A Randomized, Open-label, Multicenter, Controlled, Pivotal Study to Assess Safety and Efficacy of ELAD® in Subjects with Alcohol-Induced Liver Decompensation (AILD).

开始日期2016-06-02

申办/合作机构

Vital Therapies, Inc.

EUCTR2015-004529-14-IE / Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Open-label, Multicenter, Controlled, Pivotal Study to Assess Safety and Efficacy of ELAD® in Subjects with Alcohol-Induced Liver Decompensation (AILD).

开始日期2016-02-18

申办/合作机构

Vital Therapies, Inc.

NCT02612428 / Terminated临床3期

A Randomized, Open-Label, Multicenter, Controlled, Pivotal Study to Assess Safety and Efficacy of ELAD in Subjects With Alcohol-Induced Liver Decompensation (AILD)

The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD with respect to overall survival of subjects with a clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD) through at least Study Day 91.
The secondary objective is to evaluate the proportion of survivors at Study Day 91 using a chi-squared test.

开始日期2016-01-01

申办/合作机构

Vital Therapies, Inc.

100 项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的临床结果

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100 项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的转化医学

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100 项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的专利（医药）

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项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的文献（医药）

2021-12-01·Annals of intensive care2区 · 医学

Uncertainty in the impact of liver support systems in acute-on-chronic liver failure: a systematic review and network meta-analysis

2区 · 医学

ReviewOA

作者: Szakács, Zsolt ; Erőss, Bálint ; Pár, Gabriella ; Molnár, Zsolt ; Mitzner, Steffen ; Hegyi, Péter ; Kanjo, Anna ; Gede, Noémi ; Stange, Jan ; Ocskay, Klementina

Abstract:

Background:

The role of artificial and bioartificial liver support systems in acute-on-chronic liver failure (ACLF) is still controversial. We aimed to perform the first network meta-analysis comparing and ranking different liver support systems and standard medical therapy (SMT) in patients with ACLF.

Methods:

The study protocol was registered with PROSPERO (CRD42020155850). A systematic search was conducted in five databases. We conducted a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials assessing the effect of artificial or bioartificial liver support systems on survival in patients with ACLF. Ranking was performed by calculating the surface under cumulative ranking (SUCRA) curve values. The RoB2 tool and a modified GRADE approach were used for the assessment of the risk of bias and quality of evidence (QE).

Results:

In the quantitative synthesis 16 trials were included, using MARS®, Prometheus®, ELAD®, plasma exchange (PE) and BioLogic-DT®. Overall (OS) and transplant-free (TFS) survival were assessed at 1 and 3 months. PE significantly improved 3-month OS compared to SMT (RR 0.74, CrI: 0.6–0.94) and ranked first on the cumulative ranking curves for both OS outcomes (SUCRA: 86% at 3 months; 77% at 1 month) and 3-month TFS (SUCRA: 87%) and second after ELAD for 1-month TFS (SUCRA: 76%). Other comparisons did not reach statistical significance. QE was moderate for PE concerning 1-month OS and both TFS outcomes. Other results were of very low certainty.

Conclusion:

PE seems to be the best currently available liver support therapy in ACLF regarding 3-month OS. Based on the low QE, randomized trials are needed to confirm our findings for already existing options and to introduce new devices.

2001-02-01·Transplantation proceedings4区 · 医学

Bioartificial liver support: report of the longest continuous treatment with human hepatocytes

4区 · 医学

Article

作者: R Johnson ; C Conlin ; D.C Cronin ; G Dane ; H Conjeevaram ; D Traglia ; S Trevino ; P Maguire ; J Brotherton ; T.W Faust ; J.M Millis

The extracorporeal liver assist device (ELAD), which uses 400 g of human hepatocytes and continuous therapy, was evaluated in a patient with idiopathic fulminant hepatic failure.The patient was continuously treated longer than any patient previously reported (108 h).ELAD therapy was safe for over 100 h of continuous therapy.Significant clin. hemodynamic and cardiopulmonary improvement was observedBiochem. evidence of improved hepatic function was found toward the end of therapy.Therapy with the inclusion of ELAD support allowed successful transplantation.

1996-12-01·Hepatology (Baltimore, Md.)1区 · 医学

Pilot-controlled trial of the extracorporeal liver assist device in acute liver failure

1区 · 医学

Article

作者: A J Ellis ; P G Langley ; R Williams ; J H Kelly ; N L Sussman ; G T Gislason ; R D Hughes ; J Dunne ; J A Wendon

The objective of this pilot controlled study was to evaluate the extracorporeal liver assist device (ELAD) in patients with acute liver failure who were judged to still have a significant chance of survival (approximately 50%) and in those who had already fulfilled criteria for transplantation. Twenty-four patients were divided into two groups, 17 with a potentially recoverable lesion (group I) and 7 listed for transplantation (group II), and then randomly allocated to ELAD haemoperfusion or control. The median period of ELAD haemoperfusion was 72 hours (range 3-168 h). Biocompatibility of the device was good, with no acceleration in platelet consumption, and haemodynamic stability was maintained. Two patients were withdrawn from the study because of worsening of preexisting disseminated intravascular coagulation in one case and a hypersensitivity reaction in the other. Deterioration with respect to encephalopathy grade was more frequent in the control patients, 7 of 12 (58%), than in the ELAD-treated patients, 3 of 12 (25%). In group I where survival for the ELAD cases was 7 of 9 (78%), there was a higher than expected survival in the controls, 6 of 8 (75%). For group II cases, survival was 1 of 3 (33%) for the ELAD-treated patients, and 1 of 4 (25%) for the controls. Both of the survivors underwent transplantation. Assessment of additive function for the device revealed an improvement in galactose elimination capacity after 6 hours of haemoperfusion. Based on the results of this pilot-controlled trial, better indices of prognosis will be required, in addition to those used to select for transplantation, if patients at an earlier stage of clinical deterioration are to be included in future studies.

项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的新闻（医药）

2024-06-24

·生物探索

Cell+Dev Cell | 许靖蔚等揭示代谢酶纤维有效帮助芽殖酵母从细胞休眠中复苏

引言面临各种环境胁迫，生物有机体具备有相应机制来适应不利环境。其中较为常见的方式是进入细胞休眠状态（dormancy）。进入休眠状态时，细胞会降低代谢活动能力并停止增殖，同时还可能会激发特定的发育进程。双倍体芽殖酵母在饥饿环境下会进入配子发生（gametogenesis）过程：其通过减数分裂形成单倍体进而形成具有环境抗性的孢子【1】。在这整个过程中，细胞将会发生大规模重塑，其中有部分代谢酶可以通过形成纤维或多聚合物的形式来调控代谢活动【2-5】。然而，这些代谢酶多聚纤维在不同细胞状态下，尤其是配子发生后的细胞长时间休眠期的功能，目前还不太清楚。 2024年6月20日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）Martin Pilhofer和维亚纳大学Joao Matos组在Cell杂志发表了题为 FilamentID reveals the composition and function of metabolic enzyme polymers during gametogenesis 的研究论文，综合多种成像技术鉴别并揭示了代谢酶多聚纤维的形成能够帮助芽殖酵母从细胞休眠中有效复苏。作者首先利用低温聚焦离子束刻蚀（cryo-focused ion beam milling， cryoFIB）和冷冻电子断层扫描（cryo-electron tomography, cryoET）观察在饥饿环境下进行减数分裂的双倍体酵母内细胞重塑过程。令人惊喜的是，作者在不同细胞器和细胞质中发现大量不同类别的多聚纤维。该观察结果也与之前在老鼠卵母细胞原位成像中观察到大量纤维结构相吻合【6】。对于减速分裂酵母内观察到的多聚纤维，作者主要发现有两种：一种分布在细胞器线粒体内；另一种分布在细胞质和细胞核内。该两种多聚纤维符合之前其他组的相关报道描述【7-9】，但目前其蛋白组成成分仍未知。鉴于该类多聚纤维形态复杂、丰度低、分布不均，常用的结构生物学方法，如冷冻电镜单颗粒三维重构（cryo-electron microscopy single particle analysis, cryoEM-SPA）以及亚断层结构平均（sub-tomogram averaging），无法单独应用于该类纤维的结构解析。为此，作者结合cryoET和cryoEM-SPA建立了一套系统性多聚纤维鉴定方法：FilamentID （Filament IDentification) 。 FilamenID流程主要包括样品制备、冷冻数据收集和分析、蛋白组成成分鉴定和验证。在样品制备方面，作者避免了蛋白纯化以及繁琐低效的cryoFIB，对传统细胞染色体显示方法并进行改良，既保证了样品丰度也提高了样品衬度（step 1-2）：首先分离得到处于减速分裂中的酵母原生质体或细胞器；再利用渗透膨胀将原生质体或者细胞器局部裂解，释放内部成分，用于制备冷冻样品。随后，作者用cryoET和cryoEM-SPA分别对冷冻样品成像和后期数据处理（step 3-4）：首先通过cryoET以及亚断层结构平均得到一个低分辨三维结构，进而获取多聚纤维结构的对称性以及粗略的螺旋参数信息；这些信息可以应用于 cryoEM-SPA的初步数据处理中得到初始模型；再通过对初始模型的螺旋参数进行精确估算和优化，并用于最后的结构解析。根据解析后纤维结构的分辨率，作者采用不同方法对多聚纤维的蛋白组成成分进行鉴定（step 5）：如果分辨率高于4 Å时，可以直接根据电子密度搭建蛋白主链，再通过Dali search获得其同源蛋白结构信息，进而知道蛋白组成成分；若分辨率仅为亚纳米时，需要综合利用蛋白质组学分析以及AlphaFold结构预测对候选蛋白进行分析。在获知潜在组分后重新优化cryoEM-SPA数据处理方法从而得到较高分辨率结构。由于蛋白异构体（isoform）的存在，作者在解析蛋白结构并获悉其成分信息后，采用基因敲除和突变的方法进一步验证结果的准确性（step 6）。图1: FilamentID方法流程图（Credit: Cell）通过FilamentID，作者鉴定了两种可以形成多聚纤维的代谢酶：乙酰辅酶A合成酶1（acetyl-CoA synthetase 1， Acs1）和乙醛脱氢酶4（aldehyde dehydrogenase 4， Ald4）。其中Acs1在细胞质和细胞核内形成多聚纤维，Ald4通过两种不同堆积方式在线粒体内形成多聚纤维。该研究组对代谢酶Ald4多聚纤维进一步的研究成果以Waves of regulated protein expression and phosphorylation rewire the proteome to drive gametogenesis in budding yeast为题同时发表于Development Cell 。在论文中，作者通过蛋白质组学分析发现Ald4的多个位点在酵母配子形成过程中会被磷酸化，并且其磷酸化会对于多聚纤维的形成有很大影响。在鉴定不同多聚纤维的蛋白组成成分后，作者着重针对Acs1代谢酶进一步探究其形成多聚纤维后的生物活性状态。乙酰辅酶A是能量代谢途径的枢纽物质，Acs1通过两步酶促反应催化生成乙酰辅酶A。作者首先探究了Acs1多聚纤维处于何种酶促反应状态。通过结构分析，作者发现多聚纤维中的Acs1结合着第一步酶促反应产物。通过与不同酶促反应状态下Acs1同源结构的对比也证明了Acs1可以通过形成多聚纤维来阻止第二步酶促反应的继续，使得Acs1在形成多聚纤维时处于第一步酶促反应结束状态。作者采用点突变方式证实了第一步酶促反应对于Acs1形成多聚纤维是必需的。除了第一步酶促反应产物分子，作者还在相邻的Acs1蛋白层间发现另一代谢小分子，并通过点突变证实该小分子对于介导多聚纤维的形成至关重要。因此，Acs1蛋白需要通过两种不同的小分子来介导其多聚纤维的形成。随后作者继续探究Acs1多聚纤维的功能。通过免疫荧光成像观察Acs1多聚纤维在酵母减速分裂中的形成过程，作者发现Acs1多聚纤维的形成不局限于特定减速分裂的时期，而且其也可以在减速分裂后形成的孢子中观察到。为进一步探知Acs1在酵母减速分裂和休眠状态中的功能，作者利用不同Acs1突变体分析了其对于酵母孢子形成和孢子休眠复苏的影响。最终作者发现对于无法形成Acs1纤维的酵母突变体，饥饿能诱导孢子形成，但它的孢子却无法在长时间休眠后顺利复苏。另外，作者通过对于饥饿环境下酵母单倍体成像分析也发现Acs1多聚纤维，并指出Acs1多聚纤维的形成可能是细胞应对饥饿环境胁迫下的普遍反应，以及细胞可以利用该类多聚纤维帮助其顺利有效地从休眠状态中复苏。图2: Acs1多聚纤维功能模型（Credit: Cell）综合结构以及细胞实验结果，本研究对于Acs1代谢酶多聚纤维提出了以下模型：1.当细胞面对饥饿环境时，Acs1代谢酶能够通过形成多聚纤维的方式使其停滞于完成第一步酶促反应状态。该多聚纤维的形成可能避免在细胞受到环境胁迫后对Acs1蛋白进行降解，从而起到一个保护储存库的作用。2.对于酵母双倍体来说，该多聚纤维可以进一步通过减速分裂的方式分配到相应的单倍体以及后续形成的孢子中。3.在孢子萌发或者单倍体解除休眠过程中，Acs1多聚纤维能够解聚，进而使得游离的Acs1能够继续执行第二步酶促反应生成最终产物乙酰辅酶A。乙酰辅酶A的形成能够帮助细胞可以有效快速的从休眠状态中复苏。参考文献 1. Neiman, A.M. (2011). Sporulation in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. Genetics 189, 737-765. 10.1534/genetics.111.127126. 2. Aughey, G.N., and Liu, J.L. (2015). Metabolic regulation via enzyme filamentation. Crit Rev Biochem Mol Biol 51, 282-293. 10.3109/10409238.2016.1172555. 3. Garcia-Seisdedos, H., Empereur-Mot, C., Elad, N., and Levy, E.D. (2017). Proteins evolve on the edge of supramolecular self-assembly. Nature 548, 244-247. 10.1038/nature23320. 4. Hvorecny, K.L., and Kollman, J.M. (2023). Greater than the sum of parts: Mechanisms of metabolic regulation by enzyme filaments. Curr Opin Struct Biol 79, 102530. 10.1016/j.sbi.2023.102530. 5. Lynch, E.M., Kollman, J.M., and Webb, B.A. (2020). Filament formation by metabolic enzymes-A new twist on regulation. Curr Opin Cell Biol 66, 28-33. 10.1016/j.ceb.2020.04.006 6. Jentoft, I.M.A., Bäuerlein, F.J.B., Welp, L.M., Cooper, B.H., Petrovic, A., So, C., Penir, S.M., Politi, A.Z., Horokhovskyi, Y., Takala, I., et al. (2023). Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices. Cell 186, 5308-5327.e5325. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2023.10.003. 7. Misonou, Y., Kikuchi, M., Sato, H., Inai, T., Kuroiwa, T., Tanaka, K., and Miyakawa, I. (2014). Aldehyde dehydrogenase, Ald4p, is a major component of mitochondrial fluorescent inclusion bodies in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Biol Open 3, 387-396. 10.1242/bio.20147138. 8. Ma, O.X., Chong, W.G., Lee, J.K.E., Cai, S., Siebert, C.A., Howe, A., Zhang, P., Shi, J., Surana, U., and Gan, L. (2022). Cryo-ET detects bundled triple helices but not ladders in meiotic budding yeast. PLoS One 17, e0266035. 10.1371/journal.pone.0266035. 9. Takagi, T., Osumi, M., and Shinohara, A. (2021). Ultrastructural analysis in yeast reveals a meiosis-specific actin-containing nuclear bundle. Commun Biol 4, 1009. 10.1038/s42003-021-02545-9. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.04.026 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.devcel.2024.05.025 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2024-03-03

·动脉网

D轮融资1.7亿美元，礼来、安进加持，这家公司用AI解决衰老问题

2024年才走过近两个月的时间，抗衰领域已诞生一笔1.7亿美元的融资。获得融资的企业名为BioAge Labs（下文简称BioAge），是一家成立于2015年的抗衰明星公司，致力于利用AI技术开发治疗衰老和年龄相关性疾病、延长人类健康寿命的创新药物。而在该公司宣布完成D轮融资后不久，其还于近日宣布将于2024年中期启动与礼来合作的一项2期临床试验，以评估BioAge的Apelin受体（APJ）激动剂Azelaprag（BGE-105）与礼来的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂 Tirzepatide（替尔泊肽）的联合疗法在治疗肥胖症中的疗效。并且，动脉网了解到，在试验过程中，BioAge也将在遵守相关法律法规的基础上收集受试者的衰老相关生物标志物信息，以此助力BioAge其他处于临床早期衰老管线的研发。截至目前，BioAge针对衰老问题的研究集中在3个方向，分别是代谢和肌肉衰老、大脑衰老、免疫衰老。同时，依托独有的AI药物发现平台，BioAge还拥有多条在研管线，适应症包括肥胖症、神经炎症、急性肌肉萎缩等与衰老相关的疾病。明星团队支撑，获近3亿美元融资成立至今，BioAge已完成5轮融资，共募资近3亿美元，Andreessen Horowitz、Pear Ventures以及AME Cloud Ventures等投资者更是多轮押注，并且先后与安进和礼来达成合作。BioAge融资过程数据来源：crunchbase官网，动脉网制图BioAge备受明星资本青睐和知名企业看重的背后，是一支从默克、罗氏、英矽智能等企业的核心团队作支撑。其联合创始人兼首席执行官Kristen Fortney博士是一位在生物信息学领域拥有超10年研究经验的创业者。她不仅获得了多伦多大学生物信息学博士学位并在斯坦福大学接受博士后培训，还成为了两个知名衰老研究机构——American Federation for Aging Research（美国老龄化研究联合会）和Ellison Medical Foundation（埃里森医学基金会）的研究员，发表论文共计18篇，研究领域包括计算药物发现、衰老生物标志物和延长人类寿命的遗传学等。此外，Kristen Fortney曾担任Insilico Medicine、Humanity、Retro Biosciences、Known Medicine等药物研发公司的顾问。值得一提的是，BioAge识别和靶向驱动衰老的分子途径的数据驱动方法正是由其主导开发。并且，与创始人相似的是，BioAge的核心团队成员也具有衰老研究和系统生物学的深厚背景——其首席运营官Eric Morgen在靶点发现、衰老、药物基因组学等领域发表了20余篇论文；担任公司首席营销官兼执行副总裁一职的Paul Rubin博士曾在MiRagen、Glaxo-Wellcome、Abbott等生物制药公司担任要职，并将10多种产品从临床开发推动至获批，其中包括第一个获批用于临床治疗哮喘的5-脂氧合酶抑制剂齐留通（Zileuton）。同时，BioAge还吸引了Peng Leong博士出任首席商务官兼脑衰老治疗领域负责人一职，Peng Leong博士此前曾在CIBC World Markets和Piper Jaffray从事医疗投资银行业务，并曾担任默克的医学业务开发主管以及Kazia Therapeutics的首席品牌官。此外，BioAge的科学顾问团队也为公司的发展保驾护航，主要成员包括抗血小板药物Aggrastat®的主要研发人George Hartman博士，曾负责罗氏抗病毒药物临床开发的Klaus Klumpp博士，以及曾在Twitter、Google、麦肯锡公司担任企业战略副总裁、产品经理的Elad Gil博士等，他们的加入为公司的核心管线推进提供了研发动力。独有AI平台：基于6550万+数据点，每年评估约20种衰老途径2019年，BioAge宣布完成2300万美元B轮融资，该轮资金推动了公司搭建基于AI技术的高通量目标识别平台，即AI药物发现平台。该平台能够在海量的数据中搜索并确定影响人类寿命的关键生物途径和药物靶点，并通过高通量生物验证、最终将潜在靶点推进临床开发阶段。但BioAge并不止步于简单的检索验证，公司期望通过集成更多的AI技术和数据库信息，将原有平台升级为一个由AI驱动，可利用大量生物数据来发现、验证更广泛的衰老途径和药物靶点的技术平台。为此，在2022年BioAge宣布与Age Labs达成合作协议，获得了对AgeLabs数据库的独家访问权，BioAge能够使用Nord-Trøndelag健康研究（HUNT）生物库样本和健康记录来识别、开发和商业化针对衰老疾病的药物靶点。值得关注的是，HUNT自1995年至今纵向收集的生物样本适用于表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学分析。在此基础上，BioAge的AI药物发现平台可深入分析来自纵向的生物样本，识别影响健康长寿和与年龄相关性疾病的蛋白质、代谢物或分子机制，而后快速确定衰老途径中的关键靶点。经过多年创新发展，BioAge的平台目前建立在一个拥有45年长度的纵向样本和健康记录的数据库上，拥有150万多个临床数据点、6400万多个分子数据点共6550万多个数据点，每年可评估约20种衰老途径。其中，该平台的最大优势是根据纵向数据跟踪患者衰老结果，从而确定导致衰老发生的新机制和驱动因素，并在已知和新型衰老生物学的交叉点上识别全新靶点。临床前试验显示小鼠体重减轻2倍，BioAge拳头产品可实现减脂不减肌Azelaprag正是BioAge通过AI平台发现并推进研发的在研管线。2021年，BioAge与安进签订了一项全球独家许可协议，获得了该药物的开发和商业化的权利。经过2年多研发推进，Azelaprag已成为公司目前在代谢和肌肉衰老领域的重要资产Azelaprag是一款可口服或静脉注射的APJ激动剂，可用于治疗肌肉萎缩并通过提高Apelin信号活性来恢复肌肉力量和功能。其中，Apelin是一种在运动后释放的“运动因子”多肽，其内生受体APJ是一种G蛋白偶联受体，在体内多种器官细胞上表达，主要包括中枢神经系统跟心血管系统，并通过与骨骼肌、心脏和中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢，促进肌肉再生。研究显示，当人体开始衰老时，其骨骼和肌肉质量会逐渐减少，骨折、虚弱等风险也相应增加，比如，多发于老年人群体的肌肉萎缩，对于他们来说，肌肉衰老会导致力量、活动能力和功能丧失，进而导致与年龄相关的疾病和死亡发生率的增加。数据显示，功能性肌肉减少症或与年龄相关的肌肉骨骼变化影响7%的70岁以上的老年人1。BioAge的研究也证明，人体的总体Apelin水平会随着衰老过程而逐渐下降，而Apelin水平较高的人具有更强的身体功能和更长的寿命。其临床前研究显示，Azelaprag与替尔泊肽联合使用可增加受试小鼠整体体重减轻效果，与单独使用替尔泊肽相比，Azelaprag组的受试小鼠体重减轻了2倍，并且能够将身体成分和肌肉功能恢复到可控水平。在Azelaprag的1b期临床试验中，数据显示，21名65岁及以上的健康受试者在接受Azelaprag或安慰剂输注并严格卧床休息10天后，与安慰剂相比，Azelaprag在肌肉大小、质量和蛋白质合成方面产生了统计学上的显著改善，且并未产生严重副作用，具有良好的安全性和耐受性。基于积极的临床试验数据，BioAge将与礼来合作开展一项2期临床试验，评估Azelaprag是否可以增强GLP-1药物所实现的减肥效果。作为一款防止肌肉衰老的药物，Azelaprag与GLP-1药物联合用药，将有可能减轻该类药物引起的胃肠道问题和肌肉质量损失等副作用，促进实现更健康的减肥效果，最终通过治疗肥胖有效预防或延缓多种衰老疾病进展、延长患者的健康寿命。布局多条在研管线，探索抗衰无限可能性在AI平台的支持下，BioAge针对衰老领域中的不同适应症布局了多条在研管线，除了前文提到的核心管线Azelaprag外，还包括BGE-100。BioAge在研管线图源：BioAge官网BGE-100是一种NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）抑制剂，被开发用于治疗由神经炎症引起的神经退行性疾病，帮助延长患者寿命。目前，BGE-100处于临床前毒理学研究阶段，预计将于2024年年中进入临床试验。值得关注的是，BioAge还曾布局了其他两款衰老管线——BGE-175和BGE-117。其中，BGE-175是一种前列腺素D2（PGD2）DP1 受体的抑制剂，被开发用于治疗因免疫老化导致的多种疾病，实现修复老化的免疫系统的目的。BGE-117是一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，被开发用于治疗多种衰老疾病，从而提高老年人寿命。不过，BioAge先后在2021年放弃了BGE-175和BGE-117两项资产，将重点转至BGE-100和Azelaprag，并逐步将赛道从衰老覆盖至减肥领域。对此，Kristen Fortney表示，对代谢疾病领域的关注将同时促进公司衰老领域的业务发展，最终将促进解决衰老以及与年龄相关疾病治疗的问题。尽管创新药物研发这条路还很长，但是在未来，BioAge的在研药物也许会成为患者摆脱疾病困扰、延长健康寿命的希望。参考资料：1. Amarya S, Singh K, Sabharwal M. Ageing process and physiological changes[M]//Gerontology. IntechOpen, 2018.文|冯汝梅微信|echo822207添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

临床2期高管变更

2023-09-15

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GLP-1开辟阿尔茨海默病新战场

近日，通化金马发布了阿尔茨海默病新药琥珀八氢氨吖啶片已完成III期临床盲态数据审核的公告，随之股价连收4个涨停板，成为当下医药板块“最靓的仔”。资本市场反应强烈的背后，既有通化金马自身α（重磅产品临近商业化）的因素，也有时代β（AD药物稀缺、市场前景广阔）共振的效应。此外，医药界还有不少明星药物正在拓展阿尔茨海默病（AD）适应症。例如，GLP-1药物不仅在2型糖尿病和肥胖症领域“大杀四方”，如今还在探索治疗降低心血管风险、慢性肾病，甚至堪称药物研发黑洞的AD和NASH的效果。013000万患者，AD药物却极度稀缺阿尔茨海默病，俗称“老年痴呆症”，是一种与大脑中异常蛋白质沉积和神经细胞损失有关的神经退行性疾病，患者会存在突出的记忆减退、思维混乱等认知损害。随着全球老龄化加速，AD患者人数变得越发庞大。据WHO报告显示，2022年全球痴呆症病例高达5500万（其中约60-70%为AD病例，达约3600万例），每年新增近1000万例。在中国，2020年60岁及以上的痴呆症患者约有1507万人，其中AD患者约983万人，而且这一数字还在迅速上升。不过，与庞大的患者人数相比，AD治疗药物却极度稀缺。归根结底就在于，阿尔茨海默病是医药界知名的“研发黑洞”，药物研发的失败率远高于癌症药物（81%）。根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布的报告显示，在1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物成功上市，失败率高达97%。而在过去的20多年里，拜耳、GSK、辉瑞等全球MNC巨头在AD领域投入超过6000亿美元研发资金，至今仍收效甚微。图片来源：招商证券AD-新药研发之难，在于疾病成因复杂，发病机理仍然未能得到完全澄清。随着科学家们的不懈探索，目前已经有了一些普遍说法：β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积，以及Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变，都是阿尔茨海默病的病因。针对这些病因，制药企业开发了一些靶向Aβ和Tau的AD药物。卫材和渤健研发的Aducanumab（阿杜卡玛单抗）和Leqembi（lecanemab-irmb），以及礼来研发的Donanemab都是针对Aβ通路。例如，Aducanumab的治疗思路是靶向Aβ信号通路以清除大脑中的Aβ沉积物，从而减缓AD患者认知的临床衰退，于2021年6月获FDA加速批准，用于治疗AD源性轻度认知障碍（MCI），成为近20年来首个获批的AD新药。只不过，由于Aducanumab疗效争议巨大，并未获得FDA完全批准，销量也十分惨淡，EMA和日本卫生部甚至因安全性和有效性问题直接拒绝了其上市许可。幸运的是，卫材和渤健研发的另一款AD新药lecanemab，由于通过了所有必要的临床试验，并证明其对大多数人群的安全性和有效性，于2023年7月获得FDA完全批准上市。这也是20年来FDA第一次完全批准一款AD药物。另一边，礼来Donanemab的确证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2也达到了主要临床终点，目前已向FDA提交上市申请。对比来看，服用lecanemab一年可减缓27%记忆力和思维衰退，而Donanemab可将早期症状性AD的临床衰退减少36%。当然，相较于100%的放缓，疗效仍有较大提升空间，但实现从0到1的突破要比从1到100更难能可贵。02“减肥神药”GLP-1，能否攻破阿尔茨海默病“城池”？正是怀揣着解决未被满足的临床需求这一目标，各类靶点药物都在努力攻破阿尔茨海默病这座“城池”，其中就包括当下明星药物GLP-1。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，可以起到保护神经、增加认知功能等药理作用，受体广泛分布于全身多个器官或组织，包括中枢神经系统、心血管、胃肠道等。作为一种确认的神经递质，GLP-1受体在大脑的许多区域皆有表达，例如脑干中的纹状体和伏隔核。目前已有研究发现，阿尔茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之间存在着千丝万缕的关系，意味着GLP-1也可以在AD领域展现出治疗潜力。一些研究表明，2型糖尿病和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷，2型糖尿病也是AD的风险因子之一，发生AD的风险更高，可能会增加两倍以上。而且，2型糖尿病和AD患者都存在胰岛素抵抗等共同的病理特征。随着人体的衰老，就会出现胰岛素抵抗现象，即细胞对胰岛素的反应减弱，需要更多的胰岛素才能维持正常的血糖水平。特别是对于高度活跃的神经元（通常位于学习和记忆区域），如果无法在适当的血糖水平下获取所需的能量，就可能产生功能障碍并最终导致神经退行性病变。由于胰岛素抵抗也是AD病理的重要组成部分，阿尔茨海默病也被称为“3型糖尿病”。科学家们推测GLP-1可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善AD。基于这些发现，药企们开展了GLP-1药物对AD的研发。例如，诺和诺德的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，在研究中证明了可以减缓阿尔茨海默病的进展。动物研究显示，给予利拉鲁肽可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白，并防止Tau蛋白累积。另外，根据2023年AD/PD国际会议展示的II期ELAD研究研究结果显示，使用利拉鲁肽可以大大缓解轻度至中度AD疾病进程中出现的大脑萎缩。与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者大脑的磁共振体积和认知能力下降较慢。不过，经过梳理研发管线发现，目前全球布局GLP-1治疗AD的在研产品较少。AD药物研发之难，让药企望而却步，更何况还是失败率可能更高的新靶点的尝试。在GLP-1领域，诺和诺德已经将糖尿病巨头的神话成功复制到减肥市场，如今还想在AD领域再次复制。研发进度方面，诺和诺德的司美格鲁肽最为靠前，目前已处于临床III期阶段，而且于2021年11月在中国启动了治疗早期阿尔茨海默病的III期临床。2021年，诺和诺德启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型III期试验，预计招募约3700位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14mg）或安慰剂达173周。不过，初步试验结果预计要在2025年9月产生，但却引起了业界的高度关注，期待后续数据读出。另外，海外药企Neuraly也布局了pegsebrenatide，但目前仍处于研发早期阶段。03国内玩家较少，石药集团、天境生物除了诺和诺德以外，国内GLP-1类AD新药领域也涌现了一些制药企业，但研发战火还不够“旺”。图片来源：西部证券例如，石药集团于2018年12月与天境生物达成合作，获得了在中国大陆进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。TG103是一种生物类GLP-1受体激动剂，此前已于2022年9月在国内获批两项临床，拟开发分别用于阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。据公司介绍，TG103注射液是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），其药理作用稳定有效、安全性好、药物半衰期长。临床前动物实验及同靶点药物的临床研究结果表明，GLP-1受体激动剂可改善阿尔茨海默病的病理改变，对AD患者的大脑代谢及认知功能等显示出积极影响，起到疾病修饰的作用。这也不难理解，目前国内药企针对GLP-1类药物的研发，主要还是以成功率更高的糖尿病和超重/肥胖适应症为主。国内GLP-1类AD新药的研发战火若想真正烧起来，恐怕还得看司美格鲁肽能否公布出积极的临床研究数据。参考资料：1.《阿尔茨海默病新药获完全批准，最难研发之药迎来转机？》，界面新闻，2023-07-082.《医药生物行业GLP-1药物系列专题报告：降糖减肥GLP-1药物及上游产业链价值分析》，西部证券3.《除了减重，司美格鲁肽还能抗癌、缓解阿尔茨海默病？》，药明康德，2023-05-11声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期加速审批临床2期申请上市临床结果

100 项与 Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.) 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	美国	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	奥地利	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	德国	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	爱尔兰	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	西班牙	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	英国	Vital Therapies, Inc.	2016-01-01
酒精性肝炎	临床3期	美国	Vital Therapies, Inc.	2013-02-01
酒精性肝炎	临床3期	澳大利亚	Vital Therapies, Inc.	2013-02-01
酒精性肝炎	临床3期	西班牙	Vital Therapies, Inc.	2013-02-01
酒精性肝炎	临床3期	英国	Vital Therapies, Inc.	2013-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01829347 (CTgov)	临床3期	酒精性肝炎	18	Standard of Care treatment+ELAD (ELAD (Plus Standard of Care))	範壓蓋窪製膚齋繭範蓋(範遞繭築鬱網繭願糧製) = 糧憲遞淵憲蓋選艱蓋製艱鹽鑰襯選鑰積窪襯糧 (簾範遞鏇夢獵網壓鏇積, 鑰憲衊廠淵壓夢遞積網 ~ 網淵夢鏇鑰醖製襯廠繭) 更多	-	2019-02-19
				Standard of Care treatment (Standard of Care (Control))	範壓蓋窪製膚齋繭範蓋(範遞繭築鬱網繭願糧製) = 醖鏇積襯糧鏇鏇憲鑰齋艱鹽鑰襯選鑰積窪襯糧 (簾範遞鏇夢獵網壓鏇積, 積鹽繭選夢襯鏇壓繭範 ~ 廠顧願選鑰遞夢壓鏇窪) 更多
NCT01471028 (CTgov)	临床3期	酒精性肝炎	203	ELAD treatment (ELAD Treatment)	選選淵憲鬱憲憲製憲鑰(淵淵網鏇製糧積築齋構) = 鑰艱範壓廠簾襯繭鑰遞遞構壓醖襯窪窪鹽鬱鑰 (蓋觸膚鬱範願觸鬱製願, 鹽鹽築鹽壓積壓膚窪築 ~ 鬱夢艱餘襯膚顧鏇觸鏇) 更多	-	2019-02-15
				Standard of care (Control) (Standard of Care (Control))	選選淵憲鬱憲憲製憲鑰(淵淵網鏇製糧積築齋構) = 積蓋願築衊構繭積壓範遞構壓醖襯窪窪鹽鬱鑰 (蓋觸膚鬱範願觸鬱製願, 鬱膚願築簾蓋壓製鏇壓 ~ 鹹積憲獵願鏇網齋膚鏇) 更多
NCT02612428 (CTgov)	临床3期	酒精性肝炎 \| 免疫母细胞性淋巴结病	151	ELAD System (ELAD System)	醖壓繭鏇願築顧願窪蓋(夢顧醖遞壓鑰簾遞鬱鏇) = 鹽積醖鏇觸齋醖築製構衊衊簾醖鬱襯廠廠製襯 (網積繭襯範膚壓範範鏇, 襯鑰鹽衊觸獵膚鑰願鹽 ~ 鬱鏇製範構鑰醖築鑰獵) 更多	-	2019-01-25
				Standard of Care (Control) (Standard of Care (Control))	醖壓繭鏇願築顧願窪蓋(夢顧醖遞壓鑰簾遞鬱鏇) = 簾築壓壓淵鬱鬱鑰積醖衊衊簾醖鬱襯廠廠製襯 (網積繭襯範膚壓範範鏇, 醖鬱憲醖構醖餘願夢觸 ~ 膚壓觸淵齋艱膚醖憲醖) 更多