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▎药明康德内容团队编辑2024年2月，非同生物宣布其研发的新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体FTL008.16获得美国FDA批准临床试验，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。2024年1月，爱科瑞思宣布其研发的靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ADC2154获得中国NMPA批准临床试验，拟开发用于治疗晚期实体瘤。在2023年，英百瑞生物也曾宣布其开发的靶向5T4的CAR-NK细胞疗法已获中国NMPA批准临床，拟开发用于实体肿瘤患者的治疗。那么，5T4是什么？从双特异性抗体、ADC到细胞疗法，5T4因何具有这么广的开发潜力？除了上述药物，当前还有哪些靶向5T4的创新疗法已进入到临床试验阶段？它们又有望惠及哪些肿瘤患者？本文将结合公开资料带大家来了解下。图片来源：123RF——✦5T4：肿瘤免疫治疗新星✦——5T4又称滋养层糖蛋白（Trophoblast glycoprotein, TPBG）、Wnt激活抑制因子 1（WAIF1），是由TPBG基因编码的脊椎动物特异性单次跨膜蛋白。5T4蛋白首次在人胎盘组织中发现[1]，是N端高度糖基化的跨膜蛋白。人类5T4全长蛋白的分子量约为72kDa，蛋白序列保守，由420个氨基酸组成。该蛋白在胞外结构域中包含一个细胞外区、一个跨膜区（356-376aa）和一个胞内区（如下图所示）[2,3]，其中胞内区含有PDZ结合基序（Ser-Asp-Val），该结合基序可以与位于细胞附近囊泡相关的细胞质蛋白膜TIP-2/GIPC互相作用，从而可参与细胞迁移和黏附信号转导过程的调控[4]。▲5T4结构（截图来源：Front Mol Neurosci [5]）研究发现，5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞，其在成人正常组织中表达受限，只在几种上皮细胞中表达，但却在很多癌症细胞中有表达，包括子宫癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌或肾癌等。这一特点使其成为了一种有吸引力的肿瘤免疫治疗新靶点。对于5T4影响肿瘤的作用机制，目前尚不十分清晰。但有相关研究发现，5T4具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用：一方面，5T4会与Wnt共受体LRP6结合并抑制其与Wnt受体的内吞，从而阻断Wnt/β-catenin经典信号通路，继而抑制细胞黏附和细胞骨架的形成，促进肿瘤迁移和扩散；另一方面，5T4还可通过活化DKK1来激活非经典Wnt通路，促进细胞迁移和浸润[6]。此外，还有研究认为，5T4也可能是通过影响上皮间质转化（EMT）和CXCR4/CXCL12相关通路来影响肿瘤细胞的发生、发展、转移等。基于5T4肿瘤表达的选择性模式、与肿瘤起始表型的相关性以及其在癌症扩散中的作用，研究人员认为可以针对该靶点开发不同的免疫疗法[7]，包括疫苗、抗体偶联药物、细胞疗法等等，为患者带来潜在的治疗新选择。——✦多款5T4靶向疗法已迈入临床阶段✦——公开资料显示，目前全球尚无靶向5T4的药物获批上市，但已有很多5T4靶向疗法进入到临床试验阶段。这些在研药物包括双特异性抗体、ADC、细胞疗法、融合蛋白等多种药物类型，针对的适应症均为肿瘤。下面我们将介绍部分已进入临床阶段的在研产品，仅供读者参阅。Aptevo、Alligator：ALG.APV-527作用机制：5T4 x 4-1BB双抗Aptevo Therapeutics和Alligator Biosciences共同开发的ALG.APV-527是一款同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137）的双特异性抗体。在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，Aptevo曾展示了ALG.APV-527的研究结果。数据显示，ALG.APV-527具有选择性刺激和增强肿瘤中T细胞反应的潜力，而不会刺激身体其他部位的免疫系统，并在体内动物模型中有效抑制了肿瘤。目前，该候选药正在开展针对实体瘤的1/2期临床研究。非同生物：FTL008.16作用机制：5T4 x 4-1BB双抗FTL008.16是非同生物研发的一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。该产品可通过5T4抗体引导药物分子聚集于表达5T4抗原的肿瘤部位，由共刺激分子4-1BB抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生肿瘤杀伤作用，同时将作用限制在肿瘤部位以降低系统毒性。2024年2月，FTL008.16获美国FDA批准临床试验。NeoTX公司：NAP作用机制：靶向5T4的融合蛋白NeoTX Therapeutics开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，ABR-217620）是一款靶向5T4的融合蛋白，该药已完成两项分别针对晚期肾细胞癌患者、晚期或转移性NSCLC受试者的2期临床试验。此外，NAP还正在开展多项1期临床试验，分别为：与阿斯利康（AstraZeneca）PD-L1抑制剂durvalumab联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的1期临床；以及联合默沙东（MSD）PD-1抑制剂pembrolizumab治疗尿路上皮癌患者的1期临床。爱科瑞思：ADC2154作用机制：靶向5T4的ADCADC2154是爱科瑞思研发的一款靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）。ADC2154结构采用全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷和全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点。2024年1月，该药已获中国NMPA批准临床，拟开发用于晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。Asana公司、Mersana公司：ASN004作用机制：靶向5T4的ADCASN004是Asana Biosciences与Mersana Therapeutics合作开发的一款靶向5T4的ADC，拟用于治疗实体瘤。根据Asana公司官网资料，ASN004结合了一种新型单链scFv-Fc抗体，该抗体与经过临床验证的auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物相连。在临床前癌症模型中，ASN004单次给药实现了完全和持久的肿瘤消退。目前该药正处于1期临床试验阶段。Byondis：SYD-1875作用机制：靶向5T4的ADCSYD-1875是Byondis公司开发的一款靶向5T4的ADC。临床前研究显示，在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和人源性组织异种移植（PDX）模型中，SYD-1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。食蟹猴GLP毒性研究显示，该候选药具有可接受的毒性和PK特征，游离毒素水平极低。目前该药已完成了一项1期临床试验。英百瑞：IBR854作用机制：靶向5T4的CAR-raNK细胞产品IBR854是英百瑞生物研发的一款针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法。其核心构造是将靶向5T4的特异性抗体通过连接子与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。目前，IBR854正在中国开展一项1期临床试验，该研究旨在评价IBR854细胞注射液在不可切除的局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。Barinthus公司：VTP-800、VTP850作用机制：靶向5T4的免疫药物Barinthus Biotherapeutics公司开发了两款靶向5T4的免疫治疗候选药物VTP-800和VTP850，拟用于治疗前列腺癌。其中，VTP-800是Barinthus公司开发的一款靶向5T4的第一代免疫候选药物，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法已在针对前列腺癌的1期临床中取得积极效果。VTP-850是Barinthus公司基于VTP-800的1/2a期积极临床试验数据开发的一款下一代免疫候选药物，它可靶向多个与前列腺癌相关的抗原，包括5T4、PSA、PAP、STEAP等。根据Barinthus公司官网信息，该公司预计将于2025年获得VTP-850治疗前列腺癌的1/2期临床数据。当然，除了肿瘤，研究显示靶向5T4还有治疗更多疾病的可能。近年来，该靶点还被发现是帕金森病相关的新潜在基因、是先兆子痫预测和治疗的潜在遗传生物标志物、并在嗅觉和视觉系统的感觉处理中起着关键作用等[8-10]。期待5T4靶向疗法领域能够取得更多的突破，早日造福广大病患！参考资料：（可上下滑动查看） [1] Hole N, Stern PL. (1988) A 72 kD trophoblast glycoprotein defined by a monoclonal antibody. Br J Cancer. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/3355761/[2] Myers KA, Rahi-Saund V, Davison MD, et al. (1994) Isolation of a cDNA encoding 5T4 oncofetal trophoblast glycoprotein. An antigen associated with metastasis contains leucine-rich repeats. J Biol Chem. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/8132670/[3] Zhao Y, Malinauskas T, Harlos K, et al. (2014) Structural insights into the inhibition of Wnt signaling by cancer antigen 5T4/Wnt-activated inhibitory factor 1. Structure. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/24582434/[4] Awan A, Lucic MR, Shaw DM, et al. (2002) 5T4 interacts with TIP-2/GIPC, a PDZ protein, with implications for metastasis. Biochem Biophys Res Commun. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/11798178/[5] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/33192298/[6] Kagermeier-Schenk B, Wehner D, Ozhan-Kizil G,  et al. (2011) Waif1/5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization. Dev Cell.  https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/22100263/[7] Stern PL, Harrop R. (2017) 5T4 oncofoetal antigen: an attractive target for immune intervention in cancer. Cancer Immunol Immunother. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/27757559/[8] Wang Y, Li B, Zhao Y. (2022) Inflammation in Preeclampsia: Genetic Biomarkers, Mechanisms, and Therapeutic Strategies. Front Immunol. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35880174/[9] Park S, Yoo JE, Yeon GB, et al. (2021) Trophoblast glycoprotein is a new candidate gene for Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/34876581/[10] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/33192298/[11]各公司官网本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

02月09日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：系统性红斑狼疮，肠屏障，自身免疫病，肠脑轴，病毒组，肠道炎症，免疫细胞，免疫耐受，肥胖，和黄医药，信达生物，非同生物，金域医学，丽珠医药。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：肠道菌群与系统性红斑狼疮（综述） Nature Reviews Rheumatology——[33.7] ① 本综述深入探讨了肠道菌群与系统性红斑狼疮（SLE）之间的复杂关系，揭示了菌群失调在自身免疫病发病机制中的作用；② SLE的发展涉及多种遗传和环境因素，新研究表明多种肠道致病共生菌可作为诱发和加剧因素；③ SLE等自身免疫疾病与链球菌感染后疾病（如风湿热）之间具有相似性；④ 肠屏障通透性的增加，使微生物及其代谢产物与宿主免疫细胞互作，进而推动病理进展；⑤ 需要开展更多纵向研究，以促进对SLE与肠道菌群失调之间相互关系的认知；⑥ 饮食、抗生素和其他暴露因素对菌群恢复力和失调的影响，以及随后的自身免疫疾病发展或发作，也是未来研究重点；⑦ 调节SLE患者的肠道菌群作为治疗干预手段具有前景，可能比广泛免疫抑制有更好的针对性疗效。 【原文信息】 The gut microbiome in systemic lupus erythematosus: lessons from rheumatic fever 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41584-023-01071-8 系统性红斑狼疮患者血清如何影响肠道屏障？ EMBO Molecular Medicine——[11.1] ① 本研究揭示系统性红斑狼疮（SLE）患者血清如何影响人类结肠类器官中杯状细胞的分化和黏膜组成，进而影响肠道屏障的完整性和功能；② 利用SLE患者血清刺激人结肠类器官，转录组和功能分析发现SLE血清导致杯状细胞标志物减少和粘液组成改变；③ 类器官呈现细胞组成失衡、通透性增加、线粒体功能改变及干扰素基因特征；④ SLE结肠活检转录组分析也发现分泌标志物下调；⑤ 本研究揭示SLE和肠道稳态之间的关键联系，为功能障碍和自身免疫疾病之间的因果关系提供了见解。 【原文信息】 SLE serum induces altered goblet cell differentiation and leakiness in human intestinal organoids 2024-02-05 , doi: 10.1038/s44321-024-00023-3 大型试验探索维生素D和n-3脂肪酸对自身免疫病的长期保护效应 Arthritis and Rheumatology——[13.3] ① VITAL是一项随机、2x2析因、双盲、安慰剂对照试验，近2.6万受试者，基于该研究探索补充维生素D（2000 IU/天）或n-3脂肪酸（1000 mg/天）对自身免疫病的预防保护作用，并评估干预结束后的持续效应；② 基于试验期间（5.3年）数据的前期分析显示，维生素D显著降低了自身免疫病风险（HR 0.78），而n-3脂肪酸的效果不显著（HR 0.85）；③ 加入干预结束后的观察期（2年）数据，分析整个随访期间（7年）数据发现，维生素D的效果不明显（HR 0.98），而n-3脂肪酸的保护作用显著（ HR 0.83）；④ 然而，新确诊病例中有65例在随机分组期间发病从而改变了研究结果，校正后，维生素D和n-3脂肪酸的效果都未达统计学意义，HR分别为0.85和0.87；⑤ 维生素D在干预终止后2年的保护效果减弱，而n-3脂肪酸呈现持续效果。 【原文信息】 Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acids for Autoimmune Disease Prevention: Outcomes at Two Years after VITAL Trial Completion 2024-01-25 , doi: 10.1002/art.42811 Nature子刊：肠道病毒组或可影响压力引发的行为和免疫变化 Nature Microbiology——[28.3] ① 使用慢性社交压力的小鼠模型，对粪便样本进行16S和宏基因组测序，以确定病毒组如何受到调控，并对压力的影响做出贡献；② 慢性压力会导致小鼠行为、免疫和细菌组的改变，这些改变与多个病毒分类单元相关，包括有尾噬菌体纲的成员和某些分类未知的病毒；③ 将未经压力时的肠道病毒组自体移植到正在经历慢性社交压力的小鼠中，可成功保护其免受压力相关行为后果，有效恢复压力诱导的免疫细胞群、细胞因子释放、肠道细菌组以及杏仁核中基因表达的变化；④ 这些数据证明了病毒组在应激期间调节微生物组-肠-脑轴中的作用，表明在设计未来的微生物组导向疗法时应考虑这些病毒类群。 【原文信息】 The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice 2024-02-05 , doi: 10.1038/s41564-023-01564-y 肠道γδ T细胞如何影响重复/强迫行为？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 肠道γδ T细胞在塑造肠道微生物群落方面发挥着重要作用，这项研究发现缺乏γδ T细胞（γδ-/-）的小鼠表现出异常的重复/强迫行为模式，这种行为模式依赖于肠道微生物群落；② γδ-/-小鼠表现出异常的重复/强迫行为，将γδ-/-小鼠的肠道菌群移植到野生型小鼠导致其发生重复/强迫行为，而用野生型小鼠的肠道菌群定植γδ-/-小鼠则会消除这种行为；③ γδ-/-小鼠的盲肠中微生物代谢产物3-苯丙酸水平升高，该代谢产物是嘧啶酸（HIP）的前体，而HIP在脑脊液中也升高；④ HIP可以到达纹状体并激活D1R表达的神经元，导致重复/强迫行为；⑤ 这些发现揭示了肠道γδ T细胞塑造了肠道微生物群落及其代谢产物，并防止了与行为调节相关的纹状体功能失调，为相关疾病的研究提供了新的视角。 【原文信息】 Gamma-delta T cells suppress microbial metabolites that activate striatal neurons and induce repetitive/compulsive behavior in mice 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.01.214 在慢性肠道炎症中，IL-21会驱动高代谢状态和CD4+ T细胞致病性 Gastroenterology——[29.4] ① 通过人类Tregs，探究与肠道稳态相关的Tregs细胞代谢作用，IL-21会诱导Treg的代谢失调与炎症反应相关，抑制IL-21诱导的Treg代谢可能有助于减轻CD4+ T细胞驱动的慢性肠道炎症；② Tregs中线粒体-内质网相接触丰富，VDAC1抑制丙酮酸代谢进而导致Tregs对其他炎症信号更敏感，但可通过甲基丙酮酸补充逆转；③ IL-21可减少线粒体-内质网相接触，导致GSK3β酶功能增强，引发Treg的高代谢状态和炎症反应；④ 在体外实验中，IL-21诱导的Treg代谢基因富集于人类克罗恩病肠道Tregs，转移Il21r-/- Tregs能有效挽救小鼠结肠炎，而野生型Tregs则不能；⑤ IL-21触发Treg的代谢功能失调，抑制IL-21诱导的Treg代谢可能有助于减轻CD4+ T细胞驱动的慢性肠道炎症。 【原文信息】 Interleukin-21 Drives a Hypermetabolic State and CD4+ T Cell-associated Pathogenicity in Chronic Intestinal Inflammation 2024-01-22 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.026 Nature子刊：肥大细胞如何区分胞内和胞外感染细菌？ Nature Communications——[16.6] ① 肥大细胞定位于粘膜组织，并对感染进行先天免疫防御，这项研究探究了肥大细胞如何感知、区分和应对细菌病原体；② 在小鼠肠道急性沙门氏菌（S.Tm）感染期间，肠道中组织侵袭性S.Tm和肥大细胞共定位；③ TLR4感知细胞外S.Tm或纯脂多糖，中等程度地引起细胞因子转录和蛋白质表达，包括IL-6、IL-13和TNF，而依赖于Ⅲ型分泌系统-1（TTSS-1）的S.Tm感染小鼠和人类肥大细胞可触发迅速而强力的炎症基因表达和超过100倍的细胞因子分泌；④ S.Tm TTSS-1效应蛋白SopB、SopE和SopE2引发第二个激活信号，包括Akt磷酸化，与TLR激活结合，推动了完整的肥大细胞反应；⑤ S.Tm感染的肥大细胞上清液促进骨髓祖细胞来源的巨噬细胞存活和成熟；⑥ 肥大细胞可以通过两步激活机制区分细胞外和寄主细胞侵袭性肠道细菌，并相应调节其炎症输出。 【原文信息】 A two-step activation mechanism enables mast cells to differentiate their response between extracellular and invasive enterobacterial infection 2024-01-30 , doi: 10.1038/s41467-024-45057-w 一文读懂：肠道免疫细胞信号如何调控稳态和炎症下的肠上皮表型？（综述） Trends in Molecular Medicine——[13.6] ① 肠上皮作为重要的屏障其功能受到多因素调控，其功能失调可导致炎症性肠病（IBD）的发生。本综述关注并探讨免疫细胞来源的信号如何维持肠道上皮细胞稳态及其在炎症反应中的作用；② 研究表明免疫细胞对肠道上皮的修复效应既有促进也有抑制作用，如IL-17A促进分泌型细胞的分化从而加快修复，而TNFa和IL-18激活NF-KB通路从而调控上皮细胞的死亡引起炎症；③ 目前的IBD抗炎治疗可能削弱免疫细胞来源的炎症介质的促修复效应，如针对炎症通路的生物制剂或小分子药物在抑制炎症的同时也削弱其对上皮的修复功能；④ 针对IBD的药物设计需考虑其如何平衡抑制炎症和修复功能，理想的治疗方法是抑制炎症的同时能增强上皮修复和肠粘膜的愈合。 【原文信息】 Immune cell-derived signals governing epithelial phenotypes in homeostasis and inflammation 2024-02-05 , doi: 10.1016/j.molmed.2024.01.001 肠道共生菌调节免疫耐受的新发现 Research——[11] ① 该研究发现共生细菌通过上调宿主转铁蛋白来抑制免疫激活，诱导肠道免疫耐受，为肠道稳态的维持提供了新的认识；② 缺乏肠道转铁蛋白的无菌小鼠和溃疡性结肠炎患者表现出肠道免疫耐受受损；③ 转铁蛋白缺乏影响宿主的耐原性反应，而其补充则促进免疫耐受；④ 设计肽段阻断转铁蛋白-CD14相互作用可抑制转铁蛋白的免疫抑制作用；⑤ 在患原发性慢性腹泻的猴子中，转铁蛋白显示出与氢化可的松相当甚至更好的治疗效果；⑥ 本研究揭示共生细菌通过上调宿主转铁蛋白来沉默PRR信号传导，抵消自身诱导的免疫激活，从而塑造宿主免疫并促进肠道耐受。 【原文信息】 Transferrin Is Up-Regulated by Microbes and Acts as a Negative Regulator of Immunity to Induce Intestinal Immunotolerance 2024-01-25 , doi: 10.34133/research.0301 黄鹤等：合成菌群调节VB6代谢，或可预防肥胖 Gut Microbes——[12.2] ① 天津大学的Guangbo Kang和黄鹤作为共同通讯在Gut Microbes发表最新研究，基于液滴的微流控方法分离出能够利用具有抗肥胖潜力的工程细菌BsS-RS06551代谢产物的细菌，从而促进了合成微生物共生体的构建；② 鉴定出一株与BsS-RS06551互作的假小链双歧杆菌JJ3，体外共培养显示BsS-RS06551可能通过五种二肽与JJ3互作；③ 途径分析显示，BsS-RS06551和JJ3共培养中，相比BsS-RS06551单独培养，维生素B6代谢途径富集，且JJ3的加入可显著减轻小鼠的肥胖和相关疾病；④ 连续摄入合成微生物共生体不仅可显著改善肥胖，富集长双歧杆菌种群，并扰乱了肠道中的维生素B6代谢通路；⑤ 这项研究为合成微生物共生体在肥胖防治方面的应用提供了新思路和实验依据。 【原文信息】 A synthetic microbial consortium protects against obesity by regulating vitamin B6 metabolism 2024-01-25 , doi: 10.1080/19490976.2024.2304901 和黄医药公布呋喹替尼二线治疗胃癌的3期研究数据 ① 2月6日，和黄医药公布了FRUTIGA 3期研究数据；② 该研究是一项在中国35个临床中心的703名患者中开展的1:1随机、双盲的3期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部患者；③ 结果显示，接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著优于接受紫杉醇单药疗法的2.7个月；④ 联合疗法组的客观缓解率（ORR）显著提高至42.5%，显著优于紫杉醇单药疗法组的22.4%；⑤ 尽管总生存期（OS）出现改善，但未达到统计学显著性，中位OS为9.6个月对比8.4个月；⑥ 呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法耐受性良好，安全性特征与预期一致。 【原文信息】 和黄医药于美国临床肿瘤学会全体大会系列会议公布呋喹替尼二线治疗胃癌的III期研究数据 2024-02-07 , 和黄医药官微 信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 ① 2月7日，信达生物提交的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽注射液的上市申请，获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，推测适应证为减重；② 玛仕度肽在中国超重或肥胖成人中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点；③ 玛仕度肽在GLORY-1研究中的减重疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好；④ 玛仕度肽有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理的潜在更优选择。 【原文信息】 用于减重！信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 2024-02-07 , 医药观澜 非同生物双抗药物FTL008.16在美获批临床 ① 近日，非同生物宣布，旗下双特异性抗体药物FTL008.16获得FDA批准进行临床试验，FTL008.16成为非同生物在美获批的第二款临床产品；② FTL008.16是一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤；③ 5T4抗原在多种恶性肿瘤中大量表达，包括结肠癌和胃癌等，而4-1BB是激活免疫细胞的关键受体；④ FTL008.16通过5T4和4-1BB靶点的双重作用，旨在提高肿瘤治疗效果，同时降低系统毒性。 【原文信息】 非同生物5T4 x 4-1BB双抗在美国获批临床 2024-02-05 , 抗体圈 金域医学肠癌血液三基因甲基化筛查试剂盒获批 ① 2月4日，金域医学推出的国内首个肠癌血液三基因甲基化筛查项目，获得国家药监局批准；② 该项目通过检测Septin9、SDC2、BCAT1 三个肠癌相关基因，灵敏度达84.75%，较单基因检测提高了8%；③ 该筛查项目只需血液样本，具有高特异性和高灵敏度特点，便于实现肠癌的早期筛查和诊断。 【原文信息】 兼具采样便捷和高灵敏度！金域医学推出首个获批肠癌血液三基因甲基化筛查 2024-02-04 , 金域医学 丽珠医药司美格鲁肽注射液获批临床 ① 2月6日，丽珠医药集团发布公告称，旗下司美格鲁肽注射液临床试验申请获国家药监局批准，拟用于体重管理适应证；② 该药物用于2型糖尿病适应证的3期临床试验已于2021年完成了入组；③ 截至公告日，丽珠医药集团已为司美格鲁肽注射液研发投入费用约1.27亿元人民币；④ 目前，司美格鲁肽注射液体重管理适应证国内没有进口及国产产品上市，共有三家企业获批临床，丽珠医药集团是其中之一。 【原文信息】 丽珠医药集团股份有限公司关于司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准的公告 2024-02-06 , 丽珠医药 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，章台柳，MD，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点 0207 | 肠有恙，脑遭殃：多文聚焦菌群-肠-脑轴新发现 0206 | 王军+崔玉涛等：疫情期间，儿童"消失"不少肠道微生物 0205 | 糖尿病如何促肝癌？Nature揭示新机制 0204 | 大型研究再证：饮食血糖指数/负荷与慢性疾病的关联 0203 | Nature新闻：人类肠菌中古怪的微小RNA 0202 | 流感肆虐，高分Cell子刊揭示肠菌如何影响呼吸道感染 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议

近日，非同生物宣布其自主研发的双特异性抗体药物FTL008.16的临床试验申请（IND）获得美国FDA批准。FTL008.16是一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。 5T4是一种经过充分研究的、大量表达于多种恶性肿瘤细胞表面的肿瘤抗原，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等。同时，5T4在正常细胞表达水平很低或无表达，使5T4成为一种有吸引力的肿瘤免疫治疗靶点。 4-1BB又称CD137，是肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于活化的T细胞表面，也可表达于NK细胞、NKT细胞、肥大细胞等。4-1BB释放共刺激信号，激活CD8+T细胞的细胞毒性作用，帮助记忆T细胞的形成。此外，4-1BB信号可以激活NK细胞和树突状细胞，进一步维持细胞毒性T细胞的激活。 FTL008.16由非同生物自有的双抗技术平台研发，由5T4和4-1BB两个靶点单抗组合而成。该产品可通过5T4抗体引导药物分子聚集于表达5T4抗原的肿瘤部位，由共刺激分子4-1BB抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生强大的肿瘤杀伤作用，同时将作用最大程度限制在肿瘤部位以降低系统毒性。公开资料显示，非同生物成立于2017年，是一家创新驱动型生物医药公司，致力于创新药物的发现和开发，以及在全球范围内的临床研发及商业化。该公司已经建立了多条具有差异化的原创性生物大分子药物产品管线，用于治疗癌症、自身免疫病、病毒病等重大疾病。FTL008.16是非同生物第二款在美国获批临床的产品。此前该公司新型CD38单抗已经在美国获批临床，拟开发治疗多发性骨髓瘤等恶性血液肿瘤。 参考资料：[1]非同生物首款双抗产品获批美国IND. Retrieved Feb 2, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/4LMfjGKg8xMcf76yGieMYA 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。