GLP-1开辟阿尔茨海默病新战场

2023-09-15

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临床3期加速审批临床2期申请上市临床结果

近日，通化金马发布了阿尔茨海默病新药琥珀八氢氨吖啶片已完成III期临床盲态数据审核的公告，随之股价连收4个涨停板，成为当下医药板块“最靓的仔”。资本市场反应强烈的背后，既有通化金马自身α（重磅产品临近商业化）的因素，也有时代β（AD药物稀缺、市场前景广阔）共振的效应。此外，医药界还有不少明星药物正在拓展阿尔茨海默病（AD）适应症。例如，GLP-1药物不仅在2型糖尿病和肥胖症领域“大杀四方”，如今还在探索治疗降低心血管风险、慢性肾病，甚至堪称药物研发黑洞的AD和NASH的效果。013000万患者，AD药物却极度稀缺阿尔茨海默病，俗称“老年痴呆症”，是一种与大脑中异常蛋白质沉积和神经细胞损失有关的神经退行性疾病，患者会存在突出的记忆减退、思维混乱等认知损害。随着全球老龄化加速，AD患者人数变得越发庞大。据WHO报告显示，2022年全球痴呆症病例高达5500万（其中约60-70%为AD病例，达约3600万例），每年新增近1000万例。在中国，2020年60岁及以上的痴呆症患者约有1507万人，其中AD患者约983万人，而且这一数字还在迅速上升。不过，与庞大的患者人数相比，AD治疗药物却极度稀缺。归根结底就在于，阿尔茨海默病是医药界知名的“研发黑洞”，药物研发的失败率远高于癌症药物（81%）。根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布的报告显示，在1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物成功上市，失败率高达97%。而在过去的20多年里，拜耳、GSK、辉瑞等全球MNC巨头在AD领域投入超过6000亿美元研发资金，至今仍收效甚微。图片来源：招商证券AD-新药研发之难，在于疾病成因复杂，发病机理仍然未能得到完全澄清。随着科学家们的不懈探索，目前已经有了一些普遍说法：β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积，以及Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变，都是阿尔茨海默病的病因。针对这些病因，制药企业开发了一些靶向Aβ和Tau的AD药物。卫材和渤健研发的Aducanumab（阿杜卡玛单抗）和Leqembi（lecanemab-irmb），以及礼来研发的Donanemab都是针对Aβ通路。例如，Aducanumab的治疗思路是靶向Aβ信号通路以清除大脑中的Aβ沉积物，从而减缓AD患者认知的临床衰退，于2021年6月获FDA加速批准，用于治疗AD源性轻度认知障碍（MCI），成为近20年来首个获批的AD新药。只不过，由于Aducanumab疗效争议巨大，并未获得FDA完全批准，销量也十分惨淡，EMA和日本卫生部甚至因安全性和有效性问题直接拒绝了其上市许可。幸运的是，卫材和渤健研发的另一款AD新药lecanemab，由于通过了所有必要的临床试验，并证明其对大多数人群的安全性和有效性，于2023年7月获得FDA完全批准上市。这也是20年来FDA第一次完全批准一款AD药物。另一边，礼来 Donanemab的确证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2也达到了主要临床终点，目前已向FDA提交上市申请。对比来看，服用lecanemab一年可减缓27%记忆力和思维衰退，而Donanemab可将早期症状性AD的临床衰退减少36%。当然，相较于100%的放缓，疗效仍有较大提升空间，但实现从0到1的突破要比从1到100更难能可贵。02“减肥神药”GLP-1，能否攻破阿尔茨海默病“城池”？正是怀揣着解决未被满足的临床需求这一目标，各类靶点药物都在努力攻破阿尔茨海默病这座“城池”，其中就包括当下明星药物GLP-1。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，可以起到保护神经、增加认知功能等药理作用，受体广泛分布于全身多个器官或组织，包括中枢神经系统、心血管、胃肠道等。作为一种确认的神经递质，GLP-1受体在大脑的许多区域皆有表达，例如脑干中的纹状体和伏隔核。目前已有研究发现，阿尔茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之间存在着千丝万缕的关系，意味着GLP-1也可以在AD领域展现出治疗潜力。一些研究表明，2型糖尿病和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷，2型糖尿病也是AD的风险因子之一，发生AD的风险更高，可能会增加两倍以上。而且，2型糖尿病和AD患者都存在胰岛素抵抗等共同的病理特征。随着人体的衰老，就会出现胰岛素抵抗现象，即细胞对胰岛素的反应减弱，需要更多的胰岛素才能维持正常的血糖水平。特别是对于高度活跃的神经元（通常位于学习和记忆区域），如果无法在适当的血糖水平下获取所需的能量，就可能产生功能障碍并最终导致神经退行性病变。由于胰岛素抵抗也是AD病理的重要组成部分，阿尔茨海默病也被称为“3型糖尿病”。科学家们推测GLP-1可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善AD。基于这些发现，药企们开展了GLP-1药物对AD的研发。例如，诺和诺德的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，在研究中证明了可以减缓阿尔茨海默病的进展。动物研究显示，给予利拉鲁肽可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白，并防止Tau蛋白累积。另外，根据2023年AD/PD国际会议展示的II期ELAD研究研究结果显示，使用利拉鲁肽可以大大缓解轻度至中度AD疾病进程中出现的大脑萎缩。与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者大脑的磁共振体积和认知能力下降较慢。不过，经过梳理研发管线发现，目前全球布局GLP-1治疗AD的在研产品较少。AD药物研发之难，让药企望而却步，更何况还是失败率可能更高的新靶点的尝试。在GLP-1领域，诺和诺德已经将糖尿病巨头的神话成功复制到减肥市场，如今还想在AD领域再次复制。研发进度方面，诺和诺德的司美格鲁肽最为靠前，目前已处于临床III期阶段，而且于2021年11月在中国启动了治疗早期阿尔茨海默病的III期临床。2021年，诺和诺德启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型III期试验，预计招募约3700位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14mg）或安慰剂达173周。不过，初步试验结果预计要在2025年9月产生，但却引起了业界的高度关注，期待后续数据读出。另外，海外药企Neuraly也布局了pegsebrenatide，但目前仍处于研发早期阶段。03国内玩家较少，石药集团、天境生物除了诺和诺德以外，国内GLP-1类AD新药领域也涌现了一些制药企业，但研发战火还不够“旺”。图片来源：西部证券例如，石药集团于2018年12月与天境生物达成合作，获得了在中国大陆进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。TG103是一种生物类GLP-1受体激动剂，此前已于2022年9月在国内获批两项临床，拟开发分别用于阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。据公司介绍，TG103注射液是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），其药理作用稳定有效、安全性好、药物半衰期长。临床前动物实验及同靶点药物的临床研究结果表明，GLP-1受体激动剂可改善阿尔茨海默病的病理改变，对AD患者的大脑代谢及认知功能等显示出积极影响，起到疾病修饰的作用。这也不难理解，目前国内药企针对GLP-1类药物的研发，主要还是以成功率更高的糖尿病和超重/肥胖适应症为主。国内GLP-1类AD新药的研发战火若想真正烧起来，恐怕还得看司美格鲁肽能否公布出积极的临床研究数据。参考资料：1.《阿尔茨海默病新药获完全批准，最难研发之药迎来转机？》，界面新闻，2023-07-082.《医药生物行业GLP-1药物系列专题报告：降糖减肥GLP-1药物及上游产业链价值分析》，西部证券3.《除了减重，司美格鲁肽还能抗癌、缓解阿尔茨海默病？》，药明康德，2023-05-11声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦