Trastuzumab Imbotolimod

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是现代药物开发中增长最快的肿瘤药物类别之一。通过结合细胞毒性化疗和靶向治疗的优势，ADCs在提供将高效细胞毒性药物传递给表达预定细胞表面靶标的癌细胞方面具有独特性。在肺癌领域，近年来治疗模式发生了巨大变化，现在ADCs已成为肺癌患者的潜在选择。自2020年以来，首个用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ADC已获得FDA批准（曲妥珠单抗deruxtecan），另外两个ADC已获得FDA突破性疗法认定，目前正在评估中（帕妥珠单抗deruxtecan，替利珠单抗vedotin）。此外，几项早期阶段的试验正在评估各种新型ADCs，无论是作为单药治疗还是与晚期肺癌的联合治疗，预计更多选择性和效力更强的ADCs将很快成为临床上的治疗选择。在这篇综述中，我们讨论了ADCs的结构和作用机制，包括来自临床前工作的见解；我们总结了ADCs在肺癌方面的最新进展，描述了ADCs的毒性概况，并探讨了旨在增强ADC效力和克服抗性的战略。此外，我们讨论了在肺癌中感兴趣的新型ADC策略，包括非细胞毒性载荷，如免疫调节剂和抗凋亡剂。 1.引言 抗体药物偶联物（ADCs）可以说是肿瘤药物开发中增长最快的类别，尽管这不是一个新概念，但其改变临床实践的潜力是巨大的。在肺癌领域，近年来治疗模式发生了巨大变化，现在包括了靶向治疗、免疫治疗和系统性化疗，而ADCs现在也作为潜在选择加入了肺癌患者的治疗列表。 ADCs在提供将高效细胞毒性药物传递给表达预定细胞表面靶标的癌细胞方面的潜力是独特的，从而结合了细胞毒性化疗和靶向治疗的优势。因此，ADCs是精准肿瘤学的代表，利用这些靶向特性可以大大增强附着的有效载荷的治疗指数，这些化合物如果单独使用则毒性太大。ADCs由三个关键部分组成，是现代药物开发的“制导导弹”，包括（1）选择性结合肿瘤细胞表面的抗原的单克隆抗体，（2）细胞毒性药物载荷，以及（3）可切割或不可切割的连接子。 至今，已有十二种ADCs获得了FDA在肿瘤学领域的批准（表1），其中自2017年以来有九种获得了批准，这一类别的开发速度正在加快。 在这篇综述中，我们讨论了ADCs的结构和作用机制，包括来自临床前工作的见解；我们探讨了ADCs在肺癌中的活性，并总结了ADCs在临床中的最新进展（表2），描述了这些化合物当前的挑战和毒性概况；最后，我们探讨了潜在的联合策略以及其他旨在增强ADC效力和克服抗性的战略。 2.结构 ADCs在动物模型中的使用最早在20世纪60年代报道，但直到20世纪80年代才开始进行基于小鼠免疫球蛋白G（IgG）分子的ADCs的首次临床试验。经过五十多年的研究，最初的承诺终于实现——第二代ADCs brentuximab vedotin（由Seattle Genetics在2011年开发）和trastuzumab emtansine（也称为ado-trastuzumab emtansine或TDM1，由Roche在2013年开发）的批准为目前大量临床试验铺平了道路，这些试验正在研究临床上潜在的ADCs。许多最近的下一代ADCs对治疗难治性癌症有令人印象深刻的活性，尽管仍有限制，例如与治疗相关的毒性、不充分的生物标记物选择和获得性抗性，但对这个治疗方法有理由保持乐观。 作为一类药物，所有ADCs都由三个主要部分组成：一个结合肿瘤相关抗原的抗体、一个细胞毒性载荷和一个连接两者的连接子（图1）。这三个组成部分在不同的ADCs之间可能不同，可能导致对比鲜明的药理学和临床特性。 图1 典型的抗体药物偶联物的结构和组成部分，包括单克隆抗体、连接子和载荷。抗体：嵌合/人源化单克隆IgG抗体，针对肿瘤细胞表面优先表达的蛋白质。连接子：确保载荷在血浆中附着在抗体上，但在肿瘤细胞中有效释放。连接子可以是可切割的（通过肿瘤相关因子）或不可切割的（溶酶体降解）；载荷：增强细胞毒性，尽管不同的药物：抗体比例影响效力和清除率。ADCs的抗体组分与免疫效应细胞结合，引发抗肿瘤免疫，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）效应。MC 马来酰亚己基，MCC 马来酰亚甲基环己烷-1-羧酸盐；MoA 作用机制。 3.作用机制 ADCs的作用机制复杂，涉及抗体与目标抗原的结合、随后的内化、连接子分解和细胞内载荷释放，虽然这看起来是一个简单的过程，但实际情况更为复杂。与其他现代癌症治疗中的药物不同，ADCs需要癌细胞的作用才能发挥最大的效力。 ADCs是精准医学的代表——“生物制导导弹”，可以特异性地靶向肿瘤细胞并诱导细胞死亡，允许将药物传递到特定选择的肿瘤细胞，同时减少非靶标事件的好处。在ADCs中，单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞上表达的目标抗原；然后ADC被肿瘤细胞内化，最终与溶酶体融合，允许释放细胞毒性物质，最终通过靶向DNA或微管导致细胞死亡或凋亡（图2）。 图2 抗体药物偶联物的作用机制。ADCs选择性地将有毒载荷输送到肿瘤细胞，导致细胞死亡。ADCs的“旁观者效应”改变肿瘤微环境，以增强细胞杀伤。 一些载荷产生旁观者效应，其中自由药物在内化和降解ADC后无意中从目标肿瘤细胞穿过细胞膜释放，杀死相邻的肿瘤细胞，包括那些可能不在细胞表面表达目标抗原的细胞。ADCs的这一特性经常受到讨论，一些药理学特性，如亲脂性载荷或可切割的连接子，在这一现象中似乎起着重要作用。 当释放的细胞毒性载荷可渗透或跨膜时，它也可以诱导“旁观者效应”，这可以提高ADC的效力。此外，ADCs的旁观者效应还可能改变肿瘤微环境，反过来可能进一步提高ADCs的杀伤效果。而且，关于旁观者效应，一些载荷的化学特性，例如亲脂性、疏水性和未带电的载荷，对ADCs的膜渗透性很重要，允许从ADC靶向的肿瘤细胞分布到非靶向的肿瘤细胞。 如上所述，连接子类型，如与赖氨酸残基的结合，也可能导致减弱的旁观者效应，因为带电残基可以促进药物在靶向肿瘤细胞内的停留。在ADC设计中需要考虑的重要因素包括目标细胞选择、抗原的性质、抗体的结构和稳定性、连接子化学以及细胞毒性载荷。 3.1.抗体和抗原 抗原的选择和适当抗体的选择是ADC设计的重要组成部分。首先，根据分子靶标选择抗体。最好是抗体识别肿瘤部位过度表达的目标，以避免不恰当地将载荷传递到非靶标部位，因为ADCs旨在将它们的有毒载荷传递到表达目标抗原的任何细胞。例如，(Erb-B2受体酪氨酸激酶2)(ERBB2或HER2)在肿瘤组织中的表达量是非癌症组织的100倍以上。TROP2和nectin 4是进一步的临床例子，这些蛋白质虽然在非癌症组织中有一定程度的表达，但被肿瘤细胞过度表达的程度显著增加。其次，抗体所针对的抗原应在癌细胞上存在高拷贝数（>10^5/细胞）。人IgGs包括四个亚类——IgG1、IgG2、IgG3和IgG4——它们在恒定区和铰链区有所不同；此外，亚类之间的微妙变化影响抗体的溶解度和半衰期，以及它们对免疫效应细胞上表达的不同Fcγ受体的亲和力。大多数现代ADCs基于IgG1架构开发，因为与其他亚类相比，IgG1在溶解度、血清半衰期和Fcγ受体结合亲和力方面最佳结合。 其他生物过程也影响ADC活性，包括目标转换率、内化、溶酶体处理和降解。例如，较高的目标转换率可以导致更有效的药物传递和目标补充，从而增加抗肿瘤活性。此外，仅在癌细胞表面存在的致癌靶标，不太可能通过降低表达作为药物抗性的机制，因此可以被利用为额外的ADC活性。肿瘤异质性是另一个考虑因素：在HER2阳性乳腺癌中，与均匀HER2表达的患者相比，具有高水平肿瘤内或肿瘤间异质性的患者对ado-trastuzumab emtansine（TDM1，曲妥珠单抗-DM1）的反应较差。 3.2.连接子 连接子将抗体与载荷连接起来，是与ADC的稳定性和载荷释放特性相关的关键因素。根据它们的切割机制，连接子被分类为可切割和不可切割，对ADC的最终治疗指数至关重要。可切割连接子被设计为响应与肿瘤相关的因素而分解并释放ADC的细胞毒性载荷；因此，利用肿瘤细胞和系统循环之间的差异，以一种有指导、精确的方式释放载荷。可切割连接子分为两类，化学（包括二硫键和腙键）和酶连接子（肽键和葡萄糖苷酸键）。腙是一种pH敏感的连接子，允许ADC在系统循环中保持稳定，并在特定的pH下被水解（例如，pH 4.8在溶酶体中诱导载荷释放）。因此，可切割连接子的降解可以根据许多特定特征而变化，无论是在目标细胞外部还是内部，如外部pH（酸敏感连接子）、特定的溶酶体蛋白酶（蛋白酶可切割连接子）或谷胱甘肽还原（二硫键连接子）。 最近的可切割连接子（例如，enfortumab vedotin、sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan (T-DXd)）在系统循环中是稳定的，与不可切割连接子形成对比，例如ado-trastuzumab emtansine (TDM1)。不可切割连接子同时由稳定键组成，这些键对血液中的蛋白水解更具有抵抗力；ADCs被溶酶体或蛋白酶内化并随后抗体降解后，发生切割，然后导致载荷的释放。例如，TDM1是一种使用不可切割连接子（基于硫醚）的ADC，由抗HER2单克隆抗体通过基于硫醚的连接子与DM1（mertansine）连接。TDM1中的不可切割连接子允许ADC在系统循环中保持稳定，然后在抗体降解后释放活性药物，DM1的代谢物，赖氨酸-MCC-DM1。在不可切割连接子中，例如与赖氨酸残基的结合，一些带电残基可以促进药物在靶向肿瘤细胞内的停留，从而减弱旁观者效应。 3.3.载荷 载荷是ADC被内化时对肿瘤细胞施加强大细胞毒性的部分。要用作载荷，需要具有高效力，IC50在纳摩尔和皮摩尔范围内；此外，它们应在生理条件下稳定，并且具有可用于与抗体偶联的功能团。现代ADC载荷大致可分为四类——auristatins（抗微管蛋白）、maytansinoids（抗微管蛋白）、calicheamicins（DNA切割）和camptothecins（拓扑异构酶1抑制）（图1）。通常，这些载荷作用于DNA结构，并通过凋亡机制（拓扑异构酶1抑制剂、calicheamicins）诱导细胞死亡，或影响细胞的微管结构（auristatins和maytansinoids），通过抑制微管聚合诱导G2/M期阻滞和凋亡。无论类别如何，这些药物通常是具有纳摩尔和皮摩尔范围内IC50的强效细胞毒性化合物，如果系统给药将导致严重的毒性。目前正在临床试验中测试的ADCs中，几乎三分之二的细胞毒性载荷基于auristatins或maytansinoids。例如，单甲基auristatin E (MMAE)是一种微管蛋白不稳定剂，已被纳入几种ADCs，如brentuximab vedotin和telisotuzumab vedotin。Maytansinoids，如DM1，与微管蛋白结合并破坏微管稳定性。 非细胞毒性载荷现在正在出现，正在研究的免疫调节载荷就是一个例子。被称为免疫刺激抗体偶联物（ISACs），这些药物旨在促进肿瘤退缩并诱导肿瘤抗免疫。ISACs包括非细胞毒性载荷，激活髓系抗原呈递细胞，以不同于检查点阻断的机制刺激免疫系统。SBT6050就是这样一个例子，它针对HER2并带有toll样受体（TLR）8激动剂载荷。TLRs是先天免疫中的重要受体系统，在肿瘤和先天免疫之间的相互作用中发挥重要作用。TLR7和/或TLR8的激活可以引起一系列信号通路的诱导，这反过来可以激活例如NF-κB，导致细胞因子和趋化因子的分泌，并激活淋巴细胞。BD-C1001是一种新型HER2靶向TLR7/8 ISAC，目前正在早期临床试验中进行研究（NCT04278144），无论是作为单药治疗还是与免疫检查点抑制剂联合用于治疗晚期HER2驱动的癌症。实际上，目前有许多正在进行的临床试验使用免疫检查点抑制剂与ADCs联合，以增加这些药物的效力，并可能增强免疫治疗活动。例如，ImmunoTAC平台由Silverback Therapeutics开发；这包括一些ISACs，使用TLR8激动剂作为载荷（例如，SBT6050、SBT6290和SBT8230）。干扰素基因刺激剂（STING）激动剂是另一种新型载荷，XMT-2056来自Mersana和CRD5500来自Takeda是正在临床开发的突出STING激动剂ADC项目。 3.4.药物-抗体比率 药物-抗体比率（DAR）是每个单克隆抗体上连接的有效载荷的平均数量。这一特性在ADCs之间变化，并通知了ADC的药理学和活性。现在正在进行的努力集中在可能通过利用分子的结构来增强ADC活性的活动上；增加DAR就是这样一个例子，增加旁观者效应是正在探索的另一种策略。Camptothecins，如sacituzumab govitecan，就是增加DAR被利用为成功策略的一个例子。Sacituzumab govitecan是一种ADC，将抗Trop2抗体与SN-38偶联，这是irinotecan的活性代谢物，活性几乎是irinotecan的1000倍，因此，由于其毒性和溶解度差，不能作为未结合药物给药。Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是另一个在诊所中有前景的高活性ADC的例子，具有高DAR 8，这可能是推动其活性的原因。 4.肺癌中已建立的ADC靶点 4.1.HER2 人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜蛋白，由erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）基因编码，属于ErbB或表皮生长因子受体（EGFR）家族。HER2在乳腺癌和胃癌中已是成熟靶点，其过度表达也与多种癌症相关，如肺癌、卵巢癌、结直肠癌和唾液腺肿瘤。HER受体既作为单体存在，也作为二聚体存在，无论是同源或异源二聚体，配体结合到HER1、HER3或HER4会迅速诱导受体二聚化。尽管HER2没有已知的配体，但它是与其他HER成员形成异源二聚体的首选伙伴，这导致激活HER信号通路。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，记录的HER2变异包括HER2基因扩增、HER2突变和HER2蛋白过度表达。HER2蛋白过度表达的频率在文献中差异很大，尽管据报道在高达20%的NSCLC患者中观察到，并且与较差的生存结果相关。可靶向的HER2突变发生在约2%的晚期NSCLC病例中。 曲妥珠单抗依美坦辛（TDM1） TDM1是一种ADC，由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过不可切割的硫醚连接子（马来酰亚甲基环己烷-1-羧酸盐（MCC））连接到细胞毒性载荷DM1（依美坦辛）。自2013年以来，TDM1已作为单一药物获批用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，并随后在肿瘤中进行了研究。在晚期NSCLC中，TDM1在II期篮式试验中使用，导致具有激活HER2突变的患者总体反应率（ORR）为44%，中位无进展生存期（PFS）为5个月；39%的患者实现了疾病稳定。此外，治疗耐受性良好，不良事件主要是1或2级。尽管如此，TDM1尚未在这种情况下获得FDA批准，尽管它被纳入NCCN指南作为晚期预处理NSCLC具有激活HER突变的推荐（证据类别2A）。 Fam-trastuzumab deruxtecan（Enhertu，T-DXd） Fam-trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种ADC，包含人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗，通过可切割的肽连接子（DAR为8）连接到拓扑异构酶抑制剂deruxtecan（DXd）。可切割连接子、膜通透性细胞毒性载荷与高DAR的结合，增加了对邻近细胞的活性，是ADC结构的关键特征，并允许T-DXd在具有异质性HER2表达的癌症中使用，因此，肺癌是这种化合物的主要候选。这一观察在预临床模型中得到证实，T-DXd在对TDM1不敏感的PDX模型中证明是有效的。 T-DXd在晚期HER2表达或HER2突变实体瘤患者中的I期剂量递增和剂量扩展研究包括18名NSCLC患者，包括具有激活HER2突变或HER2表达的肿瘤（定义为IHC ≥ 1+或通过原位杂交或下一代测序扩增）50。其中10名患者实现了部分缓解（ORR 55.6%），中位PFS为11.3个月，中位反应持续时间（DOR）为10.7个月50。在HER2突变NSCLC患者中，ORR为72.7%（n = 8），其中6名患者有第20外显子插入；mPFS为11.3个月，mDoR为9.9个月。在这些令人印象深刻的数据之后，HER2过度表达或HER2激活突变的晚期NSCLC患者被纳入了单臂国际II期DESTINY-Lung01试验。 对HER2过度表达队列的中期分析（中心确认过度表达HER2，IHC 2+或3+）显示，在49名经过大量预处理的HER2过度表达NSCLC患者中，初步证据显示抗肿瘤活性。包括有稳定脑转移的患者，34.7%在入组时有CNS转移；79.6%的患者有HER2 IHC 2+，20.4%有HER2 IHC 3+。独立审查委员会（ICR）确认的总体反应率（ORR）为24.5%（95% CI，13.3%–38.9%），包括1例完全反应（CR）。反应率根据HER2表达的不同而变化：IHC过度表达3+的患者ORR为20.0%（95% CI，2.5%–55.6%），IHC 2+为25.6%（95% CI，13.0%–42.1%）；IHC 3+，中位DOR为6.0个月（95% CI，3.2-NE个月）。疾病控制率（DCR）为69.4%（95% CI，54.6%–81.8%）；估计的中位PFS为5.4个月（95% CI，2.8–7.0个月）。在DESTINY-Lung01（NCT03505710）试验的HER2突变NSCLC队列中产生了更令人印象深刻的反应51。55%的患者发生确认的客观反应（95% CI，44–65），有1例CR，34名患者（37%）疾病稳定（SD）≥ 6周，DCR 92%。观察到的反应多样化，在具有不同HER2突变亚型和跨外显子位置的患者中均有显示；此外，在没有可检测HER2表达和没有HER2扩增的患者中也观察到反应。中位PFS为8.2个月（95% CI = 6.0–11.9个月），中位OS为17.8个月（95% CI = 13.8–22.1个月）51。 安全性概况通常可控，包括ILD，尽管确实发生了两例与治疗相关的死亡，均为ILD相关。大于3级的毒性发生在46%的患者中；这些中记录最多的包括中性粒细胞减少、贫血、恶心和疲劳（分别为19%、10%、9%和7%）。观察到的毒性通常与之前报告的临床试验一致，药物相关不良事件导致25%的患者中断研究药物，包括肺炎13%和ILD 5%，药物相关ILD发生在26%的患者中51。 2022年8月11日，食品药品监督管理局授予T-DXd加速批准，用于治疗携带激活性HER2（ERBB2）突变的NSCLC患者，这些患者已通过FDA批准的测试检测到突变，并且已接受过先前的系统治疗，这代表了首个获批用于HER2突变NSCLC的药物。 4.2.HER3 HER3是ErbB/HER蛋白激酶家族的成员，虽然HER3本身不是致癌蛋白且缺乏酪氨酸激酶活性，但HER3与其他RTKs异源二聚体化，通过PI3K/AKT/mTOR途径激活肿瘤信号，还有MEK/MAPK、Jak/Stat、Src激酶信号，导致细胞增殖并最终促进癌细胞存活、增殖和进展。HER3表达还可以介导对靶向治疗的抵抗（例如，通过维持HER3介导的PI3K/AKT信号激活，对肺癌中EGFR靶向治疗的抵抗）。受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3（HER3）在多种实体瘤中表达，并已在83%的原发性NSCLC肿瘤中报告。HER3表达还与转移性疾病进展和患者无复发生存期减少相关，因此，HER3是NSCLC中的一个有吸引力的治疗靶点，特别是由于其在介导对靶向治疗抵抗方面的潜在功能作用。 Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan (U3-1402, HER3-DXd) 是一种新型的针对HER3的ADC，由针对HER3的人IgG1单克隆抗体 patritumab 与拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 (MAAA-1181a, 一种exatecan衍生物) 通过稳定的四肽基可切割连接子共价连接，具有高DAR比率45,59。载荷非常强大，系统半衰期短，细胞膜通透，这允许旁观者杀伤效应，影响目标和周围肿瘤细胞60。基于在多种实体瘤异种移植模型中展示HER3-DXd抗肿瘤活性的有希望的临床前数据61，一项I期研究在局部晚期或转移性EGFR驱动的NSCLC患者中启动，这些患者之前接受了EGFR TKI和基于铂类的化疗 (NCT03260491)，最终在2021年12月获得了FDA突破性疗法认定 (BTD)。 在研究报告的剂量递增部分，在接受HER3-DXd 5.6 mg/kg IV Q3W的57名患者中，确认的ORR为39% (95% CI, 26.0–52.4)，中位PFS为8.2 (4.4–8.3)个月，mDOR为6.9个月62。在已知和未知EGFR TKI耐药机制的患者中观察到反应，并且在一系列HER3表达范围内观察到反应，以至于HER3表达水平没有明显区分应答者与非应答者62。接受过奥希替尼和基于铂类的化疗的患者显示出与整体人群相似的疗效，脑转移患者也是如此62。最常见的≥3级TEAE是血液学毒性，包括血小板减少 (28%) 和中性粒细胞减少 (19%)。只有4名患者 (5%) 经历了与治疗相关的ILD，没有一例是4级或56。 最近报告的剂量扩展安全性和活性数据证实，HER3-DXd 5.6 mg/kg为接受大量预处理的晚期EGFR驱动的NSCLC患者提供了有希望的初步抗肿瘤活性和安全性证据63。大多数患者 (n = 49, 86%) 之前接受过奥希替尼治疗，包括有稳定CNS转移的患者 (n = 27, 47%)。ORR为25% (14/56; 14.4–38.4)，包括1例CR (1/56, 2%)，在13/56 (23%)中PR，25/56 (45%)中SD63。有趣的是，跨各种EGFR TKI耐药机制观察到疗效，包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。达到了70%的DCR (39/56, 范围 55.9–81.2)，DoR为7个月 (3.0–7.0)。 总体而言，HER3-DXd的安全性概况是可控的，最常见的≥3级治疗中出现的不良事件是血液学的。治疗相关的ILD (5%) 发生频率与之前EGFR-TKIs在NSCLC患者中的报告发病率相似 (ILD率，0-5.7%)64。没有死亡。正在进行的II期HERTHENA-Lung01研究目前正在评估至少接受过一种EGFR TKI和一种基于铂的化疗的转移性NSCLC患者中的HER3-DXd。 4.3.Trop2 滋养层细胞表面抗原 (Trop2) 是一种跨膜糖蛋白钙信号转导体，介导细胞迁移和无锚定生长，并且在许多上皮肿瘤中表达65。它与几种实体瘤的总体和无病生存不良相关66,67。在肺癌中，Trop2过度表达在多达64%的腺癌和多达75%的鳞状细胞癌NSCLC中观察到，与生存率降低相关69；还提出了其在对化疗和CD8+ T细胞凋亡的抵抗中的潜在作用70。 Datopotamab-deruxtecan (Dato-DXd) Dato-DXd是一种ADC，由针对TROP2的单克隆抗体组成，通过稳定的四肽基可切割连接子 (DAR 4) 连接到一种强效的拓扑异构酶 I 抑制剂。Dato-DXd在I期TROPION-PanTumor01试验 (NCT03401385) 中展示了令人鼓舞的抗肿瘤活性，这是一项正在进行的多中心、开放标签、剂量扩展研究，评估不同剂量水平的Dato-DXd在实体瘤中的安全性和耐受性71。试验的剂量递增部分评估了逐渐增加剂量的Dato-DXd的安全性和耐受性，而试验的剂量扩展部分正在评估在NSCLC患者和转移性三阴性乳腺癌患者中使用选定剂量水平 (4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/kg) 的Dato-DXd的安全性和耐受性。患者不是基于TROP2表达被选择的。 在世界肺癌大会上报告了159名NSCLC患者接受不同剂量Dato-DXd (4 mg/kg、6 mg/kg或8 mg/kg) 的更新中期结果72；大多数患者之前接受过免疫治疗和基于铂的化疗，分别为84%和94%。ORR范围为21至25%，(4 mg/kg时23% (n = 9)，6 mg/kg时21% (n = 8)，8 mg/kg时25% (n = 20))。有一例确认的CR (6.0 mg/kg)，32例PR由BICR评估 (4.0 mg/kg时29名患者中有8例PR，6.0 mg/kg时20名患者中有4例PR，8.0 mg/kg时76名患者中有20例PR)；29例CR或PR被确认。疗效结果支持持久的临床反应，观察到的DCR为67至80%，中位PFS为4.3至8.2个月，尽管需要更长时间的随访72。4/kg和6 mg/kg剂量更易耐受，最常见的3级不良事件包括贫血、口腔炎、粘膜炎症和疲劳。不出所料，在更高剂量8 mg/kg治疗的患者中，不良事件的频率更高：报告了14例 (8%) 的ILD，大多数ILD病例 (12/14) 出现在8 mg/kg队列中；其中3例为致命的5级事件72。6 mg/kg剂量被确定为注册TROPION-Lung01 III期试验的推荐剂量水平。 在2021年ESMO大会上报告了TROPION-PanTumor01中包括的可操作基因组改变的NSCLC患者的令人鼓舞的结果，包括34名 (中位年龄，62岁；56%为女性) 晚期/转移性NSCLC患者73；研究者报告的可操作基因组改变包括ALK (n = 3)、EGFR (n = 29) 和ROS 1和RET (均为n = 1)。跨剂量的确认ORR为35% (95% CI, 19.7–53.5)，中位DOR为9.5个月 (95% CI, 3.3–NE)。 Sacituzumab govitecan (SG) Sacituzumab govitecan (SG, IMMU-132, Trodelvy®) 是一种首创的抗Trop2 ADC，由针对Trop2的人源化单克隆抗体sacituzumab与拓扑异构酶 I 抑制剂SN-38通过可水解的可切割连接子高DAR比率 (7.6) 连接。2020年4月，SG获得了FDA加速批准，作为至少两种先前转移性疾病治疗后的三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗，基于I/II期IMMU-132-01篮式试验的结果，在治疗难治性转移性上皮性癌症中74，最近在尿路上皮癌中获得了FDA加速批准。 在I/II期IMMU-132-01篮式试验中，无论Trop2表达如何，患者都被纳入，并在3周周期的第1天和第8天接受8至18 mg/kg剂量的治疗。包括NSCLC和SCLC：在NSCLC队列中，54名患者接受了8、10或12 mg/kg治疗；ORR为16.7% (7.9–29.3)，有9个PR (16.7%)，22个SD (40.7%)。mDOR 6.0个月 (2.5–21.0)，mPFS为4.4个月，mOS为7.3个月74。10 mg/kg剂量被选为进一步的剂量扩展研究。 在NSCLC队列中，59.6%的患者经历了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs），包括中性粒细胞减少症（42.4%）、贫血（10.3%）、腹泻（7.9%）、疲劳（6.3%）和发热性中性粒细胞减少症（5.2%）。在SCLC队列中，已在大量预处理的mSCLC患者中确认了安全有效的治疗概况，包括对一线化疗敏感或耐药的患者。该队列中的ORR为17.7%，中位PFS为3.7个月，中位DOR为5.7个月，中位OS为7.1个月。3级及以上TEAEs与其他肿瘤类型相当，包括中性粒细胞减少症（34%）、疲劳（13%）、腹泻（9%）、低氧血症（4%）和发热性中性粒细胞减少症（2%）。 4.4.MET Telisotuzumab vedotin。MET信号通过受体过度表达而在NSCLC的发生中发挥作用，同样也在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌中发挥作用。Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)由针对c-Met的人源化单抗ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子与MMAE连接而成，I期研究证实该化合物在c-Met阳性NSCLC中耐受性良好，并展示了抗肿瘤活性。 2022年1月，基于LUMINOSITY试验（NCT03539536）的数据，FDA授予Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)突破性疗法认定，这是一项正在进行的II期研究，针对不同c-Met表达水平的NSCLC患者，作为二线或三线治疗。在EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，c-Met高表达组的ORR为53.8%，c-Met中等表达组为25.0%。Teliso-V目前正在与奥希替尼（I期，NCT02099058）联合治疗c-MET过度表达的NSCLC患者的临床试验中进行评估；它也在III期随机研究TeliMET NSCLC-01 (NCT04928846)中作为单药治疗进行研究，针对先前治疗过的c-MET过度表达的NSCLC患者。 4.5.肺癌开发中的ADC靶点 目前正在进行几项早期临床试验，积极评估在晚期肺癌中使用新型ADCs的感兴趣致癌靶点。值得注意的是，目前在早期NSCLC中没有注册的ADC试验，尽管这可能只是暂时的。正在进行的对晚期NSCLC的兴趣包括NECTIN4、组织因子（TF）、CEACAM5、间皮素和LIV1。这些靶点及其相关ADCs在临床试验中的情况总结在表3中。Enfortumab vedotin是一种针对Nectin 4 (PVRL4)的ADC，Nectin 4是一种与免疫球蛋白样粘附分子有关的1型跨膜蛋白家族成员，在先前治疗的晚期尿路上皮癌中已显示出临床效益。这导致FDA批准enfortumab vedotin-ejfv用于这种情况，目前正在NSCLC中进行调查（表3）。Tisotumab vedotin-tftv是一种针对组织因子（TF）的抗体和微管抑制剂偶联物，是另一种最近获得FDA加速批准的ADC：这是基于II期innovaTV 204试验，在先前治疗过的复发或转移性宫颈癌患者中。鉴于组织因子表达在晚期NSCLC中已被证明更高，TF是另一个引起兴趣的目标，目前正在NSCLC中进行调查（表3）。 4.6.毒性 ADCs的开发目的是通过其设计限制毒性，然而，在临床上管理与ADCs相关的毒性仍然是一个持续的挑战。虽然现代新型ADCs的安全性概况更为有利，但ADCs仍可能导致一些使人丧失能力甚至可能致命的毒性。ADC剂量限制毒性可能范围广泛，已被证明包括肝脏、神经系统和眼科不良事件，这些主要由ADC载荷在循环中的过早释放引起的非靶标效应，以及ADC结合到靶抗原的非癌症表达细胞所致。例如，曲妥珠单抗deruxtecan已在各种肿瘤类型中导致5级ILD，auristatin类ADCs已与高级别神经和眼科毒性相关联。 总的来说，毒性可以由“靶标/非肿瘤”或“非靶标/非肿瘤”引起；此外，这些毒性可能与载荷本身的AEs有关，也可能无关（尽管“非靶标，非肿瘤”AEs似乎主导了大多数现有ADCs的毒性概况）。因此，靶抗原的表达模式不可避免地影响载荷的分布以及随后的积累位置。然而，荟萃分析实际上表明，MMAE与贫血、中性粒细胞减少和周围神经病变相关，与靶抗原无关；同样，DM1与血小板减少和肝毒性相关，MMAF和DM4与眼科毒性相关，所有这些都与靶抗原无关。毒性并不总是可预测的——例如，尽管具有相同的载荷、连接子和类似的DARs，brentuximab vedotin和enfortumab vedotin具有不同的毒性概况。曲妥珠单抗deruxtecan和曲妥珠单抗duocarmycin都是针对HER2的ADCs，使用不同的载荷，然而，两者都通过未知机制引起肺部毒性；这种毒性在使用T-DM1的患者中也观察到，尽管程度较小。 Destiny-lung01报告了26%的ILD/肺炎，使用6.4 kg/mg每周3次给药，然而，对九项T-DXd单药治疗研究的汇总分析评估了1150名大量预处理患者的ILD/肺炎风险，T-DXd在1000多名乳腺癌和肺癌患者中表现出15.4%的ILD率，其中2.2%为5级ILD。在最近DESTINY-LUNG02试验中，调查了5.6 kg/mg剂量，试验资格要求没有当前或历史上的ILD，没有肺切除术，也没有疑似ILD。因此，使用T-Dxd需要对有ILD或疑似ILD的肺癌患者谨慎。 在肺癌患者中，与间质性肺疾病 (ILD) 相关的死亡在ADC临床试验中报告的发生率不同，并且可以想象这个数字在现实世界中可能更高。迫切需要对医生进行适当的培训，以识别和管理这种有毒和潜在致命的效应。通常，在有症状的ILD中，应停用ADC；在无症状的情况下，可以在完全缓解后考虑重新引入ADC，并且皮质类固醇仍然是ILD治疗的基石。类固醇剂量取决于事件的严重程度，早期诊断和治疗是关键，同样需要我们的肺科医生同事的参与。早期和准确的诊断ILD在临床上是一个重大挑战，尽管技术的最新发展已导致呼吸分析被用作ILD诊断的有前途的工具。一项研究表明，使用呼吸分析的eNose技术，可以准确地从健康对照组中识别出ILD患者，此外，还可以区分不同的ILD亚组，表明可能成为未来ILD的生物标志物，可以在疾病的早期阶段识别ILD。由于ILD等肺部毒性的频率，在使用ADCs治疗晚期转移性肺癌患者时需要谨慎，并需要高度警惕这些和其他罕见但潜在致命的事件。因此，在考虑使用ADCs治疗患者时，应始终考虑ADCs的毒性概况。 7.未来的挑战和考虑 随着ADCs在临床实践中的应用，了解抗性机制对未来药物开发可能至关重要，但由于ADCs在肺癌领域的相对不成熟，关于抗性机制的临床数据很少。然而，临床前数据可以提供一些潜在的见解。例如，在临床前乳腺癌模型中，经过TDM1长期暴露后，细胞表面HER2表达减少，导致TDM1结合减少。蛋白质组学分析还发现，在这些对TDM1耐药的细胞系中，药物外排泵上调，而在TDM1耐药细胞中也发现了内吞作用的转化机制以及ADCs运输到溶酶体的失调。此外，在临床前NSCLC模型中，SLC46A3表达的丧失是获得性抗DM1（依美坦辛载荷）的机制，而在NSCLC中，TUBB3和FOXO3α的高表达与对基于紫杉醇的ADC载荷的抗性相关。 另一个积极研究的领域是患者选择。TROP2 ADCs的成功证实了ADCs不仅适用于由致癌基因驱动的肺癌，而且抗原表达并不一定是ADC成功所需的关键特征。细胞表面抗原表达水平是一个连续变量，这引发了是否应该根据特定水平的抗原存在来预先筛选和排除患者接受治疗的问题。选择参加评估ADCs的临床试验的患者仍然不确定，一些正在进行的试验采用了预先筛选阶段，以招募仅表达特定靶标患者，而其他试验则将纳入标准限制在具有特定高水平靶标表达的肿瘤类型。例如，T-DXd等ADCs已在靶标表达减少的患者中诱导反应，显然迫切需要开发验证的检测方法和临界值来定义抗原阳性，以及预测反应的生物标志物。 展望未来，合理的联合策略可能对增强ADC活性和克服潜在抗性机制很重要。ADCs与其他抗癌疗法的联合试验已经在进行中，从抗血管生成剂，旨在改变肿瘤血管并改善向肿瘤组织的药物传递，到免疫疗法，这可能增加ADCs诱导的抗肿瘤免疫，通过增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能，ADCs的细胞毒性作用或通过增强抗体依赖性细胞毒性。将这些药物与ADCs联合使用可能会增加肿瘤细胞表面靶标抗原的表达，并促进抗体-抗原结合，这可能会改善抗原的周转或降解。 为了扩大ADCs的治疗窗口，正在开发位点特异性ADCs、双特异性ADCs或前药型ADCs。技术的快速发展正在推动这些努力：例如，pClick技术正在开发中，允许位点特异性结合。pClick技术可能为ADC开发中的位点特异性结合提供了一种新的、更便捷、更有效的选择。双特异性抗体技术允许引人注目的ADC设计，这可能会改善ADC的内吞作用并提高肿瘤特异性。例如，针对同一肿瘤抗原的不同位点的双特异性ADCs，可能导致受体聚集改善和更快的目标内吞作用。 双载荷ADCs是克服潜在抗性机制的另一种方法。这些ADCs巧妙地使用两种不同的载荷，具有不同的机制，并合理地通过将这两种协同载荷以控制的方式传递到癌细胞中，可能提供更强的细胞毒性反应。一个例子是含有MMAE和MMAF的抗HER2 ADC，在临床前动物模型中显示出有希望的疗效。 细胞毒性药物的替代品也在开发中。免疫毒素和Bcl-2抑制剂是载荷的例子，它们不是细胞毒性的，而是诱导凋亡。例如，ABBV-155靶向B7-H3，载荷为clezutoclax，通过抑制Bcl-XL诱导凋亡。ABBV-155目前正在进行I期试验，作为单一药物和与多西他赛或紫杉醇联合使用的策略，计划为小细胞肺癌和NSCLC进行扩展队列（NCT03595059）。LMB-100是另一种实验性ADCs，包含促凋亡载荷，假单胞菌外毒素A，通过抑制延伸因子-2诱导凋亡。免疫调节载荷是另一个有趣的概念：这些非细胞毒性载荷通过激活髓系抗原呈递细胞和使用与检查点阻断不同的机制刺激免疫系统。例如，SBT6050是一种靶向HER2的ADC，载荷为toll样受体8（TLR8）激动剂。在ADCs的构建中，包括替代单克隆抗体的新技术（例如，Nanobodies，蛋白质框架（设计的ankyrin-repeat蛋白质（DARPins）等）也很有趣。 8.结论 经过数十年的研究、可观的技术进步和对作用机制的改进理解，ADCs开始实现最初的承诺。在肺癌中，有两个ADC已获得FDA突破性疗法认定并正在评估中（patritumab deruxtecan，telisotuzumab vedotin），一个ADC已获得加速批准（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd)）。在各种肿瘤类型中，有数百种ADC处于临床前和临床开发中，该领域没有任何放缓的迹象。在晚期肺癌中，ADCs对于治疗选择有限的患者具有变革性潜力。正在进行的临床试验继续评估新的ADCs，无论是作为单一疗法还是作为肺癌的联合策略。因此，ADCs在临床上的持续成功可能是不可避免的，肺癌治疗的新范式变革即将到来。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。