100 项与 Pegsebrenatide 相关的临床结果
100 项与 Pegsebrenatide 相关的转化医学
100 项与 Pegsebrenatide 相关的专利(医药)
2
项与 Pegsebrenatide 相关的新闻(医药)近日,通化金马发布了阿尔茨海默病新药琥珀八氢氨吖啶片已完成III期临床盲态数据审核的公告,随之股价连收4个涨停板,成为当下医药板块“最靓的仔”。资本市场反应强烈的背后,既有通化金马自身α(重磅产品临近商业化)的因素,也有时代β(AD药物稀缺、市场前景广阔)共振的效应。此外,医药界还有不少明星药物正在拓展阿尔茨海默病(AD)适应症。例如,GLP-1药物不仅在2型糖尿病和肥胖症领域“大杀四方”,如今还在探索治疗降低心血管风险、慢性肾病,甚至堪称药物研发黑洞的AD和NASH的效果。013000万患者,AD药物却极度稀缺阿尔茨海默病,俗称“老年痴呆症”,是一种与大脑中异常蛋白质沉积和神经细胞损失有关的神经退行性疾病,患者会存在突出的记忆减退、思维混乱等认知损害。随着全球老龄化加速,AD患者人数变得越发庞大。据WHO报告显示,2022年全球痴呆症病例高达5500万(其中约60-70%为AD病例,达约3600万例),每年新增近1000万例。在中国,2020年60岁及以上的痴呆症患者约有1507万人,其中AD患者约983万人,而且这一数字还在迅速上升。不过,与庞大的患者人数相比,AD治疗药物却极度稀缺。归根结底就在于,阿尔茨海默病是医药界知名的“研发黑洞”,药物研发的失败率远高于癌症药物(81%)。根据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)发布的报告显示,在1998-2017年期间,全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败,仅有4款药物成功上市,失败率高达97%。而在过去的20多年里,拜耳、GSK、辉瑞等全球MNC巨头在AD领域投入超过6000亿美元研发资金,至今仍收效甚微。图片来源:招商证券AD-新药研发之难,在于疾病成因复杂,发病机理仍然未能得到完全澄清。随着科学家们的不懈探索,目前已经有了一些普遍说法:β-淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中的沉积,以及Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变,都是阿尔茨海默病的病因。针对这些病因,制药企业开发了一些靶向Aβ和Tau的AD药物。卫材和渤健研发的Aducanumab(阿杜卡玛单抗)和Leqembi(lecanemab-irmb),以及礼来研发的Donanemab都是针对Aβ通路。例如,Aducanumab的治疗思路是靶向Aβ信号通路以清除大脑中的Aβ沉积物,从而减缓AD患者认知的临床衰退,于2021年6月获FDA加速批准,用于治疗AD源性轻度认知障碍(MCI),成为近20年来首个获批的AD新药。只不过,由于Aducanumab疗效争议巨大,并未获得FDA完全批准,销量也十分惨淡,EMA和日本卫生部甚至因安全性和有效性问题直接拒绝了其上市许可。幸运的是,卫材和渤健研发的另一款AD新药lecanemab,由于通过了所有必要的临床试验,并证明其对大多数人群的安全性和有效性,于2023年7月获得FDA完全批准上市。这也是20年来FDA第一次完全批准一款AD药物。另一边,礼来Donanemab的确证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2也达到了主要临床终点,目前已向FDA提交上市申请。对比来看,服用lecanemab一年可减缓27%记忆力和思维衰退,而Donanemab可将早期症状性AD的临床衰退减少36%。当然,相较于100%的放缓,疗效仍有较大提升空间,但实现从0到1的突破要比从1到100更难能可贵。02“减肥神药”GLP-1,能否攻破阿尔茨海默病“城池”?正是怀揣着解决未被满足的临床需求这一目标,各类靶点药物都在努力攻破阿尔茨海默病这座“城池”,其中就包括当下明星药物GLP-1。GLP-1是一种肠促胰岛素激素,可以起到保护神经、增加认知功能等药理作用,受体广泛分布于全身多个器官或组织,包括中枢神经系统、心血管、胃肠道等。作为一种确认的神经递质,GLP-1受体在大脑的许多区域皆有表达,例如脑干中的纹状体和伏隔核。目前已有研究发现,阿尔茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之间存在着千丝万缕的关系,意味着GLP-1也可以在AD领域展现出治疗潜力。一些研究表明,2型糖尿病和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷,2型糖尿病也是AD的风险因子之一,发生AD的风险更高,可能会增加两倍以上。而且,2型糖尿病和AD患者都存在胰岛素抵抗等共同的病理特征。随着人体的衰老,就会出现胰岛素抵抗现象,即细胞对胰岛素的反应减弱,需要更多的胰岛素才能维持正常的血糖水平。特别是对于高度活跃的神经元(通常位于学习和记忆区域),如果无法在适当的血糖水平下获取所需的能量,就可能产生功能障碍并最终导致神经退行性病变。由于胰岛素抵抗也是AD病理的重要组成部分,阿尔茨海默病也被称为“3型糖尿病”。科学家们推测GLP-1可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善AD。基于这些发现,药企们开展了GLP-1药物对AD的研发。例如,诺和诺德的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽,在研究中证明了可以减缓阿尔茨海默病的进展。动物研究显示,给予利拉鲁肽可以改善记忆和学习能力,增加神经元数量,减少β淀粉样蛋白,并防止Tau蛋白累积。另外,根据2023年AD/PD国际会议展示的II期ELAD研究研究结果显示,使用利拉鲁肽可以大大缓解轻度至中度AD疾病进程中出现的大脑萎缩。与安慰剂相比,接受利拉鲁肽治疗的患者大脑的磁共振体积和认知能力下降较慢。不过,经过梳理研发管线发现,目前全球布局GLP-1治疗AD的在研产品较少。AD药物研发之难,让药企望而却步,更何况还是失败率可能更高的新靶点的尝试。在GLP-1领域,诺和诺德已经将糖尿病巨头的神话成功复制到减肥市场,如今还想在AD领域再次复制。研发进度方面,诺和诺德的司美格鲁肽最为靠前,目前已处于临床III期阶段,而且于2021年11月在中国启动了治疗早期阿尔茨海默病的III期临床。2021年,诺和诺德启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型III期试验,预计招募约3700位患者,随机分配口服一天一次的司美格鲁肽(剂量逐渐增加至14mg)或安慰剂达173周。不过,初步试验结果预计要在2025年9月产生,但却引起了业界的高度关注,期待后续数据读出。另外,海外药企Neuraly也布局了pegsebrenatide,但目前仍处于研发早期阶段。03国内玩家较少,石药集团、天境生物除了诺和诺德以外,国内GLP-1类AD新药领域也涌现了一些制药企业,但研发战火还不够“旺”。图片来源:西部证券例如,石药集团于2018年12月与天境生物达成合作,获得了在中国大陆进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。TG103是一种生物类GLP-1受体激动剂,此前已于2022年9月在国内获批两项临床,拟开发分别用于阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。据公司介绍,TG103注射液是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Fc融合蛋白,为胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),其药理作用稳定有效、安全性好、药物半衰期长。临床前动物实验及同靶点药物的临床研究结果表明,GLP-1受体激动剂可改善阿尔茨海默病的病理改变,对AD患者的大脑代谢及认知功能等显示出积极影响,起到疾病修饰的作用。这也不难理解,目前国内药企针对GLP-1类药物的研发,主要还是以成功率更高的糖尿病和超重/肥胖适应症为主。国内GLP-1类AD新药的研发战火若想真正烧起来,恐怕还得看司美格鲁肽能否公布出积极的临床研究数据。参考资料:1.《阿尔茨海默病新药获完全批准,最难研发之药迎来转机?》,界面新闻,2023-07-082.《医药生物行业GLP-1药物系列专题报告:降糖减肥GLP-1药物及上游产业链价值分析》,西部证券3.《除了减重,司美格鲁肽还能抗癌、缓解阿尔茨海默病?》,药明康德,2023-05-11声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
“食欲没有了。”“用药2个月,瘦了十几斤。”“瘦得很明显,但是更担心反弹。”司美格鲁肽的亲测和反馈,成为2023年最经久不衰的话题之一。关于司美格鲁肽的各种真实世界数据,已是信手可得。有意思的是,司美格鲁肽的热浪竟也席卷了国内的投资圈。一向被认为会对于新鲜事物保持更多克制的医疗投资人们,纷纷以身试药。从投资人们的用药反馈中可以看出,作为减肥神药的司美格鲁肽,确有奇效。轻松减重,却又不十分伤害身体。更有意思的是,对于被司美格鲁肽带火的GLP-1新药项目,即便是亲身试药的投资人,也几乎从未出手,拿真金白银去投。“还是会有看药的投资人去看GLP-1的项目,但不多。”一位投资人告诉动脉网。神仙打架与新晋“爆款”司美格鲁肽作为新一代GLP-1药物,其实已经上市多年。在肥胖适应症引爆全球前,司美格鲁肽和大多数GLP-1药物的主要战场,集中在糖尿病之上。GLP-1药物,即胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)。胰高血糖素-1(GLP-1)是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”,它在与受体GLP-1R结合后,将刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素,从而促进葡萄糖的代谢,降低血糖。在2型糖尿病患者中,正是因为GLP-1的分泌水平会显著下降,在极大程度上导致了血糖不受控制。作为颇有潜力的抗糖药物靶点,GLP-1药物的开发,一直是神仙打架的游戏。诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等巨头交替出现。在很长一段时间里,GLP-1药物的开发几乎被跨国药企垄断。在跨国药企的统治之下,GLP-1药物完成了从长效到短效的跨越。耗时不多,但过程曲折。2005年4月,艾塞那肽获得FDA批准上市,每日皮下注射2次,用于治疗2型糖尿病。这是全球首个获批上市的GLP-1药物,也是国内市场上首款GLP-1药物。艾塞那肽最早由Amylin和礼来制药联合开发,上市即是高光时刻。数据显示,2007年,艾塞那肽就实现了6.63亿美元营收,占当年Amylin总营收的8成。然而,艾塞那肽很快就折戟于副作用。在2007年10月和2008年8月,FDA曾先后两次发布艾塞那肽会提升急性胰腺炎风险的警告,艾塞那肽销售的上涨势头随即被遏止住。此后,艾塞那肽跟随Amylin几经易主,最终成为阿斯利康糖尿病业务中的一部分。2009年,“最受欢迎的”GLP-1药物诞生。诺和诺德通过对人类GLP-1进行改造,推出了利拉鲁肽,是全球上市的第二个GLP-1RA类降糖药,更是第一个获批用于肥胖症的这类药物。早在2014年,FDA就批准了利拉鲁肽注射液用于肥胖适应症。相比艾塞那肽,利拉鲁肽在血浆中的半衰期提高到,每日皮下注射次数减少到1次。上市后利拉鲁肽迅速占据GLP-1药物市场,一度成为最畅销的糖尿病药物,热度一直持续到2018年。2014年,GLP-1药物迎来新变革,长效版本出现。礼来制药推出度拉糖肽,每周注射1次。2018年,度拉糖肽营收31.99亿美元,同比增长58%,由此超越利拉鲁肽。2017年,在利拉鲁肽的基础之上,诺德诺德改进研制出索马鲁肽。后来,索马鲁肽改名为司美格鲁肽。在降糖和减重效果“头对头”研究中,司美格鲁肽大败度拉糖肽,成为“史上最好的糖尿病药物”。在2019年上半年,司美格鲁肽的营收就达到了5.62亿美元。彼时,海外医疗媒体Evaluate Pharma曾预测,司美格鲁肽的全球销售额将在2014年达到52.8亿美元。但显然,司美格鲁肽后来的表现远超预期。2021年以来,司美格鲁肽凭借肥胖适应症爆火出圈。2022年,司美格鲁肽销售额高达108.82亿美元。到了2023年,司美格鲁肽风头更劲。仅第一季度,诺和诺德的两款司美格鲁肽共计卖出41.35亿美元。其中,减肥针Wegovy、口服片Rybelsus的销售额涨幅均超100%。从某种意义上讲,司美格鲁肽正在成为继HPV疫苗、PD-1等现象级产品后的新晋“爆款”。GLP-1药物还不太卷持续爆火2年后,司美格鲁肽却没能拉动GLP-1药物的投资热潮。动脉网查询公开信息发现,自2021年6月,司美格鲁肽获批肥胖适应症以来,国内GLP-1药物领域发生的融资事件,不超过3起。銘丰资本合伙人王镇向动脉网分析,实际上,GLP-1药物已经体现出了极大的开发潜力,和确定的临床医学价值。第一,无论是用于糖尿病还是肥胖症,GLP-1药物的有效性、安全性经过了反复验证;第二,GLP-1药物已经迭代了多个版本,多款药物上市,生产工艺和供应生态趋于成熟;第三,除了糖尿病、肥胖症外,GLP-1药物正不断拓展适应症,在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等领域,展示了明确的临床价值,是难得的数百亿市场规模大品类。而GLP-1药物项目在一级市场上遇冷,背后的逻辑则主要是现实的原因。一方面,差异化的GLP-1药物研发管线、研发团队其实并不多。以往,GLP-1药物的适应症长期局限于糖尿病,这是一个还需要与胰岛素、二甲双胍等相当成熟的抗糖药抢蛋糕的市场,GLP-1药物没有吸引太多药企布局。直到司美格鲁肽火起来,GLP-1药物开发才迎来转折。在国内,当前,超过110款GLP-1类新药进入临床阶段。但在2016年至2020年间,平均每年该类新药仅申报临床5-6个项目,过去3年则是临床申报的集中爆发期。尤其是在2023上半年,16个GLP-1药物项目申报临床试验,已经达到去年全年的数量。“仅从总数上看,国内GLP-1药物确实开始内卷了。”这位投资人表示,“但其实这些推临床的项目中,大多是在做司美格鲁肽的仿制药,真正具有创新属性的管线非常少。”在他看来,如果开发仿制司美格鲁肽的注射针剂,已经可以预料将类似PD-1管线一样,3~5年后可能面临惨烈的红海价格战,但GLP-1药物作为现象级产品,未来的潜力空间会聚焦在口服制剂。而现阶段,GLP-1口服药物仍存在技术瓶颈,诺和诺德、礼来制药、辉瑞等大药企也在努力尝试,但挫折频频。创新药企布局口服GLP-1药物,并有能力破局的非常少。从这个意义上讲,GLP-1药物的研发,还没有真正卷起来。另一方面,一级市场收缩、投资机构调整,流向创新药的明显减少。这或许是国内GLP-1药物赛道没有真正快速火起来的直接原因。据了解,一些投资机构已经解散了创新药投资团队,而更多原本跟踪创新药项目的投资人,在业绩压力之下,转而研究生命科学领域其他细分领域的项目。换言之,GLP-1药物项目的资金供给方大幅缩减。“有一个奇怪的现象,现在看GLP-1药物项目的,很多是投消费的投资人。”一位曾出手国内GLP-1药物项目的投资告诉动脉网,他自己本身以往也关注消费医疗项目为主,更愿意将司美格鲁肽作为现象级的消费医疗产品来分析。这位投资人表示,自己长期看好GLP-1药物的潜力,短期看消费医疗,长期还得看创新药。红利期还长,未来投什么?抛开一级市场上遇冷的现实,GLP-1药物巨大的市场潜力之下,新的投资机会存在于创新之中。相关数据显示,2022年,全球降糖药市场规模为596亿美元,值得注意的是,在这一年,GLP-1药物的销售额首次超过胰岛素,市场前景广阔。在国内,GLP-1药物也启动了快速增长。2018年,利拉鲁肽进入医保,国内GLP-1市场迎来了爆炸式增长。其中,诺和诺德占据超7成的市场份额,居于绝对的统治地位。2021年,国内GLP-1市场规模首次突破20亿元,达到24.6亿元人民币,相比五年前增长接近10倍。2021年,国内胰岛素市场规模为250亿元人民币,意味着GLP-1达到胰岛素市场规模的1/10。在这一年,诺德诺德在中国GLP-1的销售额为18亿元人民币,增长率达到73%。未来,GLP-1药物的创新,主要围绕剂型和适应症展开。剂型方面,研发口服的GLP-1药物是未来的主流趋势。具体而言,多肽GLP-1药物和小分子GLP-1药物都在奋力突围口服剂型。其中,多肽GLP-1药物的口服剂型,尽管仍不够理想,都已经有包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等在内的口服剂型获批上市,小分子GLP-1药物研发仍处于探索之中。目前,已上市GLP-1R激动剂均为大分子多肽类似物。多肽GLP-1药物开发口服剂型的难度在于,多肽易被消化酶以及胃酸分解而失活,半衰期短,并且且大分子胃肠道黏膜穿透能力差,口服生物利用度低,这也是胰岛素一直无法实现口服的主要原因。因此,如果能从依从性上找到突破口,就意味着抓牢了竞争筹码。在这方面,小分子GLP-1R激动剂优势明显,既能避开多肽口服技术瓶颈,又能提高患者依从性。行业开始把目光聚焦在非肽类小分子GLP-1R激动剂的研发上,试图从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点。糖尿病领域巨头礼来,迅速嗅出口服小分子GLP-1R激动剂潜在诱人市场。2018年,礼来花费5000万美元首付款直接买断Chugai处于临床前阶段的LY3502970的全球开发和商业化权益。LY3502970是一种新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂。临床前研究表明,LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示,LY3502970的半衰期为3.4~4.6h,生物利用度达到21~28%。目前,LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成,对比甘精胰岛素(个性化剂量,每日1次)用于心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期临床研究,也在紧锣密鼓进行中。此外,在GLP-1R领域未有新药上市的辉瑞也加入争夺战。其研发团队基于高通量Assay从280万种化合物中筛选并优化后,一举拿出潜在“best in class”小分子。其中,Danuglipron(PF-06882961)已推进至II期临床,另一款由合作方Sosei Heptare筛选出的Lotiglipon(PF-07081532)也步入I期临床。当然,由于GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体(GPCR),其正构位点高度保守,难以实现高选择性,而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂,从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重,开发壁垒极高。前不久,由于临床试验的有效性、安全性数据不及预期,辉瑞决定终止Lotiglipon的开发。辉瑞表示,终止Lotiglipron 临床开发,主要是由于在I期临床试验中,药物相互作用研究(C3991040-C3991047NCT05671653和NCT05788328)的药代动力学数据,以及正在进行中的I期和I期研究中患者转氨酶升高的结果。好消息是,试验参与者均未报告肝脏相关症状或副作用,没有肝衰竭的证据,也没有人需要治疗。此外,辉瑞的另一项目Danuglipron临床试验中,1400余名受试者没有出现此类转氨酶升高。不过,一位投资人表示,由于大多数在国内开发小分子GLP-1口服药物的企业,均采用了与Lotiglipron相似的分子结构,辉瑞此番放弃开发的决定,对于国内GLP-1药物创新企业而言,无疑是沉重的打击。新的适应症方面,GLP-1药物作为代谢性疾病治疗药物,正在从降糖、减肥等治疗领域,向心血管、慢性肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默症等高发领域拓展。其中,非酒精性脂肪肝是GLP-1药物的下一程中,进展较快的适应症。比如,信达生物旗下的GLP-1R/CGCR双靶点药物IBI362注射液,在今年3月获批开展用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,是国内领先的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1类药物。再此前进行的NASH临床前研究中,IBI362组显示NAS评分明显下降,包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。据华创医药统计,在海外,包括Medlmmue的cotadutide、Hanmi的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide等在内,有十余款GLP-1类药物布局了非酒精性脂肪肝适应症,对快已经推进到III期临床试验阶段。阿尔兹海默症方面,石药集团旗下的GX-G6、Neuraly的pegsebrenatide等,均有所布局。此外,已经进入临床试验阶段的GLP-1类药物新适应症还包括短肠综合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病类型。实际上,无论吸引大量资金涌入与否,司美格鲁肽的确也带动了GLP-1药物的开发。我们相信,伴随口服制剂的开发、新适应症的拓展,GLP-1药物领域将生长出值得长期陪伴的优质创新企业。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
100 项与 Pegsebrenatide 相关的药物交易