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2024年以来，社交平台上一种新型近视防控“神器”走红，即：离焦软镜（又称多焦软镜）。 过去，离焦框架眼镜是近视防控最主要的手段之一。离焦框架眼镜佩戴方便，适用范围较广、防控效果好，且在近视防控产品中相对经济实惠，只是需要面临框架眼镜对大幅度运动或其他活动带来的不便。 OK镜以其显著的防控效果，以及仅需夜间佩戴、不影响白天日常生活的便捷性，近年来在近视防控领域的渗透率快速增长。不过，OK镜验配前需经过严格检查，并非所有患者都适合；且OK镜由硬性高透氧材料制成，需要一定的佩戴适应期，部分儿童甚至无法适应。 离焦软镜在兼具以上两个主要产品优点的同时，又规避了其缺点。首先，离焦软镜与离焦框架眼镜都基于光学离焦理论设计，光线通过矫正区，聚焦在视网膜上，形成清晰焦点；光线通过治疗区，聚焦在视网膜前，形成周边近视性离焦，以此来达到延缓眼轴增长的目的。其次，离焦软镜材质与普通隐形眼镜相似，多为水凝胶或硅水凝胶，在佩戴适应期、舒适度方面优于OK镜，为不能佩戴OK镜且不愿佩戴框架眼镜的患者提供了新选择。 据上海生物医药基金的研究数据，眼科器械百亿单品主要集中在“矫正&防控”的大视光产品，如激光手术和ICL手术、OK镜、隐形眼镜、离焦镜等。离焦软镜兼具了多个单品的功能和特征，是否有可能眼科下一个百亿大单品？ 离焦软镜有哪些优点？ 目前，已有多项研究证明离焦软镜对控制近视进展的有效性和安全性。CNKI数据显示，以“离焦软镜”“多焦软镜”为关键词的文献约有数十篇。 四川大学华西临床医学院眼视光学系、四川大学华西医院眼视光学与视觉科学研究室及眼科曾进行了一项研究，观察比较近视儿童配戴离焦软镜、角膜塑形镜的安全性和有效性。结果表明，离焦软镜与角膜塑形镜均可有效控制近视儿童眼轴长度的进展，其控制效果均优于框架眼镜，两种接触镜对眼轴控制效果接近；两种接触镜的角结膜并发症较少，安全性较高。 2023年，中华医学会眼科学分会眼视光学组、中国医师协会眼科医师分会眼视光专业委员会等联合发布了《应用于近视控制的多焦软镜验配专家共识（2023）》（以下简称《共识》），进一步肯定了离焦软镜的作用，并规范产品在中国的临床应用。 《共识》梳理了不同设计的离焦软镜对延缓近视进展的有效性。文中指出，目前临床上常用的多焦软镜有同心双焦和渐进多焦2种设计。同心双焦软镜中央光学区为视远区域，旁周边环绕数个正附加屈光度的同心圆治疗区。渐进多焦软镜中央为远矫光学区，从中央至周边为近附加屈光度渐变式增加的治疗区。研究表明，同心双焦软镜和渐进多焦软镜对学龄儿童均具有良好的近视控制效果，2年可延缓25%～50%的近视屈光度进展。即使青春期阶段开始使用，仍能获益。 此外，多焦软镜近视控制效果受诸多因素的影响，如离焦量、离焦环设计和配戴时长等。 不同设计的离焦软镜近视防控效果研究，图片来源：《应用于近视控制的多焦软镜验配专家共识（2023）》 据了解，离焦软镜在国外用于近视防控也有数年时间，国际近视研究学会（International Myopia Institute，IMI）的《国际近视研究学会白皮书》、亚洲眼视光执业管理协会的《亚洲近视管理共识》均将其列为近视控制的有效手段之一。 包括离焦软镜在内的延缓近视进展的主要方法，图片来源：IMI官网 有效性和安全性仅仅是离焦软镜最基本的功能，相比其他近视防控方式，它还有哪些优点？ 离焦软镜作为隐形眼镜，与近视防控型的框架眼镜相比，具有对白天日常活动影响小、舒适度高的特点，但价格也远高于框架眼镜。由于二者形态不同，其具体优缺点比较在此不做赘述。 将离焦软镜与同为近视防控隐形眼镜的OK镜、RGP相比，可以发现它与这些产品存在多个维度的优势互补。 研究表明，OK镜主要特点是眼轴控制效果较好，且−5.00 D以内的近视眼夜间配戴8至10小时后，大部分配戴者白天可获得清晰稳定的裸眼视力。不过，OK镜验配有一定的限制条件，比如角膜曲率、角膜e值、验配度数、倒睫、异物感等，部分近视儿童不宜采用此方法控制近视增长。 离焦软镜的主要特点是验配度数范围大，可验配−1.00～−10.00D；镜片弹性模量小，因此镜片基弧可适配较大范围的角膜曲率，且配戴舒适。离焦软镜弥补了角膜塑形镜一些验配条件局限，两者可在临床中互为补充，离焦软镜逐渐成为目前近视防控的常用光学方法之一。 此外，基于控制近视进展原理、材质舒适度、度数范围等因素，离焦软镜不仅适用于青少年儿童，也可与RGP互为补充，用于成人近视防控。 过去，大众对成人近视度数不再增长的认知较为普遍，但这仅是相对于儿童和青少年而言。近些年随着电子产品普及，成年人在工作及日常生活中长时间使用电子屏幕，且用眼习惯不良，近视防控形势也不容忽视。据IMI的数据显示，在18-25岁的成年人中，近视增长年进展从+0.02到-0.23D不等；从对25 至 40 岁的人群研究来看，平均年进展范围在-0.03至-0.18D。 价格方面，以一盒30片装的日抛型离焦软镜为例，价格约在600元-800元左右一盒，以此推算，年使用费大概在1.44万元-1.92万元左右，与OK镜年费用（产品+护理）基本持平或略高。 离焦软镜与OK镜、RGP的特点对比，资料来源：学术文献及公开信息 离焦软镜以其适用度数、适用人群、舒适度等特点获得了医生和患者的青睐，尽管还需进一步观察长期安全性和有效性，还需进一步规范销售渠道，但仍为日渐严峻的近视防控提供了一大新选择。 上市产品以进口 或技术引进为主 以往，国内已上市的离焦软镜产品主要有MiSight、蝶适、BioThin视界等，以进口或技术引入为主。 已上市的部分离焦软镜产品，资料来源：企业公开信息 2022年7月，库博光学旗下的MiSight软性亲水接触镜在中国大陆地区上市。MiSight是首款被FDA批准用于初始配戴年龄8-12岁儿童延缓近视进展的软性接触镜；2019年获FDA批准后，2020在美国上市销售。2021年，MiSight获NMPA批准注册。 目前，MiSight已进入全国大量眼科医疗机构，成为近视防控市场上最热门的离焦软镜之一。 安视美、BioThin视界、蝶适、捷安视等品牌或技术则主要来自中国台湾和中国香港。 2018年，珠海博爱之光科技有限公司（以下简称“博爱之光”）与香港理工大学视光研究中心达成战略合作，推出香港理工大学视光研究中心18年研发专利：近视控制产品“蝶适-DISC软性亲水接触镜”。 蝶适-DISC软性亲水接触镜利用“多环离焦”研发技术，将远视性离焦转变为正焦或近视性离焦状态，控制眼轴延长；采用光学离焦原理，设计9个同心圆，同心圆数量更多，以实现更稳定的视觉效果。 此外，强生视力健旗下的ACUVUE Abiliti1-Day已凭借政策进入博鳌乐城国际医疗旅游先行区应用。ACUVUE Abiliti1-Day2019年6月获得美国FDA创新产品认证，目前已在加拿大、新加坡和中国香港陆续上市。该产品具有近视控制与视力矫正效果兼优、专为儿童设计等特点。 2023年，爱尔眼视光研究所与强生视力健集团合作，针对ACUVUE Abiliti1-Day在博鳌乐城爱尔眼科医院落地开展“先行先试”真实世界研究项目。 2023年以来，境内企业在离焦软镜研发方面的脚步加速。 欧普康视于2023年11月推出了日戴维渐进多焦软性亲水接触镜，该产品度数矫正范围为 0.00D~-12.00D，为矫正近视的日戴型双周抛软镜；采用渐进多焦设计，将多个环焦点变得平滑、连续，使得近距物体和远距物体能通过镜片同时在视网膜上成像，视物清晰。 查询欧普康视这款离焦软镜的器械注册信息，其注册人仍为中国台湾精华光学股份有限公司。不过，欧普康视在财报中披露，2023年已完成了多焦设计软镜的注册检验，启动临床试验；2024年力争完成多焦软镜的临床试验，争取提交注册申报。 2024年5月，爱博诺德发布了普诺瞳高次非球面软性亲水接触镜。在光学设计上，该产品复刻了OK镜配戴后的角膜屈光力分布，还采用了透氧性能更好的硅水凝胶材料。 过去，爱博诺德研发出了普诺瞳渐进离焦RGP，前表面采用特殊高次非球面设计，模拟理想的配戴OK镜后离焦分布。由于渐进离焦RGP在临床应用中已展现出近视防控的有效性，最新推出的高次非球面软性接触镜与渐进离焦RGP采用相同的光学设计，复刻角膜塑形后理想屈光力分布，兼顾矫正视力与控制近视效果。 美瞳品牌也在积极布局以离焦软镜为代表的近视防控领域。 2023年，瞳学科技（国产美瞳品牌“可啦啦”母公司）与天津医科大学眼科医院启动合作，在近视防控方面，双方将共同推进更具性价比的软镜普惠型产品研发。 总的来说，离焦软镜虽然为医生和患者提供了新选择，但从产品数量上来看，可选范围仍较少，尤其是自主研发的国产品牌少。不过也欣喜地看到，以欧普康视、爱博诺德等为代表的上市公司凭借技术能力、销售渠道等优势，在完善近视防控产品线的过程中，将离焦软镜作为重点产品之一，加大自主研发投入；且国内企业在产品的度数范围、使用周期等方面也体现出差异化，以期与进口品牌形成良性竞争。 软镜防控新机制不断涌现 纵观全球，基于近视防控新型理论的软镜研发仍在继续，且仍有多个尚未进入中国市场的产品。 据媒体信息显示，英国市场上用于近视管理的软镜产品除了MiSight之外，还包括Mark'ennovy公司的Mylo、Safilens公司的Delivery Tyro以及VTI公司的NaturalVue等。 据了解，西班牙企业Mark'ennovy推出了近视防控软镜品牌Mylo。Mylo是一款专为近视管理而设计的硅水凝胶镜片，由Brien Holden Vision Institute具有专利的扩展焦深技术（Extended Depth of Focus，EDOF）提供支持，该技术已被证明可有效减少近视加深。 作为月抛软镜，Mylo可为任何年龄或近视管理阶段的患者进行个性化定制。 以往，EDOF已应用在白内障人工晶体领域，为患者提供远中近距离的连续高质量视力。逐渐地，EDOF隐形眼镜被发现在老视矫正中取得了较好效果。而据IMI的白皮书显示，最新研究表明，多焦软镜与OK镜之间，以及多焦软镜与EDOF软镜之间的近视控制效果相当。业内人士认为，EDOF将成为近视防控软镜的研发方向之一。 日本的Seed 1-Day Pure EDOF软镜产品，也是基于EDOF技术而设计，同样源于Brien Holden Vision Institute，可用于早期近视管理和老视，使用者可在从近到远的大范围视觉距离内感知图像连续聚焦。 此外，还有美国公司VTI的NaturalVue获得CE批准，可用于近视控制和老视。 一些更加新颖的近视防控原理也被挖掘出来。 例如，意大利公司Safilens推出了近视防控软镜Delivery Tyro，该产品通过在佩戴过程中不断将酪氨酸释放到眼前段，以促进眼睛发育的正常化。 按照Delivery Tyro的设计原理，酪氨酸是一种半必需氨基酸，能够穿过血眼屏障，作为其前体，促进多巴胺的自然产生；而视网膜内具有充足的多巴胺已被证明对眼睛发育具有重要作用，特别是对眼球伸长的抑制作用。 作为一种常见的屈光不正，近视是在眼调节放松时，外界平行光线在视网膜之前聚焦，物像形成于视网膜之前，从而形成近视。目前比较认可的近视机制是视网膜周边离焦学说，另外还包括调节滞后学说及形觉剥夺学说等。 临床医生和科学家对近视防控原理的认识是逐渐进步的，业界对近视防控产品的创新研发也是在不断进步的，但无论如何，在有效和安全的基础上，力求更舒适、更便捷、更经济的方式，都是大势所趋；国外对软镜研发机制的不断探索，也可为国内企业提供参考。 走红后的市场规范迫在眉睫 再回到离焦软镜产品上。 目前，越来越多不适合OK镜或使用其他防控方式效果不佳的患者选择离焦软镜。正如本文开头所述，离焦软镜已成为社交平台上近视防控的“网红”，大量家长在平台上分享各品牌的佩戴效果、佩戴注意事项，以及分享验配渠道。 值得注意的是，由于离焦软镜价格较高、需求日渐增长，部分社交平台和电商平台出现了院外购买渠道。2024年以来，MiSight、蝶适接连发布声明，强调产品仅可在符合条件的医疗机构验配，提醒消费者勿通过电商、眼镜店、个人等渠道购买。 按国家药监局的审批信息，MiSight需在医疗机构由中级职称以上的眼科执业医师验配，并定期开展复查。其他离焦软镜产品也多由品牌方或代理商与医疗机构合作，不通过直接to C的渠道销售。 尽管离焦软镜的安全性和有效性已有众多研究和文献支撑，目前多种产品也是基于这些研究数据而用于近视防控。然而，近视进展是一个长期的过程，儿童青少年的近视发展长达10多年，离焦软镜产品在不同年龄段、不同防控阶段及长期安全性和有效性等方面，仍面临艰巨的观察和研究任务。 天津市眼科医院视光中心曾发布了基于MiSight的《同心双焦软镜7年临床试验综合解读》，该研究是一项多中心、前瞻性、初始阶段随机分组对照研究，年龄跨度8-18岁，持续7年。据了解，这是现有在儿童群体中持续时间最长的软镜相关研究。 对于十多年的近视进展时间来说，即使是目前研究持续最长的7年，也仅覆盖了一部分。 因此，离焦软镜在实际应用中，需要严格注重临床使用、销售渠道等的规范。OK镜进入中国早期，业内的不规范行为影响了患者使用安全，最终导致了行业发展的滞后，消费者信任也是在企业投入了大量时间和精力后才得以逐步重建。OK镜的发展历程，是离焦软镜的前车之鉴。 离焦软镜越发受到市场欢迎固然是好事，但对于这个仍在极早期的细分领域来说，企业、医疗机构、监管部门等合力进行市场规范，才能让产品走得更快更远，才有开拓百亿级市场的根基。 感谢中山大学中山眼科中心博士、清华大学医院管理研究院助理研究员袁梦对本文的支持 *参考资料 1.华西医院：近视儿童配戴离焦软性接触镜与角膜塑形镜的安全性和有效性的观察比较 2.视网膜周边离焦控制近视及周边离焦测量方法的研究进展 3.中华医学会：应用于近视控制的多焦软镜验配专家共识（2023） 上海生物医药基金：眼见为“视”，眼健康国策下的眼科器械投资 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

血液净化行业的发展离不开科技的进步，创新才是行业发展真正的捷径。在人口老龄化程度增高、医保政策逐步健全、血液净化技术高度规范化的大背景下，我国需要长期接受血液净化治疗的患者数越来越多，生存质量要求亦随之增加。为了解决经济和设备原因导致血液净化治疗覆盖率低的情况，全面调研血液净化设备发展现状，系统分析现有血液净化设备创新点，科学探索血液净化设备创新态势，从而引导血液净化全产业链的蓬勃发展，中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会联合蛋壳研究院及上海市高端医疗装备创新中心血液净化创新分中心组织编写了《血液净化设备创新发展报告》2023版。 报告框架 本报告共十章，以临床医患为主体，临床需求为导向，创新发展为主线，涵盖血液净化设备发展概述、临床需求分析、创新现状、治疗方式创新、数智化创新、创新发展建议等内容，结合血液净化创新案例，展开全面深入的研究和分析，并提出未来发展建议，以帮助读者更深入地了解血液净化设备创新发展现状，梳理现有设备创新点提供精准临床服务，激发国内设备创造力加速产业孵化。 报告核心思路 研究方法 报告通过文献研究、定量数据分析、定性信息调研等形式，经历了提纲论证、中期报告、交叉审稿、专家审稿和主编统稿等阶段，历时一年完成。编委会坚持每两周召开一次例会，组织血液净化专业各岗位专家，既邀请临床医学专家、护理专家、工程技术和信息化专家，也邀请国内透析服务行业头部企业的主要负责人，从多维度不断进行思想碰撞、数据研读、观点提炼，以确保报告内容真实可靠、逻辑严密、引领前沿。 研究方法及执行周期 报告受众群体 本报告适合从事血液净化的医务人员阅读，可为医务人员短期内了解血液净化设备发展概况，提供系统全面的文献资料；适合设备厂商的研发等工作人员阅读，可为研发人员提供临床需求和发展建议；也适合政府主管部门阅读，可为政府部门制定相关政策提供借鉴。 一、血液净化发展概述 血液净化设备是指实施血液净化疗法所需配置的设备，包括血液透析机、血液透析滤过机、腹膜透析机、连续性肾脏替代机、血浆置换机和供水供液设备等，为了全面阐述血液净化设备的创新发展，本报告也将与之密切相关的耗材和具有辅助诊疗功能的软件系统纳入了讨论范畴。随着科技的迅猛发展，血液净化设备作为医疗领域的重要一环，正经历着前所未有的创新浪潮。 ● 患者规模及治疗率 在中国，慢性肾脏病尤其是终末期肾脏病患者规模巨大，且呈现稳定上升趋势。根据中国血液透析病例信息登记系统（Chinese national renal data system，CNRDS）公布，2022年底我国大陆在透血液净化总人数近百万，其中血液透析患者总数84.4万人，腹膜透析患者总数14.05万人。国内患者平均透析龄稳步上升，但与国外仍存在较大差距。随着透析质量和疾病管理水平的不断提升，我国血液透析及腹膜透析患者的平均透析龄逐步增加。 ● 血液净化设备分类与市场概况 广义的血液净化设备是指血液净化治疗中所用到的各种设备，为了全面阐述其创新发展，本报告也将血液透析和腹膜透析所涉及的设备、耗材、具有诊疗辅助功能的软件系统也纳入了讨论范畴。 根据费森尤斯历年年报，全球透析产业市场规模也稳步上升至2022年的820亿欧元，其中血液透析产品的市场规模在150亿欧元左右，透析服务（包括透析药物）市场规模在670亿欧元左右。未来三年，全球血液透析市场将以6.8%的复合增速加速扩张（见图1-3）。根据蛋壳研究院测算，我国血液透析设备规模在2022年达到了178亿人民币左右，相比2021年提升了6个百分点（见图1-4）。具体而言，在设备端，重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）扩容为CRRT和透析机带来了新的发展机遇。耗材端，透析器和透析管路占据了绝大部分市场份额，随着疫情过去，市场将进一步复苏，耗材端市场规模也将伴随终端需求的增长而持续扩张。 根据实际调研情况及文献研究，目前我国血液净化市场主流产品的国产替代情况不一，其中血液透析机、CRRT等设备国产化率还较低，本土企业在设备生产工艺及设备运行的稳定性上还存在部分技术瓶颈；在耗材领域，国产企业正逐步追赶外资企业的脚步，在技术壁垒较高的透析器领域已经获得接近50%的市场份额，而在更为成熟的透析管路、透析干粉和透析液等领域已经基本实现了国产替代，最后，在灌流器领域，国产企业更是占据了全部的市场份额。 ● 血液净化设备产业链 血液净化设备产业链主要由上游原材料供应、零部件生产，中游血液净化设备生产和研发，下游血液净化治疗服务等环节组成，各环节之间相互协作，共同推动着整个血液净化设备产业的运转和发展。 ● 血液净化领域投融资与并购 研究团队通过动脉橙数据库、公开信息检索等方式，对2010年至今发生的血液净化领域（包括相关设备、耗材与服务）相关投融资（不包括IPO后融资及并购）事件进行了搜集与统计，共采集到128个投融资事件，涉及金额接近19亿美元，涉及公司49家。近10余年，全球血液净化领域融资热度整体呈上升趋势。全球融资热度大致可分为两个阶段：第一阶段—2010-2014年间，全球血液净化领域各年融资次数均在10次以下，平均融资次数仅5.4次；第二阶段—2015年至今，多数年份全球血液净化领域发生融资超过10次，平均融资约11.3次（见图1-8）。 通过动脉橙数据库、公开信息检索等方式，对2010年至今发生的血液净化领域中的重大并购事件进行了搜集与统计，共采集到71起并购事件，涉及金额超过300亿美元。从并购热度趋势看，国内并购热度在2017年达到最高峰。中国血液净化行业的重大并购交易从2016年开始提速，2016-2018年的并购事件数量占近10年的80%左右，2019年后行业并购热度整体下滑（见图1-13）。 二、血液净化设备临床痛点与需求 在血液净化设备发展的历史过程中，无论是“人工肾”的出现，还是透析膜的工艺演变；无论是血液净化设备还是透析服务之于资本的青睐，都离不开临床需求的牵引。换言之，血液净化领域的临床需求推动着整个血液净化设备的创新和发展。项目组于2023年4-6月，通过线上问卷和线下访谈完成了初次调研，2023年7-8月，进行了补充调研，2023年11月再次进行补充调研，对血液净化领域医务人员、患者的实际临床需求进行定性、定量研究。 ● 医务人员痛点与需求 本次线上线下调研结果显示，血液透析领域医务人员的临床问题主要集中在工作量、操作难度和安全保障、患者随访与健康教育、患者血管通路管理、患者慢性并发症问题等方面，腹膜透析领域医务人员的临床问题主要集中在患者腹膜透析效果与患者管理方面。 ● 患者痛点与需求 本次线上线下调研结果显示，患者面临的问题基于不同的透析方式各有不同。血液透析患者面临的问题主要集中在血液透析质量、经济压力、专业知识获取、生活质量等方面。腹膜透析患者面临的问题主要集中在操作便捷性、透析效果、透析并发症、透析费用、专业指导和干预获取、生活质量等方面。 基于前述临床痛点与需求调研和分析，可将血液净化设备创新发展方向归纳为三大类：一、减轻临床工作负荷，提高工作效率；二、优化治疗效果，改善并发症；三、提升患者自由度，促进回归社会。 三、血液透析领域创新 血液透析是一种肾脏替代治疗方法，用于处理患者血液中的废物和多余液体，以维持体内的水和电解质平衡。这种治疗适用于慢性肾脏疾病患者或急性肾损伤患者，当肾脏无法有效执行滤过功能时，血液透析机模拟肾脏滤过的功能。血液透析领域的创新一直在不断发展，旨在改善患者的治疗效果和提高治疗的便利性。血液透析领域的创新包括：血液透析机的改进、高效血液透析膜、透析液成分优化、集中供液以及高质量透析用水制备。 ● 血液透析机创新 血容量监测与生物反馈系统。血容量下降通常被认为是透析期间低血压的起始事件。血容量监控生物反馈系统是利用生物传感器实时监测患者的血流动力学参数并进行反馈控制，从而减少透析过程中血流动力学不稳定情况的发生。其基本组件包括传感器、执行器和控制器。目前已有多家企业在其透析机上加载了这项功能，如百特Hemocontrol和威高日机装Haemomaster血容量控制系统。费森尤斯血容量控制系统（Blood volume monitor，BVM）是基于临界相对血容量的定义和超滤速率的下降，即当相对血容量下降超过初始相对血容量和临界相对血容量之间距离一半时，则超滤速度线性下降。贝朗的BiologicFusion血容量控制系统应用于部分贝朗Dialog系列血液透析机，主要通过反馈血容量和血压两个数值来进行血容量控制（见表3-2）。 ● 血液透析耗材创新 基于延展性透析（HDx）的中截留量透析膜。由于OL-HDF在临床应用中需要具有血液透析滤过功能的透析机，对于患者的血管通路质量要求较高，且需要大量的置换液，因此该模式并非适用于所有患者。为了在传统透析模式下清除中大分子毒素，中截留量膜问世并应用于临床。在膜制造工艺上，中截留量膜仍然通过膜材料与PVP预混并在芯液中加入了透明质酸，提高了孔径（见表3-5）。从膜材料的电镜扫描结果来看（见图3-5），中截留量膜具有非对称的三层结构，与血液接触后的有效孔径为3.0—3.5nm，介于高通量膜和高截留量膜之间，对尿毒症毒素截留分子量已经接近白蛋白，达到了45kDa（见表3-6）。临床研究表明，采用中截留量膜的HDx模式，其透析筛分曲线与肾脏接近，能够有效地清除κ游离轻链等毒素。哥伦比亚扩大血液透析登记协议（Expanded hemodialysis registry protocal in Colombia， COREXH）研究纳入992例血液透析患者，随访一年结果表明，HDx治疗显著增加spKt/V，从基线的1.62上升到1.70，瘙痒以及不宁腿综合征等不良反应改善，治疗效果无异于OL-HDF。 四、腹膜透析领域创新 腹膜透析是利用人体腹膜作为半透膜，以腹腔作为交换空间，通过弥散和对流作用，清除体内过多水分、代谢产物和毒素，达到血液净化、部分替代肾脏功能的治疗技术。腹膜透析的发展经历了3个阶段：临床探索期、快速推广期、成熟发展期。 ● 新型腹膜透析液 目前，新型腹膜透析液根据渗透剂或缓冲剂的成分差异，可分为艾考糊精腹膜透析液、氨基酸腹膜透析液以及碳酸氢盐腹膜透析液三大类（见表4-2）。 ● 腹膜透析远程患者管理系统 腹膜透析远程患者管理系统（Remote Patient Monitoring，RPM）是一种基于移动互联网技术、智能监测模块和软件工具，实现对患者家庭腹膜透析情况持续追踪并辅助医患进行疾病管理的系统。 ● 腹膜感染早期监测系统 腹膜感染早期监测系统致力于及早发现腹膜感染问题，以提供及时干预，从而避免腹膜炎持续进展，进而减轻腹膜炎对腹膜的损伤，减少住院，降低治疗费用。腹膜炎患者通常表现为流出液混浊和腹痛。 五、血液吸附领域创新 血液吸附是一种重要的血液净化疗法，其核心原理是利用吸附剂与毒素之间的相互作用力，去除血液中的有害毒素。相较于弥散和对流这两种净化方式，血液吸附的治疗方法在清除某些特定的中/大分子毒素以及蛋白结合类毒素方面具有显著的优势，能够弥补传统血液净化方法的不足。这使得血液吸附在一些特定的疾病治疗中得到广泛应用，为患者提供更有效的治疗选择。随着化学、生物学、材料学、医学等学科的创新和发展，不断有新型高效的血液吸附剂被开发出来，从而进一步提高了血液吸附剂的吸附性能和生物相容性。 除了活性炭和树脂材料外，基于生物亲和原理的血液吸附剂在近年来也被应用于临床。基于生物亲和原理的血液吸附剂主要利用了高度特异性的抗原抗体或有特定物理化学亲和力的物质（配基）去捕获血液中的致病因子，从而达到血液净化的目的。目前常用的配基包括蛋白A、IgG 抗体、色氨酸/苯丙氨酸、DNA、硫酸右旋糖酐等（见表5-1）。 六、血管通路领域创新 随着在透患者逐渐增多、糖尿病及高血压等合并症比例逐渐增加，血管通路的建立、使用和维护已经成为至关重要的临床问题。创建血管通路时，目前尚无理想的血管通路类型，AVF因感染率低、使用寿命长、并发症少，是目前国内外首选的血管通路，但仍有超过60%的患者在创建AVF时出现失败。造瘘成功后，依然有9%-16%的患者在血管通路成熟后出现并发症和功能障碍，其中血管狭窄就是AVF和AVG最常见的并发症。狭窄通常会导致患者透析不充分，引发血栓形成，从而影响尿毒症患者的透析质量和生命安全。经皮腔内球囊血管成形术（Percutaneoustransluminal Angioplasty，PTA）是目前狭窄的一线治疗方法，但PTA治疗本身会引起炎症反应，刺激内膜过度增生导致短期内出现再狭窄。据统计，50%以上病人会在术后12个月内发生再狭窄。因此，在血管通路领域，提升造瘘的成功率、延长血管通路的使用时间、优化通路再通技术，是肾内科医生及血管通路行业创新关注的重点。 ● 通路建立技术的创新 目前核心的创新方向包括人工血管的创新、促自体动静脉内瘘成熟的创新设备、以及中心静脉导管的创新。其中，人工血管的开发和研制至今已有60余年的历史，其产品设计、材料、性能等方面不断提升，但仍不能完全满足临床需求。因此，人工血管领域的创新从未停止，目前研究的热点分为新材料和新技术两个方面（见图6-2），在材料方面，新型高分子材料和细胞脱基质材料在生物相容性方面表现最优，是最理想的人工血管材料；在技术方面，静电纺丝技术、3D打印技术能够制备与人体血管更相似的血管组织，进一步增加产品的生物相容性。具体而言，聚氨酯人工血管、脱细胞组织工程血管（Human Acellular Vessels，HAV）及3D打印人工血管是目前市场上最为关注的三个方向。 ● 通路再通技术创新 发展到现在，血管通路技术已经相对成熟，但AVF的平均使用年限仅有2-5年，其中血管狭窄是影响动静脉瘘失功的首要原因。AVF和AVG均可因反复穿刺、感染、压迫及动脉硬化等原因造成血管狭窄，进而引发动静脉瘘血流量下降，不仅会导致透析不充分，还会引发血栓形成，从而影响尿毒症患者的透析质量和生命安全。因此，血管通路再通技术对于血液透析的发展至关重要。目前，药物球囊、刻痕球囊、覆膜支架是核心创新方向。 ● 通路穿刺技术创新 良好的血管通路是完成血液透析治疗的基本保证，随着透析病人老龄化趋势加剧，血管硬化、血管狭窄、血栓形成等并发症高发，如何减少穿刺引起的通路损伤、延长血管通路的使用寿命成为了临床上关注的重点问题。目前，在穿刺技术方面的创新上，主要包含软针（留置针）及皮下植入输液港两大创新路径。 七、多器官支持领域创新 体外多器官支持技术经历了一个从单一器官支持到多器官支持集成的发展过程。20 世纪50年代实现了肾脏支持的广泛临床应用，标志着单一器官支持技术的诞生。在此基础上，接下来的几十年里，相继研发了支持心、肺、肝脏等其他单一脏器的体外支持技术。随着重症监护医学的发展，人们逐渐认识到重症监护病房中多器官衰竭的高发病率是导致病死率居高不下的重要原因。因此，当前的技术发展方向是试图通过模块化组合不同的单一器官支持系统，或更理想的，开发一个集成的多器官支持平台，以一个设备同时实现对肾脏、肝脏、肺脏等多个脏器的支持（见图7-1）。 生物人工肝技术的发展。生物人工肝是利用肝脏细胞进行体外培养，再置于体外循环中进行血液净化的技术。20 世纪50年代，生物人工肝的概念就已提出。目前临床上较为成熟的技术主要有美国Vital Therapies公司的体外人工肝支持装置（Extra corporeal liver asistdevice，ELAD）系统，该系统利用人胚干细胞来源的肝细胞进行体外培养。但从近期的II期临床试验结果看，ELAD系统对改善急性肝衰竭患者的预后效果仍不明确。生物人工肝技术要实现临床突破，还需要持续的技术创新（见表7-3）。 多器官支持创新案例。ADVITOS公司的先进的器官支持系统（Advanced organ system，ADVOS）可以同时提供肾、肝、肺支持，实现从肾替代到多器官支持的跨越。ADVOS是基于白蛋白透析的原理。一方面，白蛋白在不同pH条件下会发生变构而帮助了毒素的清除和白蛋白本身的再利用。另一方面，设备通过调节酸碱透析液的比例来控制白蛋白的pH环境。研究表明，ADVOS能够降低胆红素、脂肪酸、以及肌酐的水平（见图7-3）。 八、血液净化治疗方式创新 除了在传统设备上的改良与创新，在未来，血液净化设备行业也将会呈现更多颠覆式的创新，这主要体现在血液净化设备的小型化、人工肾和异种移植上。血液净化设备的小型化主要针对于解决血液净化的便利性问题，而人工肾和异种移植则代表着更加未来的技术路径，他们希望采用体内肾脏替代的方式，从根本上解决血液净化的问题。 ● 血液净化设备小型化 在过去30年，中心化的血液透析在技术、成本、临床获益等方面已趋向成熟，但是该模式便利性差，对患者生活工作影响大，是患者牺牲自由后换来了生命的低质量延续。围绕血液净化便利性问题的创新可以分为三代，每下一代都有颠覆上一代的潜力（见表8-1）。 第一代是居家血液透析设备（Home Hemodialysis，HHD），该类设备是对医用透析设备的进一步小型化和功能优化，以更好适用于家庭场景，可节省患者每周定时往返医院的时间经济成本，但仍需要耗用大量透析液或者建立水处理系统以供给纯净水。 第二代是便携式透析设备（Portable Artificial Kidney，PAK），这类设备具有透析液的再生功能，仅需少量初始透析液，不被水路处理系统限制，极大提升了透析时间和场地的自由度。 第三代是可穿戴式透析设备（Wearable Artificial Kidney，WAK），该设备不仅具有透析液再生功能，同时依托微型泵技术，将设备做到了足够小巧轻便，不仅提高了自由度，还实现了24h不间断进行水、电解质和血磷的缓慢持续清除，从而避免了脉冲式短时间大量清除带来的心血管风险。 ● 人工肾和异种移植创新 人工肾和异种移植创新主要包含了3D打印肾脏、肾脏芯片、生物人工肾及异种肾脏移植四大技术路径。自20世纪90年代开始，细胞培养技术开始用于构建简单的肾脏模型，肾脏芯片开始进入人们的视野。进入21世纪，生物打印的概念被提出，3D打印技术被应用于组织工程领域，3D打印肾脏成为可能。2002年，Humes团队开发了第一个生物人工肾—BAK。2021年以来，人们尝试将基因修饰猪的肾脏植入患者体内，并启动了异种肾移植的1期临床试验。2023年8月，异种肾脏移植取得了突破性进展，阿拉巴马大学伯明翰分校的Jayme E. Locke团队在JAMA surgery杂志上报道了这项结果，证明转基因猪的肾脏可在人体内正常运转一周。 生物人工肾（Bioartificial Kidney，BAK）是一种生物学和物理化学有机结合的人工肾。BAK中含有肾近端小管细胞，且具有转运、代谢和内分泌活性，可以模拟人体肾小管的功能。与可穿戴式透析机不同的是，BAK的部分功能是由生物方法（细胞）实现的。对急性肾损伤（AKI）患者的研究提示，BAK可以提高患者的生存率。然而，BAK最大的问题是细胞的获取与储存。如果医疗机构或相关公司不能解决上述细胞的生产、运输、储存和有效分配等问题，则BAK的可及性将始终较低。此外，也可研究如何延长细胞的寿命，以降低BAK的使用费用。 异种肾脏移植：不同物种之间的细胞、组织和器官移植称为异种移植。目前异种移植的器官来源主要是猪，亦有少数其他物种，如尼罗河罗非鱼等。涉及移植的器官，主要包括胰腺、皮肤、角膜、脉络丛细胞、肾脏及心脏等。美国、中国、新西兰、阿根廷及巴西等国是目前已经开展异种移植手术的国家。近年来，有报道显示，基因编辑猪（Genetically engineered pigs）可作为器官供体。近日，Locke团队在《The Journal of the American Medical Association》上报道了一项猪肾脏异种移植的报道，移植肾脏在脑死亡患者中可正常工作7周，并实现了肌酐清除能力（见图8-11）。今年8月，美国纽约大学兰贡医疗中心将一颗基因编辑猪肾移植到一名脑死亡男子体内，该猪肾运行一个多月后未出现排异或感染现象，受体的血肌酐水平一直保持在正常范围内，创造了基因编辑猪肾在人体内工作的新纪录，是异种移植技术取得的重大进展。 九、血液净化数智化创新 数智化创新以临床需求为出发点，依托多种数字技术如物联网、5G、人工智能等及创新性软硬件结合，以辅助实现医疗五大场景落地：①医护工作流程智能化；②医护临床决策支持；③患者诊治流程智能化；④患者远程管理；⑤医疗资源共享。 ● 血液净化数字化管理创新 数字化管理创新指创造一种新的或更有效的资源整合方式，这种方式以数字化方法辅助临床工作全过程管理以达到运营效率提升的目标。目前仍有部分医院血液净化中心采取传统人工作业方式，面对庞大的血透患者数，而透析过程中对护理要求细致繁琐、经常存在重复记录数据，手工传统纸质化管理方式导致工作效率低下、易出错。对于透析中心而言，数字化管理是大势所趋，其利于持续追踪患者的透析质量情况，也利于全科的医疗质量安全管理。 除远程管理外，厂商还可通过互联网技术来支持用文字、图片、视频等多种方式来拓展线下宣教模式，进行在线教育评估，及时制订宣教计划及调整宣教方案。德国贝朗的血液透析患者教育平台—珍析相伴（见图9-4），从患教内容，患教工具、患教社群、患教活动这四个方面入手，帮助医护和患者建立院外患教沟通的桥梁，通过丰富的患教活动鼓励患者积极治疗提高依从性。 ● 血液净化流程业务协同创新 血液净化流程业务协同创新是指面向血液净化业务科室，利用血液净化数据资源，以血液净化科室业务需求为导向，利用物联网、大数据、人工智能等多项技术，填补血液净化业务功能空白或优化现有业务功能。业务流程创新主要集中在以下两个方面：血液净化诊断预测业务协同创新和血液净化治疗业务协同创新。 ● 血液净化AI软硬件集成创新 相对于传统的单体硬件或纯软件，软硬件集成创新模式可以把算法封装到电子医疗设备中，赋能硬件，让硬件变得更智慧、更智能，同时还可以较好地保护软件的知识产权。目前市场上已经研发出来的软硬件集成产品主要集中在宣教机器人、数据采集盒、内瘘监听设备、智能接诊一体机等系列。 血液透析设备种类多、数据维度多、患者合并性疾病多，同时横跨临床诊疗、护理、医工等交叉学科。因此，搭建一整套涵盖临床全工作流、联动患者院内外管理、覆盖透析全设备及数据、基于循证管理学的生态系统，使用数字化技术助力透析流程精益再造及管理，实现推动临床工作流再造及管理，费森尤斯在全球实践经验表明，对照传统透析室管理模式，将现代化透析设备、水处理系统及数字技术组合在血液透析日常工作流中，可带来65%临床工作步骤改善，对比传统透析流程，效率提升58%（见图9-12）。 ● 血液净化数字疗法 血液净化数字疗法产品未来可探索的应用方向有以下几个方面：血液净化患者AI处方：患者治疗前系统可自动生成当日治疗透析处方，治疗期间通过治疗数据模型算法给出患者最优处方建议。部分企业已相继展开此项应用的研发，可以预测，未来2-3年还会有更多的企业及科研机构陆续取得该方向的研发成果。血液净化患者居家健康指导APP：患者通过居家移动软件的使用，血液净化管理模型的无缝嵌入，及时干预患者的治疗行为及治疗方案，提高患者生存质量。目前患者居家管理APP或小程序市场种类较多，但具有深度学习能力且可智能干预管理透析患者的APP或小程序仍然空白，可以预见，随着透析患者对手机软件学习能力的提高，该类方向的数字疗法APP将会在未来治疗中发挥重要作用。 十、血液净化设备创新发展展望 血液净化技术发展时至今日已近百年，前文分别从血液净化设备的发展、临床痛点与需求的分析、治疗方式的升级、设备以及耗材技术革新、数智化创新等方面进行展开，对血液净化行业的发展做了个全面且深入的阐述，那么未来血液净化发展的趋势如何呢？行业发展的机遇和挑战有哪些？对血液净化领域的创新发展又有哪些建议呢？ ● 血液净化设备发展趋势研判 通过对临床医务人员和患者的调研，以及对血液净化行业目前发展趋势的解读，未来的血液净化设备发展应主要体现在治疗技术创新、智能监测、人工智能辅助决策、助力回归社会等方面。 临床未满足的需求一直在驱动血液净化治疗技术的发展，随着近几年在材料、制造工艺以及跨学科技术领域的不断发展，血液净化相关的治疗与技术也在不断改进和创新。患者在治疗过程中的全流程管理一直是薄弱环节。智能化监测与控制系统成为未来血液透析设备的关键驱动因素，智能化监测与控制系统的发展趋势主要包括数据实时监测分析与自动化调整、血管通路的辅助监测、以及患者端智能监测；人工智能系统可以从大量的患者数据中进行归纳总结，以预测并发症的风险。通过监测患者的生理参数和治疗进展，系统可以提前识别潜在的问题，如血红蛋白浓度、血清甲状旁腺素浓度以及凝血，并采取预防措施。血液净化设备未来的发展趋势还包括提升患者的自由度，使他们能够更好地融入社会生活。这一发展趋势关注患者的生活质量和社交参与，旨在减少透析治疗对他们日常生活的限制。 ● 血液净化设备发展机遇挑战 在本章中，编者从政策环境、经济环境、社会环境、技术环境四个方面对我国血液净化设备发展的机遇和挑战进行了初步分析。国家政策的大力支持、基层需求驱动技术的不断发展，以及资本对行业关注度的持续提升，都推动我国血液净化设备行业快速发展，但同时，也面临着来自行业集中带量采购、关键技术差距及人口结构变化带来的一系列挑战。 ● 血液净化设备发展建议 纵观血液净化设备的创新发展过程，从慢性肾脏病的诊断、治疗到康复环节，仍然有许多临床需求尚未得到有效满足，针对这些临床需求，编者对于血液净化设备的创新发展提出如下建议：1）加强相关学科领域研究，包括基础学科研究，探索前沿和交叉学科研究，政策和资金层面持续保障，鼓励临床研究的协同等方面；2）推动临床数据规范化，包括建议各城市相关部门积极推进相关数据标准的制定，建立统一、标准的数据交换规范，同时，应当建立国家级、区域级慢性肾脏病以及血液净化大数据中心；3）搭建协同创新研究平台，打造信息共享平台，提升学科科研平台的服务能力，构建协同研发机制及产业人才共同培养机制；4）扶持创新技术产业化落地，打造产业发展生态，重点依托特色生物医药产业园区建设，围绕慢性肾病产业链主题，发挥产业链核心企业的资源优势和品牌影响力；5）构建产业化闭环体系，建议企业加大推广力度，积极与行业协会、权威机构等合作，推动相关标准和技术规范的制定，积极进行相关产品的卫生经济学研究，论证产品使用的医疗价值和经济价值，加快产品纳入医保覆盖的进程，畅通产品商业推广路径。 扫描下方二维码联系小助手购买完整报告（如已添加过，请主动询问小助手） *封面图片来源：神笔PRO 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

1「傲慢的笨蛋」与中国医药行业中「创业者即CEO」的常态不同，国际领域CEO通常以「打工人」的身份出现。Jean-Jacques BienaiméJean-Jacques Bienaimé，一位职业CEO。不谈BioMarin这家罕见病龙头公司时，几乎无法准确概括他的职业生涯。他并非生物技术专业出身，可以说彻头彻尾都是一位管理学精英。他是许多公司的董事会成员，也曾以CEO的身份让多家Biotech扭亏为盈，但在加入BioMarin后毁誉参半——他的贡献不容否认，错误决策在多年过去后却依然被外界指摘。2005年，Bienaimé加入BioMarin，当时公司股票价格约为每股5美元，现在股价约为每股84美元，市值从当时的4.5亿美元涨到近160亿美元。他在BioMarin工作了18年，本月月初（11月2日），BioMarin宣布Bienaimé将离开CEO岗位。社交媒体上有一些股票市场研究者对此新闻发表评论，说他「早该在drisapersen惨败后就出局」。70岁显然到了一个任众人评价的年纪。这本是一个「退位让贤」、「后浪推前浪」的故事，但我们发现，Bienaimé身上的精彩之处远不止如此。从商业角度来说，Bienaimé无疑是一位成功的价值收割者，在《福布斯》杂志最具创新力的美国CEO排名中排名第24位，在他之前有耐克、波士顿科学、麦当劳的领导者，在他之后有重返迪士尼担任CEO的Robert Allen，还有雅培的CEO Miles White。在Bienaimé的带领下，BioMarin被《福布斯》杂志评为全球十大最具创新精神的公司之一。全球药企CEO薪酬排行榜上，也能经常见到他的身影。Firece Pharma统计，2021年作为BioMarin CEO的Bienaimé排名第11，年薪酬1826万美元，仅次于阿斯利康CEO Pascal Soriot，高于Moderna、渤健、百济神州和默沙东的CEO。2020年，他的年薪也在1812万美元上下，超过众多Biopharma高管。这位商界精英，拥有宾夕法尼亚大学沃顿商学院的工商管理硕士学位和巴黎高等商学院（ESCP商学院）的经济学学位，在存在专业鄙视链的生物医药圈子里，并非一位生物科技出身的「专业人士」。因此，社交媒体上总有人或认真或戏谑地讨论他这一特质，「进入生物医药界需要是专业博士吗？」。但Bienaimé不以为然，他在采访中公开表示，「对科学的热爱，和对帮助他人的热爱」才是他从事生命科学的根本原因和前提条件。有时，这会是对外演讲时一句展开「故事」的开场白，但这并不能让众人理解他为什么在医药领域一直工作到70岁，更不能具象化他和BioMarin交错缠绕着的职业生涯。Bienaimé也做过错误决策，比如收购Prosensa以获得drisapersen，这一失败收购案直到今天仍被人们讨论。Endpoints在近期的离职新闻中，把他形容为活泼的、固执的，他的固执在drisapersen的决策错误中有很多体现——有时可以将外界对张艺谋的评价套用在他身上，「别人只肯走到五十步的错误，由于他的刻苦努力，能坚持错到百里之外」——但却并不总是如此。他从不在社交平台上回复争议与嘲笑，而是坦然承认，并在媒体采访中笑谈「是决策错了」、「错误工作是成功的关键」，他喜欢在分享职业生涯时提起拿破仑，认为他是「由连续的失败构成的成功」。关于活泼，除了常出现在CNBC等各家媒体上，另一面还是一种与基因治疗和罕见病领域气质不符的对于商业化的乐观主义。Bienaimé曾多次公开表示，「虽然药物昂贵，但预计不会出现重大的报销问题」，以此来肯定每位患者200万美元到300万美元的罕见病基因疗法的商业价值。但也有记者私下在社交媒体吐槽他是「傲慢的笨蛋」。不论如何，是他的加入让BioMarin成长为罕见病疗龙头公司。在Bienaimé的职业生涯中，BioMarin也是他的高光时刻，这是他们拔节成长、互相成就的18年。2「我想管理一家大公司」如果说Bienaimé是BioMarin的灵魂，那在他离职后，BioMarin按理说将经历一段不被看好的时间。事实是朝这一方向发展吗？11月1日，BioMarin在官网公告中详细阐明，70岁的Bienaime将在12月1日正式卸任CEO一职，由基因泰克CEO Alexander Hardy接替。在明年的年会之前，Bienaime将保留他的董事会席位，并继续担任公司顾问到2024年底。同时，自2015年以来一直担任首席独立董事的Richard Meier将接替Bienaime成为董事长。次日，BioMarin股价创下1年新低，该公司的交易价格低至78.02美元，最后一次交易价格为78.38美元。在此之后，BioMarin股票意外地持续上涨，11月7日，更是凭借9%的涨幅成为当天美股涨幅最大的公司之一。据路透社报道，美国历史最悠久的对冲基金之一Elliott Investment Management已入股BioMarin，股份上投资超过10亿美元，这时BioMarin估值约为160亿美元。消息传出后，公司股价上涨达12%，至85.36美元。业内人士看来，Biomarin获得著名基金大额投资这一事件在情理之中，但投资时机在意料之外。RBCCapital Markets分析师LucaIssi评论称，「鉴于Biomarin最近的业务执行情况，激进的对冲基金参与其中并不完全令人惊讶」，但「Biomarin上周刚宣布了新任CEO（就立马获得了大额投资），我们对这个时机感到有点惊讶，我们想知道他们是否意识到了这一点」。Elliott拒绝回应关于该笔投资的详细情况，BioMarin的企业代表也没有立即回应。事实上，Elliott可以从多个方向来释放BioMarin的价值，包括并购、削减研发、分拆、私有化、剥离基因疗法等。对BioMarin来说，CEO换人撞上公司获得大额投资可能是巧合。但从产品现状和财报情况来看，过往18年中，作为CEO的Bienaimé确实让BioMarin成长为一家有自我造血能力的基因治疗龙头公司。可以看到的是，暂且抛开价格争议、报销模式等不谈，至少BioMarin已拥有8款稳定带来收益的商业化产品和10余条在研管线。2023年第三季度财报显示，Biomarin总收入为5.813亿美元，与2022年同期相比增长15%。今年前三季度，这家公司总收入17.73亿美元，同比增长14%。BioMarin目前销售额最高的产品是Vimizim，是FDA批准的首个治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药，该药物第三季度创造营收约1.59亿美元，前三季度营收约5.26亿美元，相较2022年同比增长3%。另一款潜力药物，用于治疗软骨发育不全症的Voxzogo前三季营收共3.24亿美元，同比增长217%。销量增长的原因在于，该药物最近扩大了用药患者年龄限制，现已在美国获批用于全年龄儿童，在欧洲已获批用于4个月及以上的儿童。2005年获批上市的、用于治疗罕见遗传代谢疾病粘多糖增多症VI（MPS VI）的Naglazyme疗法，在今年第三季度创造了1亿美元以上的营收。PKU疗法Palynziq和Kuvan合计也在一个季度内创造了1.2亿美元左右的营收。 其中，刚于6月底被FDA批准用于治疗成人严重血友病A的一次性基因疗法Roctavian，尚未来得及实现更高的销售额。在过去的几周里，BioMarin和德国国家法定健康保险基金协会（GKV）初步商定了Roctavian的最终价格（预计将在年底前公布），并完善了相关的保险报销步骤。同时，该公司为患者准备了治疗中心（HTC）站点。Bienaimé看来，这些发展使得BioMarin可能在2024年达到30亿美元的收入。 将要担任BioMarin CEO的Hardy，曾公开对Voxzogo和Roctavian的商业价值寄予厚望。现在的BioMarin，正如Bienaimé此前所总结的那样，「我曾说过想管理一家大公司，现在的BioMarin已经是了」。3讲故事的其实是真学霸BioMarin是一家存活了25年的Biotech，如今成为罕见病基因疗法龙头企业。2004年，也就是Bienaimé加入的前一年，这家公司年度总收入刚达到约1800万美元，股票价格约为每股5美元。 2005年5月，Bienaimé正式加入BioMarin，当时公司已经九个月没有CEO了，急需强有力的领导，Bienaimé的朋友们对此表示「不明白他为什么要接手这家公司」，媒体评价这家公司为「核心药物Aldurazyme已经上市两年，然而，BioMarin看起来似乎即将倒闭」。回头再看，这一时刻有些类似于外国版余国良接手中美冠科，只不过似乎「潜在机会更大」。BioMarin和Bienaimé的双向选择不无道理。首要的一点就是，Bienaimé与这家公司的核心团队成员一样，出身于Biotech界的「黄埔军校」——基因泰克。此外，在BioMarin的发展历程中，也能看出BioMarin和Bienaimé具有一部分类似的气质。BioMarin最初由Christopher Starr和Grant W. Denison在1997年创立，Grant是公司首位CEO，被创业合伙人认为是「富有商业头脑的」，他主导拍摄了公司第一部关于罕见病患者和投资者的视频，通过这一视频拿到了不少投资，据他所说「每次看这些视频时，我都会哭，投资者也被感动了，因此写下支票」。不用当下的理解来评判过往行为。总之，在创立初期，BioMarin顺利拿到了Glyko Biomedical提供的150万美元的初始投资。后来，BioMarin又成功地从私人投资者那里筹集到了1130万美元，开始名声渐响。定位于做罕见病基因疗法的公司，确实有不少感人故事可以讲，直到Bienaimé上任以后，讲故事传统都依然被完整保留下来。Youtube一直是BioMarin这家公司最活跃的社交账号之一——在过去6年中共发布过89条视频内容，其中一半以上是固定栏目「患者故事」，另一半则是罕见病科普和公司活动内容，观看量最高的一条科普视频发布于2年前，达到3.8万次观看。而Bienaimé，则在BioMarin成立20周年时（2017年），主导拍摄了关于BioMarin过往的微电影Finding Tommorrows，出版了A Rare Breed: how people and perseverance built BioMarin Pharmaceutical Inc. into one of the world's most innovative companies一书，讲述BioMarin初创团队如何从像旧军营一样、每逢下雨就生霉味的平房实验室中白手起家，又是如何一步步扩建场地和设施，最终成为一家3000人规模的大公司。2018年，艺术家Gordon Huether接受委托为BioMarin打造「生命之树」，这一雕塑目前被放置在BioMarin圣拉斐尔总部，树枝上挂置着许多心形锁，每一把锁上都镌刻了受粘多糖 （MPS）、苯丙酮尿症 （PKU）、Batten病或软骨发育不全影响的患者信息，以供获得捐赠。BioMarin官网展示的虚拟全景3D版生命之树雕塑 讲故事，并不代表只有故事。BioMarin的研发效率，对于投资者和后来选择加入的Bienaimé来说，都是极大的加分项。1997年12月，BioMarin就启动了第一个候选产品Aldurazyme的临床试验，次年，为推进该产品的全球开发和商业化，BioMarin和Genzyme果断决定合作成立BioMarin/Genzyme，但在合资合作过程中又遇到了双方制造转移等新的问题。好在5年后（2003年），该药物获得FDA和EC批准上市，成为首个被批准用于治疗MPS I的酶替代疗法。因为其快速的管线推进，BioMarin又拿到了1130万美元融资。说来容易，但内部成员回忆称，这是公司第一个生死攸关的节点「如果Aldurazyme没有获批，那公司基本上要关门了」。合作过程并非顺顺当当，但后来在另一款药物Orapred的商业化上，BioMarin再次选择采取类似的BD策略，由Alliant负责在北美地区的销售，而BioMarin将获得销售的里程碑式付款和版税。对于Biotech来说，这种BD模式在今天看来依然是明智之举。在Bienaimé加入之前，BioMarin还在1999年完成了纳斯达克上市，首次公开募股共筹集6730万美元。之后，该公司持续研究MPS和PKU，2000年时启动了针对MPS VI的药物Naglazyme（半乳糖苷酶替代疗法）的临床试验，5年之后（2005年），该药物顺利获FDA批准上市。另一方面，在2004年一年之间，BioMarin将用于PKU的Phenoptin推进到II期临床开发阶段，并且在美国和欧洲提交了Naglazyme的营销申请，该药物于2005年4月很快进入到临床III期，获得了FDA快速通道药物资格。 投资人看重研发效率，这是过往研发水平的证明，英文可称为「track record」。因为药物研发失败通意味着血本无归，投资人间的一个基本共识是，「如果你在看一个研发超过10年还未有一款药物上市的公司，一定要三思而后行」。因此，回过头来看当时的BioMarin，确实是潜力项目。这进一步验证了Bienaimé说的，「所有的朋友都认为我疯了」，「但我看到的是，有一些优秀的资产、人才和技术可以支撑公司。我认为我有很大的机会让BioMarin扭亏为盈」。 他确实做到了，光这么说未免有些轻描淡写，去年，BioMarin公司收入为已达到创纪录的21亿美元，现在市值近160亿美元，股价约为84美元。在他加入的18年间，他的角色像是一位家教，或是临时家长，把2005年时刚小学毕业的BioMarin一路送上名牌大学。4一家Biotech的青春期新高管的加入，很多都是临危受命，更何况是CEO。那么，媒体为什么形容2005年的BioMarin为「似乎即将倒闭」，这家刚「小学毕业」的Biotech，出现了什么问题？一个主要的问题是：2004年，BioMarin的管理层怀疑治疗罕见疾病药物的利润潜力，斥资1.75亿美元购买了一种类固醇泼尼松，据说这种泼尼松口感和味道更好，对孩子们来说接受性更高。然而，一家仿制药公司很快就找到了绕过专利的方法，因此该药物为BioMarin带来的年销售额仅有1900万美元。投资者被激怒了，开始了一场代理权之争。这样的故事对生物医药行业来说并不算稀奇。Biomarin最终给出的解决方案是重启CEO岗位，并邀请Bienaimé加入。Bienaimé是一位法国人，80年代后期开始在基因泰克做血栓破坏剂激活酶市场工作，担任过两家Biotech公司（SangStat和Genencor）的CEO，他曾将两家公司送上收并购市场，上述两家公司都曾以数亿美元的金额出售。 显然，投资者希望他将BioMarin也送上待售市场。但与预期相反，Bienaimé开始努力扭转局面。他解雇了1/3的员工（300人中的100人），这些人都是支持出售这种美味类固醇的一派。然后，他将Jim Collins的书《从优秀到卓越》（Good to Great）交给了剩下的高管团队，该书认为「领导者应该谦虚但专注，直接面对坏消息是建立强大公司的关键」。 人员调整是前期最关键的一步。在前任高管层中，Aldurazyme药物的开发者加州大学洛杉矶分校（UCLA）Emil Kakkis不仅需要负责他擅长的药物研发，还需要负责他不擅长的销售。「他更加理性，不擅长夸夸其谈」，Bienaimé让他专注于科学研究。和后来社交媒体上的形容词截然相反，Kakkis对Bienaimé的评价是「明智、稳定和可靠」。Bienaimé刚加入时，此前合作中埋下的隐忧开始凸显。BioMarin正在与Genzyme（已被赛诺菲收购）合作销售Aldurazyme，这笔交易使Genzyme收割了该药物一半的利润。与此同时，高管们又开始与Genzyme谈判另一项有关MPS药物的交易——这笔交易将赋予Genzyme药物Naglazyme的国际权利（如前文所述，这款药物今年第三季度销售额在BioMarin所有产品中名列第三，超1亿美元），而大多数（现在看来在85%以上）MPS VI患者居住在美国境外。 针对这项合作，Bienaimé的决策简短而迅速，「算了吧」。我们无法回头去看清Bienaimé每一次决策的具体细节，但能看到BioMarin后来的每一步。为了「做一家独立的公司」，放弃合作是一场疯狂的赌博。BioMarin必须从此时开始，从头建立一支国际销售队伍。在欧洲，BioMarin的第一批销售代表团队出自于网吧，意外地成功了。2005年获得批准后，Naglazyme的销售额不负众望，在2016年前后年销售额就已超过3亿美元。当时，一个典型患者每年要花费34万美元，剂量根据体重而定，所以实际花费更高。2012年，伯恩斯坦研究公司的分析师曾估计，对于成年患者来说，该药物每年的费用可能超过100万美元。在印度和中国以外的千余名MPS VI患者，几乎所有人都服用该药。这是一系列昂贵的、改变生命的药物的开端。2007年，BioMarin又一罕见病药物获批——Kuvan被批准用于治疗PKU，大多数人知道的是，这一疾病常以警告形式出现在可乐罐上。在发达国家，PKU约有50000名确诊患者；在欧洲，每10000名新生儿中约有1人患有这种疾病。目前全球约有万名左右患者在诊所接受PKU治疗，一名普通患者每年治疗费用约10万美元。但在Kuvan获批时，BioMarin资金非常紧张。曾带领公司三种药物通过FDA审批的Kakkis离开了公司，转而创办患者权益组织。Bienaimé聘请了基因泰克的老同事Fuchs接替他的工作。Fuchs加入后，第一个药物选择是另一种MPS疗法——Vimizim，这是BioMarin推出的迄今为止最为重磅的药物，今年第三季度创造营收约1.59亿美元。该药物于2014年推出，初年销售额就达到2.28亿美元。对于单个典型患者来说，花销约为38万美元，推出时，BioMarin认为全世界至少有3000名MPS IV 患者，而他们则确定了其中60%。此后，BioMarin的罕见病疗法版图不断扩大。2015年第一季度，BioMarin完成了对Prosensa的收购，主要目的是获得用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的实验性药物drisapersen。该药物此前为GSK和Prosensa合作开发，后来一个186人参与的III期临床试验失败，GSK退出了与该药的合作，Bienaimé力排众议，最终说服了投资人，以6.85亿美元的高价收购了该产品。故事来到2016年前后，青春期的挫败以各种形式环绕BioMarin。1月份，drisapersen被FDA拒绝，近7亿美元基本覆没。这时BioMarin年销售额达到8.9亿美元，市值接近150亿美元，但投资者对BioMarin的声势浩大却毫无利润而逐渐不耐烦。Bienaimé听取了投资者的意见，采取了削减成本的措施，包括停止抗癌疗法方向的努力和另一个罕见病项目。再加上考虑到孕育中的血友病基因疗法，Bienaimé把drisapersen的失败暂时翻篇，「预计明年现金流转为正值」。 Flag立起来之后，BioMarin陷入了「明年复明年」的鬼打墙状态。不巧的是，两个坏消息比盈利来得更快——COVID-19和FDA拒绝血友病A基因疗法Roctavian的完整回复信。2021年，雪上加霜，FDA暂停了BioMarin的PKU基因治疗项目临床试验，此前有报道称小鼠患上了癌症，并且有证据表明用于提供基因治疗的病毒载体已经整合到基因组中。不过，对于Bienaimé个人来说，他在为BioMarin掌舵的第16个年头，获得了超1800万美元的薪酬待遇。时间不会等任何一个Biotech，但事物的发展常常是螺旋式上升。2022年，BioMarin再次向盈利目标冲刺。今年年初财报公布，BioMarin2022年总收入达到21亿美元，研发费用支出6.5亿美元，净利润1.42亿美元，扭亏为盈。Bienaimé在18年前立下的Flag实现了。5明日之后BioMarin是Bienaimé在职业CEO职业生涯中的光辉与荣耀，却并不是唯一的标签。Bienaimé还是Incyte、PhRMA基金会、Vital Therapies等多家公司机构的董事会成员。对于BioMarin来说，实现盈利是新的起点，Bienaimé虽然功成身退，但这家公司、甚至是罕见病领域的Biotech们，还有更长的路要走。在上文BioMarin的发展剧本中，我们刻意避开了一个重要话题，这家公司在基因治疗和罕见病双重Buff的加持下，开发如此昂贵的药物，谁来支付？在美国，这笔巨额治疗费用主要由保险公司支付，如果患者十分贫穷，则由医疗补助支付。在其他大多数国家，这笔药物费用将由政府支付。他们为什么愿意支付这么多钱？部分原因是，这些药物确实改善了患者的生存质量，尽管还尚不能治愈疾病。但在医药商业领域，并非能靠「善良」解决一切。这也许是一个奇迹，但却是由商业驱动的奇迹。由于病人很少，BioMarin会关注每一位病人，并确保治疗费用得到支付。使用Vimizim药物的患者Wise提供了一个线索，「我的保险不承担的费用，BioMarin 会承担，这样我就不用自掏腰包了」。与大多数罕见病公司一样，BioMarin也会向慈善机构捐款，在药物不能完全报销时帮助病人。由于这笔钱不是专门用于支付某种药物，因此不会触犯联邦反回扣法规。保险公司能接受这种制度吗？Bienaimé此前曾公开表示，「改变他们并不是当务之急」。另一面，美国药房福利管理机构Express Scripts的首席医疗官、高药价的批评者Steven Miller也表示，「在罕见病药物方面，制药公司摆出价格，保险公司也无能为力，我们都是价格接受者」。但定价压力确实已经到来。Bienaimé承认，考虑到价格压力的可能性，BioMarin治疗儿童软骨发育不全症的药物Voxzogo，价格会相对较低。受到罕见病药物昂贵药价冲击的，首先就是发展中国家的政府机构。 一个离我们最近的案例是，近几年，BioMarin的药物退出中国市场的新闻不断。2022年9月，BioMarin宣布药物Kuvan（用以治疗高苯丙氨酸血症）将退出中国市场，原因虽然是国外已有仿制药上市，带来了患者市场的大量流失，从企业整体考量，继续保留该产品线的价值不大。但价格也是整体考量中的一环。在中国，这款药物起初定价为9000元/瓶，后改至7480元/瓶，无慈善用药援助情况下，按推荐剂量使用一年的花费约27万元。该药物尚未进入国家版医保目录，但进入了部分省市地方的普惠保，比如北京普惠健康保和成都的惠蓉保，报销比例不一，以北京为例，最多可报销60%，报销限额为100万元。即使是报销后的价格，对许多中国家庭来说依然难以支付。去年Kuvan撤出中国市场之后，现实版「我不是药神」开始上演。仅时隔一年，鲁南制药山东新时代的仿制药就得以获批上市。但其他罕见病患者未必有同样的好运气。今年6月，BioMarin又宣布不再为Vimizim在中国的进口药品注册证（IDL）续期，目前该注册证将于2024年5月到期。而Vimizim，是目前世界上唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药。 发展中国家中，罕见病高值药可及性低的现状不会很快改变，药品定价和支付方的博弈不会停息，这是罕见病药物公司和市场端共同面临的、更长远的真实命题。参考资料：1.BioMarin官网2.Youtube网站3.BioMarin's longtime CEO Jean-Jacques Bienaimé hands the reins to Genentech's Alexander Hardy；Fierce Pharma4.Innovation, resilience and grit: Jean-Jacques ‘JJ’ Bienaimé；CEO Magazine5.Lead From the Heart – Jean Jacques Bienaime6.罕见病寡头BioMarin的25年，给国内biotech带来哪些启示？7.BioMarin: One of the world's most valuable biotechs识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。