ADC靶点创新：失败是成功的阶梯

2024-06-20

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抗体药物偶联物临床结果免疫疗法

PD-(L)1药物的成功让我们领略了免疫治疗的优势，也燃起业界对各类免疫新靶点的挖掘与开发热情，大家都在期待下一个能够改写肿瘤治疗格局的新靶点出现。然而现实很骨感，PD-(L)1这种现象级的靶点似乎可遇不可求，众多被寄予深厚希望的新靶点在临床开发中都磕磕绊绊。近些年，前沿技术的创新突破在一定程度上弥补了靶点稀缺的遗憾，让一些成功的经典老靶点或不可成药靶点得以进一步释放成药的价值，包括近些年如火如荼的药物偶联技术也为不少靶点的创新药物开发打开了思路。近期，又有针对B7-H3、HER3等新靶点的ADC药物开发因为安全性问题遭遇失利，体现出新药研发的高度不确定性，也让我们思考竞争门槛日益抬高的ADC药物开发如何实现更高层次的创新突破？挑战与机遇并存 B7-H3是一种I型跨膜蛋白，归属于靶点界的名门望族--B7蛋白家族。该家族聚集着不少免疫治疗热门靶点，PD-L1就是其中一员。B7-H3在多种肿瘤（包括肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）过表达，与疾病进展和不良预后相关，因此被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点。从结果来看，这一新型靶标的开发并不尽如人意。尤其是B7-H3领域先行者MacroGenics尝试单抗、双抗、ADC等不同药物类型却无一例外没有抵住安全性考验纷纷落败后，B7-H3的开发前景也因此蒙上了一层阴影。 MGC018是MacroGenics开发的一款以人源化B7-H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的新型ADC，其DAR值约为2.7。尽管在针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期临床疗效十分明显，有超过一半的患者PSA水平降低50%以上，2mg/kg与2.7mg/kg剂量组客观缓解率（ORR）分别为24.4%、43.8%，疾病控制率（DCR）分别达91.1%、87.5%，但随着而来的是令人担忧和质疑的安全硬伤。今年5月，MGC018因安全性问题遭受打击，该II期研究报告了5例死亡事件。其中，2mg/kg剂量组出现1例急性心肌梗死（研究者认为与药物无关）；2.7mg/kg剂量组聚集了最多的死亡人数，1例心脏骤停（研究者认为与药物无关），2例为肺炎，1例为胸腔积液导致的死亡。值得一提的是，MGC018的安全问题在I期临床中就已显端倪，当时有超过50%的患者经历了3级以上不良事件，甚至有2例患者死亡，1例原因不明，另1例由SARS-CoV-2引起。而且，随着剂量的递增，MGC018的安全风险越高，因此II期研究剂量就敲定为3mg/kg。但后续结果反馈来看，即便剂量调整，MGC018也难逆安全劣势。同样的境况也发生在HER3 ADC新药开发上。就在前两天，由宜联生物和BioNTech合作开发的HER3 ADC药物YL202（BNT326）首次人体I期临床因安全性问题遭FDA部分暂停。FDA表达了对YL202安全性的担忧，即在较高剂量下，YL202可能会使受试者面临不合理的重大疾病或伤害风险。 HER3在多种肿瘤中存在过度表达，其高表达与肿瘤的发生、发展以及患者的预后都密切相关。不过，由于HER3本身结合力较低，并不具备如同HER2等其他家族成员的内在激酶活性，同时也没有能够反映出患者HER3激活与否的合适的Biomarker等因素为该靶点药物开发带来重重挑战，这也预示了HER3坎坷的开发历程。此前，多家制药巨头和生物技术公司，如阿斯利康、罗氏、诺华、葛兰素史克以及再生元等，都在HER3抗体或小分子药物的研发中遭遇过挫折，迄今为止未有针对HER3的靶向药物获批上市。几经沉浮后，ADC燃起了HER3药物开发新曙光。第一三共/默沙东共同开发的HER3-DXd HER3-DXd以一项关键性II期HERTHENA-Lung01研究成功出线，其对EGFR TKI治疗后耐药的多种机制表现了临床潜力，例如奥希替尼治疗继发的EGFR C797S等EGFR依赖性耐药机制，以及非EGFR依赖性机制和其他未知突变。除了疗效显著，总体可控的安全性能优势是HER3-DXd HER3-DXd率先走通HER3药物研发路径的重要因素。不止B7-H3、HER3，2023年7月一款靶向CD19的ADC药物Zynlonta也因为安全事故：研究出现了12例严重安全事件，企业方自愿暂停了患者入组......由此可见，安全性能是检验ADC药物开发成功与否的试金石。尽管ADC技术为新靶点研发打开了想象空间，但也并非具备广泛适配的能力。当然，少数产品的研发失利并不会影响整个靶点赛道的走向。以B7-H3为例，尽管开发难度大，且尚无产品上市，开发前景极具不确定性，其全球在研项目数量却并未收紧信号，反而逐渐扩张。根据医药魔方数据库，全球共有106个B7-H3在研项目，较3年前增加了近3倍，其中约28%的药物类型是ADC，映射出业内对这种modality的看好。在交易合作方面，B7-H3也是一大热门靶标。去年12月，GSK还引进了由翰森制药开发的靶向B7-H3的ADC在研药物HS-20093 HS-20093，首付款高达1.85亿美元。创新之路，道阻且长不可否认，作为现阶段炙手可热的技术赛道，ADC已经发展到较高的水平，领拓者也建立了较高的竞争壁垒，这对后来者而言，不管是追随或者超越，竞争门槛无疑不在增高。在此现状下，企业都是如何创新的，怎样才能再次实现突破？根据医药魔方数据库，全球共有950个处于活跃状态的ADC在研项目，其中近70%为临床前开发阶段，意味着大量积蓄的创新力量有待释放。总体而言，ADC药物主要还是基于组成元件靶点、抗体、Linker和载荷分别进行创新探索。例如，在靶点选择上，除了一些包括HER2、TROP2、EGFR、c-Met、CLDN18.2等成熟靶点，这些在研产品管线的靶点呈现多元化发展趋势，企业更加青睐开发难度高但治疗潜力大的新靶点或者没有可成药性的靶点。当前，大多ADC都是瞄准能够特异性识别肿瘤高表达抗原而在正常细胞低表达的靶点开发；也有一部分已经升级技术路线，尝试融入抗体前药偶联药物（PDC）设计理念，以实现肿瘤微环境选择性激活，提升疗效并改善安全性能；另一种开发思路则是双抗ADC，它可以增强ADC向肿瘤细胞靶向递送细胞毒载荷的能力，从而降低不良反应。而Linker的创新主要侧重保障与载荷、抗体特异性结合的稳固性，包括采用定点偶联、非天然氨基酸偶联、点击化学等技术形成更稳固的共价偶联，避免提前释放导致的毒性问题，降低脱靶效应。载荷部分，包括采用免疫激活、蛋白降解等创新机制的载荷，或者同一单抗连接两种毒素等创新理念等，提高抗肿瘤活性。此前，发表于Nature Reviews Clinical Oncology杂志上的一篇综述重点介绍了下一代ADC的新兴形式，包括双抗ADC、条件激活型抗体前药偶联物（PDC）、免疫刺激ADC（ISAC）、蛋白质降解ADC和双药ADC。来源：Nature Reviews Clinical Oncology 疗效和安全性的平衡是ADC药物开发面临的重要挑战。综合来看，无论是哪一元件的创新探索都是为了尽可能提高疗效且保证产品安全可控而给出的解题思路。不过，这些前沿的技术创新探索仍处于早期研究，还有待临床的概念验证。当然，这种无人区的探索代价肯定是非常高的，因此也出现了很多失败案例，譬如前文关于B7-H3、HER3靶点开发的失利情况，这些也只是整个技术赛道的一个缩影。就在上月，一款免疫激动ADC（ISAC）BDC-1001因初步研究结果不达预期，被暂停开发；更早一些，免疫合成STING激动型ADC候选药物XMT-2056由于I期临床试验出现治疗相关的5级（致命）严重不良事件（SAE），一度陷入临床暂停的困境。其实，当前ADC药物取得的成功，更多还是建立在包括HER2等成熟靶点的不断挖掘以及技术路线的升级上，但是ADC的未来显然不能只停留于此，还要继续往前创新。先驱者的失意经历虽败犹荣，对于创新靶点或者技术理念的失利情况，既要感受到新药研发的不确定性，也需要对这种失败有更多包容性。随着研发力量趋于更多新靶点、新机制的探索，相信ADC药物开发会赢来更多的发展可能性。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑