药性回避：通过降解靶蛋白治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题。广泛适用性：理论上，DAC 可以靶向各种不同的蛋白靶点，具有广泛的潜在应用前景。从结构上来讲，DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（现阶段主要是PROTAC与分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。 DAC的结构形式图片来源：药研网当然，DAC虽有众多优势，且很大程度上可以避开与大多企业的同质化竞争，但是其开发难度却比ADC更大更复杂。首先，DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准，以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。其次，在有效载荷上，由于TPD分子的药效通常弱于 ADC毒素，DAC的载药量更高，由此产生的聚集性问题与代谢动力学影响也很重要。之后，由于DAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。此外还需要考虑：可裂解接头的设计、DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力，以及有效载荷的旁观者效应倾向等等。 MNC入局 DAC赛道越来越火随着DAC越来越多在药品有效性与安全性方面的优势被不断发掘，全球药企也逐渐开始了对于DAC药物的追逐赛。 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布已与Seagen公司达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的全新战略合作协议，推进一类称为抗体偶联蛋白降解药物（DAC）的新型药物，用于癌症治疗。 2023年11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151 2023年12月，默沙东与C4T达成独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。涉及1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。 2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授创建的Firefly Bio宣布完成9400万美元A轮融资，用于开发一种蛋白降解偶联药物（DAC）平台，该平台使用强效催化蛋白降解剂作为ADC药物的有效载荷，结合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解疗法的优势，同时也克服了两种模式结合时带来的潜在挑战。目前，全球范围内对于DAC的研发，虽多处于早期阶段，关于DAC的实际表现也尚无定论，不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。但这并不妨碍MNC率先布局，也不影响越来越多MNC与领域内biotech达成合作。足见，DAC领域对于创新药前沿的重要趋势。以稀为贵 DAC研发稳步前行一句话充分诠释了为何MNC要选择研发早期阶段的DAC领域，即“风浪越大，鱼越贵”。虽然相较市面上较热门的创新疗法而言，DAC无疑仍处于未经充分验证的初步开发阶段。该领域内的在研药物并不多，更别提对外公布的药物。但在以稀为贵的创新药领域，有了上述优势性的验证，已经足够默沙东、BMS、基因泰克等多家知名药企从中寻求制胜机会。而就目前阶段来讲，与专注于DAC领域的biotech合作明显性价比更高。部分DAC（抗体偶联降解剂）管线信息名称研发企业靶点适应症最高临床阶段最新更新时间 ORM-5029 Orum Therapeutics HER2 (临床Ⅰ期) HER2晚期实体瘤(临床前) HER2+乳腺癌临床Ⅰ期 8/17/22 ORM-6151 Orum Therapeutics;百时美施贵宝股份有限公司 cd33 (临床Ⅰ期) 急性髓系白血病 ; 骨髓增生异常综合征(临床前) 血液肿瘤临床Ⅰ期 5/14/24 ORM-1023 Orum Therapeutics undisclosed SCLC,NET 临床发现 - ORM-1153 Orum Therapeutics undisclosed undisclosed 临床发现 - ABBV-787 艾伯维 BET ; CD33 (临床Ⅰ期)急性髓系白血病 ;复发性/难治性急性髓系白血病临床Ⅰ期 11/25/23 UBX-303-1 Ubix Therapeutics Inc BTK (临床申请) B细胞恶性肿瘤临床申请（已完成） 1/2/24 TE-1146 Immunwork Inc - (临床前) 多发性骨髓瘤临床前 - CCL1-5 基因泰克 brd4 - 临床前 - GNE-987 罗氏制药 ;美国基因泰克有限公司 BET - 临床前 - 数据来源：公开数据整理据不完全统计，当下DAC领域进入临床阶段的产品已经超过10个，但绝大部分都处于临床前与临床I期阶段，其中Orum Therapeutics是目前该领域披露管线最多的企业，拥有包括ORM-5029与ORM-6151在内的四款DAC产品，其中ORM-6151更是被BMS以上亿美元的代价收入囊中。而Orum Therapeutics作为DAC领域的绝对主力，ORM-5029与ORM-6151两款产品也尤为引人注目。 ORM-5029 作为全球首个进入临床阶段的DAC药物，ORM-5029的抗体部分是HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab），payload则是采用的分子胶SMol006（即将CC-885的苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链），连接子则是Val-Cit PABc。其临床前数据显示，ORM-5029与SMol006、Kadcyla和/或Enhertu治疗相比，其治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍。其细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885，以及ADC药物T-DM1与T-Dxd。作用过程和机理如下图所示，先结合胞外第一靶点HER2，之后内吞进入胞内，连接子在溶酶体被切割，释放蛋白降解payload。之后便是对第二靶点GSPT1的识别和降解，最终导致肿瘤细胞的死亡。 ORM-5029在HER2低表达模型中表现出体内活性图片来源：Orum Therapeutics公司官网在之前公布的小鼠异种移植模型中，ORM-5029被观察到强大的功效，如单剂量活性优于 T-DM1、在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中，同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性。目前，ORM-5029已经推进到临床Ⅰ期剂量爬升阶段。 ORM-6151 与ORM-5029的大体结构相差不大，ORM-6151只是将抗体部分换成了CD33，由于在CD33阳性AML细胞系中有效，而对CD33阴性细胞系无效。其原则上具有更加优异的靶向特异性。体外活性方面，在表达人CD33的MV4-11人急性淋巴细胞白血病（AML）细胞系中，ORM-6151的活性比GSPT1蛋白降解剂SMol006、CC-90009（临床阶段分子）至少强3个log，与辉瑞已上市CD33的ADC药物Mylotarg相当。安全性方面，在一项体外对健康人骨髓祖细胞影响的研究中，ORM-6151与GSPT-1蛋白降解剂、CD33 ADC相比，对红系、髓系和巨核细胞祖细胞增殖的影响最弱。出色且长效的抗肿瘤活性，加之安全性方面的惊艳变现，最终也导致BMS愿意花1亿美元预付款买入ORM-6151这个产品，目前，ORM-6151已经获得FDA批准开展AML的Ⅰ期临床试验。很明显，DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效，且更稳定长效，耐受度更高。具有不错的发展潜力，有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果，开发DAC似乎是个不错的转变策略。而国内布局上，虽然如凌科药业、开拓药业、海思科、美志医药与万春医药等企业均在PROTAC领域有所布局，但目前来看，似乎仅有嘉兴优博生物在DAC领域拥有技术平台，却暂无任何一款产品进入临床。总结整体来看，虽然DAC领域在大多数人看来，更像是初生的婴儿，不仅对外公布的药物不足，布局的玩家数量也不多。但其实，以目前MNC对于该领域的涉足程度来看，其相较很多研究程度更深的领域，反而更有吸引力，不惜重金入局抢得先机。更关键的是，也正是由于DAC领域属于新兴领域，对于国内产业而言，海内外差距反而比其他领域更小，加之DAC领域需要抗体平台与蛋白降解平台的结合发展，而国内方面，抗体与蛋白降解企业不仅数量巨大，且质量优势也不小，两个领域完全可以携手一起挑战DAC这个全新的领域。或许，中国创新药产业还能因此再次站在全球制药强企之前。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体

2024-06-14

·医药观澜

百时美施贵宝又一款分子胶新药在中国获批临床

6月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下新基（Celgene）公司申报的1类新药golcadomide胶囊获批临床，拟开发用于未经治的高危大B细胞淋巴瘤。根据百时美施贵宝公开资料，golcadomide是一款新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子，已经在国际范围内处于3期临床阶段。在针对B细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中，该产品的客观缓解率（ORR）达到91.1%。公开资料显示，百时美施贵宝公司的蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。基于该平台产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段，包括本次获批临床的golcadomide胶囊（CC-99282），该产品针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。 2023年12月，百时美施贵宝宣布在美国血液学会（ASH）年会上公布了golcadomide的早期研究结果。其中CC-220-DLBCL-001研究是一项1b期研究的剂量扩展阶段研究，探索了golcadomide与R-CHOP组合在既往未治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的活性和安全性。患者以1:1的比例随机分配到两种推荐的2期剂量水平加R-CHOP-21，固定疗程6个周期。根据ASH官网公示，研究结果显示，中位随访时间为4.1个月时，在所有治疗结束有反应的患者中，21/25（84%）达到完全代谢缓解率（CMR）；共有14/14（100%）接受golcadomide 0.4mg剂量治疗的患者在治疗结束时达到了CMR。在可评估疗效的患者（n=56）中，ORR为91.1%。此外，在两个剂量组中，稳态水平的golcadomide将Ikaros降低了80%以上，达到预期的优化肿瘤细胞杀伤和刺激T细胞和NK细胞的水平。根据百时美施贵宝公开资料，golcadomide代表了该公司差异化的靶向蛋白降解剂研究平台的核心产品之一。除了该药，百时美施贵宝还有多款靶向蛋白降解剂已经在中国进入临床研究阶段，比如CC-92480（mezigdomide）、iberdomide胶囊均已经在中国启动3期临床，它们针对的适应症为多发性骨髓瘤。此外，在国际范围内，百时美施贵宝公司靶向GSPT1的分子胶类蛋白降解剂CC-90009、雄激素受体（AR）降解剂AR-LDD、针对血液系统恶性肿瘤的CK1α Degrader也正在1期临床阶段中进行探索。参考资料： [1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved June 12，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d [2]Bristol Myers Squibb Investor Event. Retrieved November 19, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/2021-BMS-Investor-Event-Presentation.pdf [3]Golcadomide (GOLCA; CC-99282), a Novel CELMoD Agent, Plus R-CHOP in Patients (pts) with Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma (a-BCL): Safety and Efficacy Results from Phase 1b Dose Expansiont. Retrieved November 02, 2023, from https://ashpublications-org.libproxy1.nus.edu.sg/blood/article/142/Supplement%201/4459/500493/Golcadomide-GOLCA-CC-99282-a-Novel-CELMoD-Agent [4]百时美施贵宝研发管线. From https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床结果细胞疗法

2024-05-17

·精准药物

分子胶｜开启蛋白相互作用的新篇章?

今天和大家分享一篇关于分子胶（MGs）的最新综述文章，该文由Markella Konstantinidou等人撰写，2024年4月发表在《Cell Chemical Biology》。该文讨论了近十年（2014-2023）间，小分子调节蛋白质与蛋白质之间的相互作用（PPI）在药物发现中的进展。重点是分子胶（MGs）--通过稳定原生相互作用或诱导新变态相互作用，而诱导接近的单价小分子。作者的研究既包括偶然发现，也包括理性发现，并介绍了识别这些发现所采用的不同方法。描述了各种具有结构数据的示例，强调了分子识别和结合的要素，这些要素是 MG 作用机制的基础。分子胶分类将这些分子胶化合物分为三大类降解性MGs非降解性MGs 或 PPI 稳定剂诱导自结合的 MGs1. 引言分子胶（MGs）是指一种能在蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面上协同结合的一价小分子。通常情况下，MGs对蛋白质配体的亲和力较低，结合后能增强或加强界面上的相互作用。MGs既可以结合原生PPIs，也可以结合非原生或新型PPIs。分子胶降解剂（MGDs）是MGs的一种，结合E3泛素连接酶（E3连接酶）。E3连接酶将泛素转移至底物蛋白质上，通常将该蛋白质标记为通过蛋白酶体降解。MGDs导致所感兴趣的原生或非原生蛋白质被E3泛素化，进而导致蛋白质通过蛋白酶体降解。活动时间：2024年5月20日——2024年5月26日2. 降解性MGs天然MGBs目前已发现几类天然产品可作为分子胶降解剂（MGDs）。这些早期实例表明，小分子具有诱导接近 E3 泛素连接酶并降解结合的能力。2001 年，Gray 等人发现植物激素 auxin 能促进转录抑制因子 AUX/IAA 的降解。2007 年，Tan 等人为植物生长素的作用机制提供了结构基础。晶体结构显示，AUX/IAA 和 TIR1（E3 连接酶复合物 SCFTIR1 的一部分）之间形成的微弱相互作用，通过与 AUX/IAA 结合位点下方的 TIR1 的β螺旋桨结构域结合而得到增强。2010 年，Sheard 等人发现植物激素茉莉酸甲酯也通过类似机制发挥作用，通过招募 E3 连接酶 SCFCOI1 来降解转录抑制因子 JAZ。2020 年，链霉菌衍生的甘露霉素多酮可作为共价 MGD 起作用，靶向推定 E3 连接酶 UBR7 的 Cys374，促进与新底物肿瘤抑制因子 TP53 的相互作用。合成MGBsCRL4-CRBN 2010年的研究首次描述了合成分子胶降解剂（MGDs）的作用机制，发现了CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素连接酶的靶点。尽管沙利度胺及其衍生物（泊马度胺、来那度胺，IMiD、CELMoD）具有致畸作用，但它们被用于治疗多发性骨髓瘤等疾病。这些化合物可抑制内源性CRL4CRBN底物的泛素化，同时对连接酶进行重编程以靶向新蛋白质进行降解。IMiDs具有不同的降解特性，并能招募不同的新底物导致降解，如酪蛋白激酶1A1和翻译终止因子GSPT1。新型CRBN调节剂的合理优化导致了新一代IMiDs/CELMoDs的诞生，IMiD/CELMoD化合物通过调节CRBN的构象来影响其功能，具有更高的降解效力和选择性，这为进一步合理设计具有改进新底物选择性和有效性的MGD提供了新的思路。RBM39（招募 CRL4-DCAF15）在IMiDs/CELMoDs之后，第二种被发现的可将新底物招募到E3连接酶的MG类别是剪接抑制剂磺胺类化合物（SPLAMS: indisulam、tasisulam、E7820 [NSC 719239] 和氯喹喹啉磺胺 [CQS 或 NSC 339004]）（图1B）。2017年报道了SPLAMS促进RNA结合结构蛋白39（RBM39）被E3泛素连接酶CUL4-RBX1-DDB1-DCAF15（CRL4DCAF15）招募，从而导致RBM39的多泛素化和蛋白酶体降解。对于DCAF15-DDB1-DDA1复合物，在RBM39存在的情况下，结合亲和力增强了100多倍。芳基磺胺类化合物具有协同结合的作用，促进了DCAF15与RBM39的RNA识别结构域的结合，并通过在DCAF15表面的一个浅的、非保守性的空腔上的功能化形成了稳定的三元复合物（图1B）。2020年报道了一个新型磺胺化合物，dCeMM1，可重新调节CRL4DCAF15连接酶，选择性地降解了RBM39，保留了RBM23。cyclin KCR8 通过诱导 CDK12/cyclin K 和 DDB1 之间形成复合物来充当 MGD。CR8 将DDB1+CDK12相互作用增强了 500 至 1,000 倍。CR8 结构上占据了 CDK12 的 ATP 结合位点，桥接了 CDK12-DDB1 界面并与 DDB1 的一个 β 螺旋桨结构域形成离散接触（图 2A）。CR8的关键结构特征是疏水性苯基吡啶环体系，溶剂暴露在激酶表面，通过与Arg928（DDB1）相互作用诱导与连接酶衔接子DDB1形成络合物。细胞周期蛋白 K 结合在 CDK12 的另一面，不直接与 DDB1 相互作用。因此CR8是一种选择性的cyclin K降解剂。dCeMM1和HQ461这两种化合物，也能够诱导CDK12/cyclin K与DDB1形成复合物，从而降解cyclin K。这些研究揭示了降解剂的结构多样性，但它们的作用机制相似，都是通过促使特定蛋白质与泛素连接酶形成复合物，从而导致蛋白质的降解。β-catenin降解剂2019 年，Simonetta 等人描述了可恢复致癌转录因子 β-catenin 与其同源 E3 连接酶 SCFβ-TrCP 之间原生 PPI 的 MGs 的鉴定和合理设计。通过荧光偏振结合测定，筛选出了一系列化合物，其中包括NRX-1532，能够选择性地恢复突变型β-catenin的降解，而不影响正常组织中的野生型β-catenin的功能。3. 非降解型 MGs/PPI 稳定剂天然产品天然产物，如雷帕霉素、FK506和环孢霉素A，能够稳定蛋白质相互作用，但不引起任一蛋白质的降解。这些天然产物与蛋白质伙伴形成三元复合物，抑制了特定的生物过程，如免疫反应。它们的作用机制是通过与两个蛋白质形成广泛的相互作用，并在相互作用表面积中贡献了25%–50%。合成 PPI 稳定剂14-3-3富诺卡定-A（FC-A）和cotylenin-A稳定蛋白14-3-3与其客体之间的天然PPI。14-3-3蛋白拥有一个非常广泛的相互作用网络，包括肿瘤促进因子、肿瘤抑制因子和转录因子。MGs通过调节14-3-3与其客体的结合来影响多种生物学效应，如转录因子的细胞核与细胞质之间的穿梭、MAP激酶信号通路的调节等。通过稳定14-3-3与其客体之间的天然相互作用，这些MGs为开发治疗乳腺癌等疾病的新策略提供了潜在途径。尽管天然产物稳定剂的复杂性限制了它们的临床应用，但通过不同的方法，如虚拟筛选、高通量筛选和基于片段的方法，已经开始寻找更具选择性和更有效的14-3-3稳定剂。曲美替尼：MEK/KSR PPI稳定剂Trametinib是一种FDA批准的MEK抑制剂，它被发现可以作为MG稳定MEK与其调节蛋白KSR之间的PPI。据报道，MEK 抑制剂曲美替尼与原生 PPI 发生了意想不到的 MG 型相互作用。2020 年，Khan 等人解析了 MEK 在 MEK 抑制剂作用下与伪激酶 KSR（RAS 激酶抑制剂）结合的晶体结构。LSN3160440：GLP-1R/GLP-1 PPI 的稳定剂2020 年，Bueno 等人报道了 LSN3160440 的发现，这是一种 MG，通过与受体（GLP-1R）和正表配体 [GLP-1-(9-36)] 84 结合，稳定 G 蛋白偶联受体的活性状态构象。GLP-1-(9-36) 是原生配体 GLP-1(7-36)的代谢产物，虽然功能上无活性，但与 GLP-1R 的亲和力较弱。使用冷冻电镜测定了与 LSN3160440 结合的 GLP-1R 与全长 GLP-1、异三聚体 Gs 和抗体 Nb35 的复合物（图 3D）。LSN3160440 是 PPI 稳定剂影响细胞表面信号转导的首个实例。4.诱导自结合的 MGs与天然 PPI 稳定剂相比，有许多诱导自缔合的化合物的例子，包括靶蛋白的同源或异源二聚化、寡聚化或聚合。转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白形成的限速步骤是四聚体解离为单体；通过使用afamidis动态稳定四聚体，成功减缓了解离速率，可有效抑制了淀粉样蛋白的聚集，治疗转甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病患者BCL6 降解剂化合物（BI-3802）可迅速诱导了BCL6的泛素化和降解，导致对BCL6抑制的基因表达的增强，以及显著的抗增殖效果（图4A）。BI-3802的冷冻电镜结构揭示了该化合物在BCL6-BTB结构域中引发了BCL6的高级别装配成丝状结构。这种装配导致了BCL6的增强泛素化，并在结构上显示了与BTB结构域同源二聚体的直接相互作用。此外，报道了一系列苯并咪唑酮类BCL6与其共抑制剂之间的PPI抑制剂，其中CCT369260作为一种降解剂在淋巴瘤模型中显示出生物活性。PD-L1BMS-8和BMS-202等化合物最初被设计为PD-1/PD-L1蛋白质相互作用抑制剂。它们实际上通过诱导PD-L1形成三聚体复合物来发挥作用。这些化合物通过与PD-L1的相互作用，阻断了PD-L1的糖基化，并导致PD-L1在内质网中的快速降解，从而减少了其在细胞表面的表达。相比之下，另一种化合物17则通过诱导PD-L1的内吞和溶酶体依赖性降解来减少PD-L1在细胞表面的表达。JH-RE-06 二聚化 REV1 JH-RE-06化合物通过诱导REV1的二聚体化，从而破坏REV1-REV7蛋白质间的相互作用，专注于通过靶向REV1 C端域（CTD）和POL ζ的REV7亚基上的一个浅口袋来抑制REV1-POL ζ相互作用。JH-RE-06成功抑制了REV1-REV7相互作用，通过诱导REV1 CTD的二聚体化，阻止了其与REV7和POL ζ的结合。该化合物使肿瘤对顺铂更敏感，并在体外减少了突变。这一研究揭示了小分子可以靶向动态蛋白质界面，并成功干预其功能。NVS-STG2寡聚化STING2023年，Li等人报道了一种名为NVS-STG2的MG样化合物，通过诱导STING（干扰素基因激活剂）的高阶寡聚化来激活人类STING。该研究通过对THP1-dual细胞进行表型筛选，发现NVS-STG2能够诱导STING的高阶寡聚化。NVS-STG2与cGAMP和C53（一种能够结合到STING TMD口袋的化合物）一起使用时，能够增强STING的激活，并形成更大的寡聚体。这项研究揭示了NVS-STG2作为MG的作用机制，为开发STING激活剂提供了重要基础。MERS-CoV 异常二聚化MERS-CoV核衣壳蛋白（N-NTD）的N端结构域的结晶具有一个异常的二聚体界面，在蛋白质表达过程中存在的两个非内源性 N 端载体融合残基（His37 和 Met38）促进了二聚化。残基Trp43对于疏水口袋的形成至关重要，介导了二聚化。针对残基Trp43进行了基于结构的虚拟筛选。发现5-苯氧基胍胺（P3）通过荧光热稳定性实验能够稳定野生型MERS-CoV N-NTD。ISRIB 作为 "molecular staple "稳定了 eIF2B 全酶的活性十聚体形式在真核细胞中，整合性应激反应（ISR）是一种感知和应对各种压力的机制，通过重新编程翻译和控制蛋白质稳态来提供细胞的保护和适应。ISR的调节依赖于eIF2的磷酸化，其通过抑制eIF2B的活性来抑制翻译起始。而ISRIB则被发现可以通过激活eIF2B来抵消eIF2的抑制作用，从而促进全局蛋白质合成。ISRIB的作用靶点是eIF2B，它通过在eIF2B十聚体的中心对称界面处结合，稳定了eIF2B的活性形式。这一发现为ISRIB的作用机制提供了分子层面的解释，显示了其作为一种“分子钉”的作用方式。5. MGsBRD4 抑制剂和 MGsMGDs 是目前在临床试验中进行评估的主要类型。这主要包括靶向 CRBN 的 MGD 和靶向 DCAF15 的 E7820。MGD 可以稳定 "原生 PPI "和 "新变态 PPI "之间的连续体。与典型的 PROTAC 作用机制不同，IBG1 通过分子内结合 BRD4 上的两个相邻结构域（BD1 和 BD2）并诱导构象变化来降解 BRD4，该构象变化被 E3 连接酶 DCAF16 而非 DCAF15 识别。现有多家生物技术公司都在积极探索靶向降解的新机制和新策略，而且已经有这方面的实例发表。例如，最近有报道称 PI3K 抑制剂 inavolisib/GDC-0077 可作为突变 PI3Kα 的降解剂。从著名的 BET 抑制剂 JQ1（图 6A）的结构出发，最近有人描述了开发 BRD4 降解剂的方法。据报道，化合物 MMH2 与 DCAF16 和 BRD4BD2 的三元复合物的冷冻电镜结果支持了 DCAF16 和 BRD4 之间预先存在结构互补性的概念（图 6B）。IBG1 结合在 DCAF16/BD1/BD2 的界面上，其 JQ1 部分位于 BD2 袋中，E7820 部分位于 BD1 袋中（图 6C）。总结虽然作者在这篇综述中主要关注的是单价 MGs，但其最新研究描述了一种介于单价胶和二价降解剂之间灰色地带的 "新模式"。对于所有类型的 MGs，作者预计化学生物学方法将进一步阐明 E3 连接酶的分子识别、形状互补性、合作性、潜在动力学和脱粒等方面的问题。最终，预计人们将能够根据蛋白质+分子胶的复合表面来预测所形成的三元复合物。期望在未来10年内看到分子胶（MGs）领域取得显著进展。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Eragidomide 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床2期	美国	Celgene Corp.	2020-08-05
急性髓性白血病	临床2期	比利时	Celgene Corp.	2020-08-05
急性髓性白血病	临床2期	加拿大	Celgene Corp.	2020-08-05
急性髓性白血病	临床2期	法国	Celgene Corp.	2020-08-05
急性髓性白血病	临床2期	英国	Celgene Corp.	2020-08-05
骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	Celgene Corp.	2016-11-14
骨髓增生异常综合征	临床1期	加拿大	Celgene Corp.	2016-11-14
骨髓增生异常综合征	临床1期	法国	Celgene Corp.	2016-11-14
骨髓增生异常综合征	临床1期	挪威	Celgene Corp.	2016-11-14
骨髓增生异常综合征	临床1期	西班牙	Celgene Corp.	2016-11-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02848001 (EHA2020)	临床1期	复发性急性髓细胞白血病	49	CC-90009	構選憲廠鹹願繭積鹽鹹(鏇衊簾蓋繭範齋範廠遞) = Seven pts discontinued treatment because of death, 3 of which were secondary to AML progression, 2 due to sepsis, 1 due to chest infection, and 1 due to hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. 鏇顧餘觸遞積鏇鹽壓襯 (壓餘膚繭艱鬱獵積網鑰 ) 更多	积极	2020-05-14