百亿市场终被撬动！NASH领域还有哪些玩家？

2024-03-15

临床结果临床3期上市批准ASH会议

2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA批准Rezdiffra™ （resmetirom）上市，用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。Rezdiffra成为FDA批准的首款NASH疗法，具有里程碑意义！作者｜灰兔子 01 NASH是什么？非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种更晚期形式（图1）[1]。NASH是肝脏相关死亡的主要原因，也增加了全球医疗保健系统负担。此外，NASH患者，尤其是代谢更晚期拥有危险因素（高血压、伴随 2 型糖尿病）的患者发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率增加。一旦患者进展为中度至晚期肝纤维化（与 F2 至 F3 期纤维化一致）的 NASH，肝脏不良结局的风险急剧增加。NASH正迅速成为美国肝移植的主要原因。图1. NASH的形成与分级 02 NASH市场前景如何？从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。据Frost & Sullivan分析数据，全球NAFLD/NASH药物市场已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元。预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达107亿美元，并于2030年达322亿美元。 03 获批的Rezdiffra是什么药物？Rezdiffra是由Madrigal Pharmaceuticals研发的每日一次的口服甲状腺激素β 受体（THR-β）选择性激动剂，THR-β 负责调节肝脏中的代谢途径，在NASH患者中THR-β功能损坏导致肝功能受损。 04 Rezdiffra临床效果如何？此次Rezdiffra获FDA加速批准是3期MAESTRO-NASH试验的结果，该试验结果被同步发表在《新英格兰杂志》上。MAESTRO-NASH是一个正在进行的关键性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了 1,759 名经活检证实的 NASH 患者。研究结果显示：80 mg resmetirom 组 25.9% 的患者和 100 mg resmetirom 组 29.9% 的患者实现了NASH 消退且纤维化无恶化，而安慰剂组为9.7%。在80mg resmetirom组中，24.2%的患者实现了至少一个阶段的纤维化改善，NAFLD活性评分没有恶化，100 mg resmetirom组为25.9%，而安慰剂组为 14.2%（图2）[2]。图2. MAESTRO-NASH试验结果 05 Rezdiffra的安全性如何？Rezdiffra的另一项评估安全性和耐受性MAESTRO-NAFLD-1试验也取得积极结果（图3），并被同步报道在Nature Medicine上。图3. Rezdiffra的主要试验方案研究结果显示：Rezdiffra开放标签100 mg、100 mg以及80mg治疗组中出现的不良事件（TEAE）发生率分别为86.5%、86.1%和88.4%，而安慰剂组为81.8%，表明Resmetirom是安全且耐受性良好。与安慰剂组相比，80mg和100mg resmetirom组治疗后LDL-C、apoB、甘油三酯、16周肝脏脂肪等均有显著统计学意义（图4）[3]。图4. MAESTRO-NAFLD-1试验结果 06 竞争药物：部分临床在研的NASH疗法引起NASH的原因途径复杂，主要从碳水化合物和脂质代谢、脂质毒性和细胞死亡、炎症和于细胞外基质沉积抗纤维化的靶标出发（图5）[4]。临床上开发的NASH疗法多样，根据靶点主要可以分为以下几类： FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19和FGRF21类似物等。图5. 治疗NASH不同的药物类型NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，除Madrigal之外国内外很多药企也纷纷加入布局，如礼来、诺和诺德、默沙东、歌礼制药、拓臻生物、海思科和雅创医药等（图6）。图6. 部分临床在研的NASH疗法NASH药物的研发也不是一帆风顺，此前多款FXR激动剂折戟于临床，如2023年6月奥贝胆酸因疗效不佳且副作用明显而被FDA拒绝批准其上市申请。不过，临床上还有很多在研的用于治疗NASH的FXR激动剂，如HTD1801、TERN-101和ASC42等。除了获批上市的Rezdiffra之外，THR-β激动剂用于治疗NASH的还有歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679和Viking的VK2809等。GLP-1类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注，随着研究的深入，研究人员发现GLP-1类药物对NASH患者也有疗效。临床上有很多GLP-1R激动剂或GLP-1R/GIPR双重激动剂用于治疗NASH，如诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽等（图6）。FGF19和FGF21是一种在肠道中产生的激素，调节胆汁酸的产生和能量代谢。然而天然FGF在患者中有不良反应明细以及半衰期短等缺点，因此人们开发通过改造研发它们的类似物来开发NASH药物，如89Bio的Pegozafermin和NGM Biopharmaceuticals 的Aldafermin等。写在最后一波三折，NASH药物研发终迎来曙光，NASH药物市场前景巨大，全球药企前仆后继，竞争激烈，此次首款NASH药物Rezdiffra获FDA批准也给市场打了一针强心剂，给无数患者带来了新的希望。参考文献1.Rezdiffra (resmetirom) FDA Approval Conference Call（Madrigal Pharmaceuticals）2.Stephen A. Harrison et.al, A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis, N Engl J Med 2024; 390:497-5093.Stephen A. Harrison, Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial, Nature Medicine | Volume 29 | November 2023 | 2919–29284.Yajie Fu1, Yanzhi Zhou, Linhu Shen, Xuewen Li, Haorui Zhang, Yeqi Cui, Ke Zhang, Weiguo Li, Wei-dong Chen, Shizhen Zhao, Yunfu Li and Wenling Ye, Diagnostic and therapeutic strategies for non-alcoholic fatty liver disease, Front Pharmacol. 2022 Nov 2;13:973366. 2024活动预告 6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年关键词：源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？