双抗药物全球销售情况及关键技术梳理

2023-11-15

上市批准

双抗药物市场空间01多款双抗药物获批上市Removab是全球首款双抗药物，于2009年在欧洲获得上市批准。然而，由于其适应症单一且可被传统治疗替代，销售表现不佳，最终于2017年退出市场。在2009年至2014年期间，全球没有其他双抗药物获得批准上市。2014年，安进公司研发的倍利妥在美国获得上市批准，并陆续在欧洲、日本和中国获得批准上市，百济神州在中国大陆拥有其商业化权利。2017年，舒友立乐，一种针对factor X和factor Ixa靶点的药物，获得美国上市批准，并在2018年先后在欧洲、日本和中国获得批准上市，用于治疗A型血友病。2021年，Genmab公司的Rybrevant获得美国上市批准。截至2022年9月12日，已有4款双抗药物获得批准上市，此外还有2款药物已提交上市申请，有望在近期获得批准上市。02双抗技术平台日益成熟，市场规模不断扩张双抗药物市场规模持续扩张，得益于适应症范围的扩大、良好的临床效果和安全性。2015年全球双抗市场规模约为1亿美元，但到2019年迅速增长至17亿美元。随着双抗药物的不断获批上市，全球双抗市场规模将快速增长，预计到2030年将达到807亿美元，年均复合增长率为39.6%。相对于其他国家，我国在双抗药物开发方面起步较晚。截至2022年9月12日，中国仅有三款双抗药物获得批准上市。然而，随着双抗技术平台的日益成熟以及获批药物种类的增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张。根据预测，到2030年，我国双抗市场规模预计将达到108亿美元，年均复合增长率高达81.7%。03已上市双抗药物销售额维持稳定增长目前全球共有7款双抗药物在市场上销售，其中安进的倍利妥已经上市超过7年，罗氏的舒友立乐已经上市超过4年，这两款药物的销售额逐年攀升。根据PDB数据库的统计数据，倍利妥的全球销售额从2015年的0.8亿美元增长至2021年的5.2亿美元，年均复合增长率（CAGR）为37.5%。舒友立乐的全球销售额从2018年上市初期的2.3亿美元增长至2021年的31.2亿美元，年均复合增长率达到138.1%。根据PDB国内样本医院的数据显示，舒友立乐在国内市场的销售额从2019年的0.9万美元增长至2021年的4.61万美元，仅2022年第一季度的销售额就高达1.5万美元。倍利妥由百济神州负责在中国的商业化，该药在2020年底获得国内批准上市，当年实现了29.2万美元的销售额，而2021年这一数额增长至106.7万美元，仅2022年第一季度的销售额就接近了2021年全年的销售额，同比增长达到229.7%。随着适应人群的扩大，未来销售额有望继续高速增长。国内外双抗药物合作及交易01双抗药物交易持续升温近年来，双抗药物领域的交易活动持续升温，海外企业通过合作研发和授权等方式加速布局双抗药物的产品线。自2014年首个双抗药物获得批准上市以来，国内外企业开始加快在双抗药物领域的布局，企业间的交易频次也逐渐增加。从2018年开始，许多海外龙头药企陆续引入处于临床早期的项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发新的双抗品种。例如，2020年6月，艾伯维与Alpine达成了总额为8.7亿美元的合作协议，引入了用于治疗移植物抗宿主病的抗CD28/ICOS双特异性抗体药物ALPN-101。另外，2021年5月，BMS与Agenus签订了总额高达15.6亿美元的协议，引入了抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777。这些交易的加强和合作的增多表明了双抗药物领域的活跃程度。企业们通过合作和引入新的药物项目来扩展双抗药物的产品线，以满足市场需求并推动该领域的创新发展。近年部分海外双抗药物交易02国内药企间合作逐步深化近年来，国内药企之间的合作关系逐步深化，同时龙头企业在双抗技术平台方面日益成熟。在2018年之前，国内双抗领域的交易和合作较为罕见，主要以引进海外药物为主。然而，随着近年来国内药企建立了相对成熟的双抗技术平台，他们开始在研发双抗药物或者授权双抗技术平台给其他药企使用，包括国内的生物制药企业和海外跨国药企。国内交易合作的数量持续增长，并且向海外跨国药企授权的数量也在不断提升。仅在2021年，国产双抗领域就发生了7起合作或交易事件，这一数字达到了新的高点。这表明国内药企在双抗领域的合作关系不断加强，他们通过合作和交易来共同推动该领域的发展。这种合作和交易的增加不仅促进了国内双抗药物的研发和创新，也为国内企业提供了更多合作和学习的机会。同时，国内龙头企业在双抗技术平台方面的成熟也为其他药企提供了合作和授权的机会，进一步推动了整个双抗领域的发展。03双抗药物研发管线数量持续增长根据医药魔方的数据统计，全球目前有超过700款双抗在研药物，其中近300款已进入临床阶段，还有2款新药处于NDA（新药申请）阶段。其中，艾伯维研发的epcoritamab（CD3xCD20）用于治疗3线大B细胞淋巴瘤，已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了上市申请。而罗氏研发的glofitamab（CD3xCD20）用于治疗3线弥漫性大B细胞淋巴瘤，已在欧洲提交了上市申请。在国内，有300多款双抗在研药物。其中，近100款已经进入临床阶段。罗氏研发的双抗药物Faricimab注射液已于2022年8月4日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，意味着其上市申请正在进行审评。这些数据显示了全球和国内双抗药物研发的活跃程度。双抗药物作为一种重要的治疗策略，吸引了众多药企的研发关注，并有望为临床提供更多治疗选择。双抗技术平台双抗药物通过DNA重组或细胞融合技术制备，其结构多样化。一般可根据是否含有Fc区域将其分为两类：带有Fc区的IgG样双抗和不带Fc区的非IgG样双抗。前者具有较长的半衰期和相对稳定的特点，但其生产工艺复杂，存在链错配等问题。后者则具有较低的生产成本和较高的渗透性，但其半衰期较短，需要频繁使用。因此，单抗药物的疗效在很大程度上取决于药企选择的靶点，而双抗药物的有效性则取决于药企是否拥有核心的双抗技术平台。选择适当的靶点对于单抗药物的疗效至关重要。而对于双抗药物，药企是否具备核心的双抗技术平台则成为决定其有效性的关键因素。拥有核心的双抗技术平台可以为药企提供研发和生产双抗药物的技术支持，包括解决复杂的生产工艺问题和确保双抗药物的稳定性。这对于开发高效、稳定的双抗药物至关重要，从而在临床应用中展现出良好的疗效。因此，药企的双抗技术平台的核心性是评估双抗药物是否有效的重要考量因素。01针对链错配的问题为了解决链错配的问题，全球制药行业的领军企业开发了多种双抗技术平台。国外巨头罗氏的KiH平台利用基因工程技术对重链进行改造，以获得异源二聚体。而CrossMab平台在KiH平台的基础上通过重链和轻链区域的互换，达到防止错配的目的。随着国内双抗市场的逐渐发展，国内制药龙头企业也设计并开发了自己的双抗技术平台。例如，康宁杰瑞的CRIB平台是基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，能够有效解决双特异性抗体研发过程中的化学、生产和控制等问题。康方生物的Tetrabody平台则可以设计并生产创新的四价双特异性抗体，克服了由于双特异性抗体高分子量导致的低效表达水平、结构异质性引起的工艺开发障碍，以及双特异性抗体缺乏稳定性带来的药物难以成药的问题等CMC（化学、制造和控制）难题。有Fc区的IgG样双抗技术平台 02针对无Fc区的非IgG样双抗半衰期较短的问题为了解决无Fc区的非IgG样双抗半衰期较短的问题，一些海外药企已经开发了相关的技术平台。安进（Amgen）在2012年收购了Micromet，并获得了后者的BiTE平台。倍利妥（Blincyto）是基于该平台研制的一种双抗药物，而百济神州（BeiGene）拥有该药在中国的商业化权利。随后，安进基于BiTE平台设计了HLE BiTE平台，将Fc结构融入BiTE分子中，将无Fc端的非IgG样双抗转变为带有Fc端的双抗分子，从而延长药物的半衰期。目前，基于该平台研发的新药，如AMG 160和AMG 757，正在临床阶段进行研究和开发。赛诺菲（Sanofi）的Bi-Nanobody平台技术源自于对羊驼外周血液中纳米抗体的发现。这种纳米抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2和CH3区。基于这种抗体，赛诺菲开发出了只含有VHH的纳米抗体，它几乎完全克服了传统抗体开发过程中周期长、稳定性较低等缺陷。后续，通过半衰期延长技术，赛诺菲将纳米抗体与血清白蛋白结合，进一步延长了药物的半衰期。无Fc区的IgG样双抗技术平台03三大类双抗结构各有优缺点双抗优缺点对比图BCMA 双抗、ADC和CAR-T药物对比BCMA 双抗、ADC和CAR-T药物对比当前尚未进行CAR-T细胞疗法、抗体药物毒性与疗效的直接头对头比较试验。因此，我们可以选择靶向BCMA的双抗药物、ADC和CAR-T细胞疗法（Cross Trial）进行比较。总体而言，BCMA CAR-T细胞疗法在疗效上具有明显优势，多个药物的整体反应率（ORR）超过90%。然而，CAR-T细胞疗法存在严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性副作用（ICANs）等毒性问题。ADC药物的毒性相对较低，但其疗效与双抗药物和CAR-T细胞疗法存在一定差距。ADC是指将抗体与细胞毒素结合的药物，通过抗体的靶向作用将细胞毒素传递到肿瘤细胞，从而发挥治疗作用。双抗药物在疗效和安全性方面介于CAR-T细胞疗法和ADC之间，具备良好的平衡。双抗药物是一种结构上融合了两种抗体的药物，可以同时靶向多个分子，具有较高的特异性。它们在疗效方面表现出良好的效果，并且相对于CAR-T细胞疗法来说，毒性问题较为轻微。综上所述，BCMA CAR-T细胞疗法在疗效上具有明显优势，但伴随着较高的毒性风险。ADC药物的毒性相对较低，但疗效与双抗药物和CAR-T细胞疗法存在差距。双抗药物在疗效和安全性方面处于CAR-T细胞疗法和ADC之间，具备较好的平衡。往期 · 推荐1、ADC 药物在肿瘤治疗中异军突起，开启新篇章2、ADC 药物协同共赢的技术核心—抗体、连接子、毒素、偶联技术3、ADC 稳定性的关键因素-连接子与偶联技术4、ADC抗体偶联药物靶点研究分析及比较5、ADC抗体偶联药物靶点研究分析及比较6、国内ADC偶联药物的技术布局之路！7、海外核心ADC药物技术平台梳理8、百济神州ADC专利披露：突破性抗体药物进入临床开发阶段！9、探索药物发现中动物试验的替代方案10、双特异性抗体的分类及作用机制11、首款GPRC5D×CD3双抗获批，盘点梳理多发性骨髓瘤新重磅靶点12、核酸药物行业梳理，引领新药研发的第三次浪潮