《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？

2024-02-09

临床研究微生物疗法

02月09日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：系统性红斑狼疮，肠屏障，自身免疫病，肠脑轴，病毒组，肠道炎症，免疫细胞，免疫耐受，肥胖，和黄医药，信达生物，非同生物，金域医学，丽珠医药。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：肠道菌群与系统性红斑狼疮（综述） Nature Reviews Rheumatology——[33.7] ① 本综述深入探讨了肠道菌群与系统性红斑狼疮（SLE）之间的复杂关系，揭示了菌群失调在自身免疫病发病机制中的作用；② SLE的发展涉及多种遗传和环境因素，新研究表明多种肠道致病共生菌可作为诱发和加剧因素；③ SLE等自身免疫疾病与链球菌感染后疾病（如风湿热）之间具有相似性；④ 肠屏障通透性的增加，使微生物及其代谢产物与宿主免疫细胞互作，进而推动病理进展；⑤ 需要开展更多纵向研究，以促进对SLE与肠道菌群失调之间相互关系的认知；⑥ 饮食、抗生素和其他暴露因素对菌群恢复力和失调的影响，以及随后的自身免疫疾病发展或发作，也是未来研究重点；⑦ 调节SLE患者的肠道菌群作为治疗干预手段具有前景，可能比广泛免疫抑制有更好的针对性疗效。【原文信息】 The gut microbiome in systemic lupus erythematosus: lessons from rheumatic fever 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41584-023-01071-8 系统性红斑狼疮患者血清如何影响肠道屏障？ EMBO Molecular Medicine——[11.1] ① 本研究揭示系统性红斑狼疮（SLE）患者血清如何影响人类结肠类器官中杯状细胞的分化和黏膜组成，进而影响肠道屏障的完整性和功能；② 利用SLE患者血清刺激人结肠类器官，转录组和功能分析发现SLE血清导致杯状细胞标志物减少和粘液组成改变；③ 类器官呈现细胞组成失衡、通透性增加、线粒体功能改变及干扰素基因特征；④ SLE结肠活检转录组分析也发现分泌标志物下调；⑤ 本研究揭示SLE和肠道稳态之间的关键联系，为功能障碍和自身免疫疾病之间的因果关系提供了见解。【原文信息】 SLE serum induces altered goblet cell differentiation and leakiness in human intestinal organoids 2024-02-05 , doi: 10.1038/s44321-024-00023-3 大型试验探索维生素D和n-3脂肪酸对自身免疫病的长期保护效应 Arthritis and Rheumatology——[13.3] ① VITAL是一项随机、2x2析因、双盲、安慰剂对照试验，近2.6万受试者，基于该研究探索补充维生素D（2000 IU/天）或n-3脂肪酸（1000 mg/天）对自身免疫病的预防保护作用，并评估干预结束后的持续效应；② 基于试验期间（5.3年）数据的前期分析显示，维生素D显著降低了自身免疫病风险（HR 0.78），而n-3脂肪酸的效果不显著（HR 0.85）；③ 加入干预结束后的观察期（2年）数据，分析整个随访期间（7年）数据发现，维生素D的效果不明显（HR 0.98），而n-3脂肪酸的保护作用显著（ HR 0.83）；④ 然而，新确诊病例中有65例在随机分组期间发病从而改变了研究结果，校正后，维生素D和n-3脂肪酸的效果都未达统计学意义，HR分别为0.85和0.87；⑤ 维生素D在干预终止后2年的保护效果减弱，而n-3脂肪酸呈现持续效果。【原文信息】 Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acids for Autoimmune Disease Prevention: Outcomes at Two Years after VITAL Trial Completion 2024-01-25 , doi: 10.1002/art.42811 Nature子刊：肠道病毒组或可影响压力引发的行为和免疫变化 Nature Microbiology——[28.3] ① 使用慢性社交压力的小鼠模型，对粪便样本进行16S和宏基因组测序，以确定病毒组如何受到调控，并对压力的影响做出贡献；② 慢性压力会导致小鼠行为、免疫和细菌组的改变，这些改变与多个病毒分类单元相关，包括有尾噬菌体纲的成员和某些分类未知的病毒；③ 将未经压力时的肠道病毒组自体移植到正在经历慢性社交压力的小鼠中，可成功保护其免受压力相关行为后果，有效恢复压力诱导的免疫细胞群、细胞因子释放、肠道细菌组以及杏仁核中基因表达的变化；④ 这些数据证明了病毒组在应激期间调节微生物组-肠-脑轴中的作用，表明在设计未来的微生物组导向疗法时应考虑这些病毒类群。【原文信息】 The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice 2024-02-05 , doi: 10.1038/s41564-023-01564-y 肠道γδ T细胞如何影响重复/强迫行为？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 肠道γδ T细胞在塑造肠道微生物群落方面发挥着重要作用，这项研究发现缺乏γδ T细胞（γδ-/-）的小鼠表现出异常的重复/强迫行为模式，这种行为模式依赖于肠道微生物群落；② γδ-/-小鼠表现出异常的重复/强迫行为，将γδ-/-小鼠的肠道菌群移植到野生型小鼠导致其发生重复/强迫行为，而用野生型小鼠的肠道菌群定植γδ-/-小鼠则会消除这种行为；③ γδ-/-小鼠的盲肠中微生物代谢产物3-苯丙酸水平升高，该代谢产物是嘧啶酸（HIP）的前体，而HIP在脑脊液中也升高；④ HIP可以到达纹状体并激活D1R表达的神经元，导致重复/强迫行为；⑤ 这些发现揭示了肠道γδ T细胞塑造了肠道微生物群落及其代谢产物，并防止了与行为调节相关的纹状体功能失调，为相关疾病的研究提供了新的视角。【原文信息】 Gamma-delta T cells suppress microbial metabolites that activate striatal neurons and induce repetitive/compulsive behavior in mice 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.01.214 在慢性肠道炎症中，IL-21会驱动高代谢状态和CD4+ T细胞致病性 Gastroenterology——[29.4] ① 通过人类Tregs，探究与肠道稳态相关的Tregs细胞代谢作用，IL-21会诱导Treg的代谢失调与炎症反应相关，抑制IL-21诱导的Treg代谢可能有助于减轻CD4+ T细胞驱动的慢性肠道炎症；② Tregs中线粒体-内质网相接触丰富，VDAC1抑制丙酮酸代谢进而导致Tregs对其他炎症信号更敏感，但可通过甲基丙酮酸补充逆转；③ IL-21可减少线粒体-内质网相接触，导致GSK3β酶功能增强，引发Treg的高代谢状态和炎症反应；④ 在体外实验中，IL-21诱导的Treg代谢基因富集于人类克罗恩病肠道Tregs，转移Il21r-/- Tregs能有效挽救小鼠结肠炎，而野生型Tregs则不能；⑤ IL-21触发Treg的代谢功能失调，抑制IL-21诱导的Treg代谢可能有助于减轻CD4+ T细胞驱动的慢性肠道炎症。【原文信息】 Interleukin-21 Drives a Hypermetabolic State and CD4+ T Cell-associated Pathogenicity in Chronic Intestinal Inflammation 2024-01-22 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.026 Nature子刊：肥大细胞如何区分胞内和胞外感染细菌？ Nature Communications——[16.6] ① 肥大细胞定位于粘膜组织，并对感染进行先天免疫防御，这项研究探究了肥大细胞如何感知、区分和应对细菌病原体；② 在小鼠肠道急性沙门氏菌（S.Tm）感染期间，肠道中组织侵袭性S.Tm和肥大细胞共定位；③ TLR4感知细胞外S.Tm或纯脂多糖，中等程度地引起细胞因子转录和蛋白质表达，包括IL-6、IL-13和TNF，而依赖于Ⅲ型分泌系统-1（TTSS-1）的S.Tm感染小鼠和人类肥大细胞可触发迅速而强力的炎症基因表达和超过100倍的细胞因子分泌；④ S.Tm TTSS-1效应蛋白SopB、SopE和SopE2引发第二个激活信号，包括Akt磷酸化，与TLR激活结合，推动了完整的肥大细胞反应；⑤ S.Tm感染的肥大细胞上清液促进骨髓祖细胞来源的巨噬细胞存活和成熟；⑥ 肥大细胞可以通过两步激活机制区分细胞外和寄主细胞侵袭性肠道细菌，并相应调节其炎症输出。【原文信息】 A two-step activation mechanism enables mast cells to differentiate their response between extracellular and invasive enterobacterial infection 2024-01-30 , doi: 10.1038/s41467-024-45057-w 一文读懂：肠道免疫细胞信号如何调控稳态和炎症下的肠上皮表型？（综述） Trends in Molecular Medicine——[13.6] ① 肠上皮作为重要的屏障其功能受到多因素调控，其功能失调可导致炎症性肠病（IBD）的发生。本综述关注并探讨免疫细胞来源的信号如何维持肠道上皮细胞稳态及其在炎症反应中的作用；② 研究表明免疫细胞对肠道上皮的修复效应既有促进也有抑制作用，如IL-17A促进分泌型细胞的分化从而加快修复，而TNFa和IL-18激活NF-KB通路从而调控上皮细胞的死亡引起炎症；③ 目前的IBD抗炎治疗可能削弱免疫细胞来源的炎症介质的促修复效应，如针对炎症通路的生物制剂或小分子药物在抑制炎症的同时也削弱其对上皮的修复功能；④ 针对IBD的药物设计需考虑其如何平衡抑制炎症和修复功能，理想的治疗方法是抑制炎症的同时能增强上皮修复和肠粘膜的愈合。【原文信息】 Immune cell-derived signals governing epithelial phenotypes in homeostasis and inflammation 2024-02-05 , doi: 10.1016/j.molmed.2024.01.001 肠道共生菌调节免疫耐受的新发现 Research——[11] ① 该研究发现共生细菌通过上调宿主转铁蛋白来抑制免疫激活，诱导肠道免疫耐受，为肠道稳态的维持提供了新的认识；② 缺乏肠道转铁蛋白的无菌小鼠和溃疡性结肠炎患者表现出肠道免疫耐受受损；③ 转铁蛋白缺乏影响宿主的耐原性反应，而其补充则促进免疫耐受；④ 设计肽段阻断转铁蛋白-CD14相互作用可抑制转铁蛋白的免疫抑制作用；⑤ 在患原发性慢性腹泻的猴子中，转铁蛋白显示出与氢化可的松相当甚至更好的治疗效果；⑥ 本研究揭示共生细菌通过上调宿主转铁蛋白来沉默PRR信号传导，抵消自身诱导的免疫激活，从而塑造宿主免疫并促进肠道耐受。【原文信息】 Transferrin Is Up-Regulated by Microbes and Acts as a Negative Regulator of Immunity to Induce Intestinal Immunotolerance 2024-01-25 , doi: 10.34133/research.0301 黄鹤等：合成菌群调节VB6代谢，或可预防肥胖 Gut Microbes——[12.2] ① 天津大学的Guangbo Kang和黄鹤作为共同通讯在Gut Microbes发表最新研究，基于液滴的微流控方法分离出能够利用具有抗肥胖潜力的工程细菌BsS-RS06551代谢产物的细菌，从而促进了合成微生物共生体的构建；② 鉴定出一株与BsS-RS06551互作的假小链双歧杆菌JJ3，体外共培养显示BsS-RS06551可能通过五种二肽与JJ3互作；③ 途径分析显示，BsS-RS06551和JJ3共培养中，相比BsS-RS06551单独培养，维生素B6代谢途径富集，且JJ3的加入可显著减轻小鼠的肥胖和相关疾病；④ 连续摄入合成微生物共生体不仅可显著改善肥胖，富集长双歧杆菌种群，并扰乱了肠道中的维生素B6代谢通路；⑤ 这项研究为合成微生物共生体在肥胖防治方面的应用提供了新思路和实验依据。【原文信息】 A synthetic microbial consortium protects against obesity by regulating vitamin B6 metabolism 2024-01-25 , doi: 10.1080/19490976.2024.2304901 和黄医药公布呋喹替尼二线治疗胃癌的3期研究数据 ① 2月6日，和黄医药公布了FRUTIGA 3期研究数据；② 该研究是一项在中国35个临床中心的703名患者中开展的1:1随机、双盲的3期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部患者；③ 结果显示，接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著优于接受紫杉醇单药疗法的2.7个月；④ 联合疗法组的客观缓解率（ORR）显著提高至42.5%，显著优于紫杉醇单药疗法组的22.4%；⑤ 尽管总生存期（OS）出现改善，但未达到统计学显著性，中位OS为9.6个月对比8.4个月；⑥ 呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法耐受性良好，安全性特征与预期一致。【原文信息】和黄医药于美国临床肿瘤学会全体大会系列会议公布呋喹替尼二线治疗胃癌的III期研究数据 2024-02-07 , 和黄医药官微信达生物 GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽 GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 ① 2月7日，信达生物提交的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽注射液 GCGR双重激动剂玛仕度肽注射液的上市申请，获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，推测适应证为减重；② 玛仕度肽在中国超重或肥胖成人中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点；③ 玛仕度肽在GLORY-1研究中的减重疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好；④ 玛仕度肽有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理的潜在更优选择。【原文信息】用于减重！信达生物 GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽 GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 2024-02-07 , 医药观澜非同生物双抗药物FTL008.16在美获批临床 ① 近日，非同生物宣布，旗下双特异性抗体药物FTL008.16获得FDA批准进行临床试验，FTL008.16成为非同生物在美获批的第二款临床产品；② FTL008.16是一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤；③ 5T4抗原在多种恶性肿瘤中大量表达，包括结肠癌和胃癌等，而4-1BB是激活免疫细胞的关键受体；④ FTL008.16通过5T4和4-1BB靶点的双重作用，旨在提高肿瘤治疗效果，同时降低系统毒性。【原文信息】非同生物5T4 x 4-1BB双抗在美国获批临床 2024-02-05 , 抗体圈金域医学肠癌血液三基因甲基化筛查试剂盒获批 ① 2月4日，金域医学推出的国内首个肠癌血液三基因甲基化筛查项目，获得国家药监局批准；② 该项目通过检测Septin9、SDC2、BCAT1 三个肠癌相关基因，灵敏度达84.75%，较单基因检测提高了8%；③ 该筛查项目只需血液样本，具有高特异性和高灵敏度特点，便于实现肠癌的早期筛查和诊断。【原文信息】兼具采样便捷和高灵敏度！金域医学推出首个获批肠癌血液三基因甲基化筛查 2024-02-04 , 金域医学丽珠医药司美格鲁肽注射液获批临床 ① 2月6日，丽珠医药集团发布公告称，旗下司美格鲁肽注射液临床试验申请获国家药监局批准，拟用于体重管理适应证；② 该药物用于2型糖尿病适应证的3期临床试验已于2021年完成了入组；③ 截至公告日，丽珠医药集团已为司美格鲁肽注射液研发投入费用约1.27亿元人民币；④ 目前，司美格鲁肽注射液体重管理适应证国内没有进口及国产产品上市，共有三家企业获批临床，丽珠医药集团是其中之一。【原文信息】丽珠医药集团股份有限公司关于司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准的公告 2024-02-06 , 丽珠医药感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，章台柳，MD，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点 0207 | 肠有恙，脑遭殃：多文聚焦菌群-肠-脑轴新发现 0206 | 王军+崔玉涛等：疫情期间，儿童"消失"不少肠道微生物 0205 | 糖尿病如何促肝癌？Nature揭示新机制 0204 | 大型研究再证：饮食血糖指数/负荷与慢性疾病的关联 0203 | Nature新闻：人类肠菌中古怪的微小RNA 0202 | 流感肆虐，高分Cell子刊揭示肠菌如何影响呼吸道感染 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议