MNC重金入局，DAC领域静待国内突破

2024-06-17

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抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体

ADC有多火，从前段时间召开的ASCO大会上就可初见端倪。但爆火的同时，也让人不得不联想到PD-1同质化严重的结局，感慨其内卷程度的激烈。而对于药企而言，在涉足创新技术的同时，如何形成差异化竞争，如何避开同质化竞争，如何做到“人无我有”或许就成为了制胜关键。于是，在ADC技术之外，越来越多药企选择致力于SMDC、RDC以及DAC等领域，而其中又以DAC最为新颖。当抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解（TPD）两者强大技术相遇，DAC能给创新药领域带来怎样的惊喜，其又有何魅力被誉为ADC的下一代替代品？优势明显 DAC集两家之所长 TPD靶向蛋白降解作为近年最火热的技术之一，根据其作用原理有着十数个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。而TPD又因为可以影响蛋白的非催化功能，有望克服以前被视为“不可成药”的靶点的同时，还具备高效能和高选择性，具有克服耐药的优点。 ADC因为其靶向强、毒素活性强、高特异性、高载药量以及广泛适用性，在肿瘤领域具有广泛的应用前景，因其疗效确切，成为热门研究领域，发展迅速。而DAC（抗体偶联降解剂）则兼具了ADC与TPD的优势，却又有着比两者更独特的优势。 DAC相对于TPD而言优势主要体现在三方面：降解剂分子的优化难度下降：DAC可以在体内递送低生物利用度的蛋白降解剂，对降解剂的生物利用度需求降低。偶联技术更加成熟：相较于其他递送方式如纳米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟。抗体的选择性高于小分子药物。 DAC相对于ADC而言优势也主要体现在三方面：新颖的作用机制：DAC 通过降解靶蛋白发挥作用，提供了一种与传统药物作用机制截然不同的新治疗策略。耐药性回避：通过降解靶蛋白治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题。广泛适用性：理论上，DAC 可以靶向各种不同的蛋白靶点，具有广泛的潜在应用前景。从结构上来讲，DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（现阶段主要是PROTAC与分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。 DAC的结构形式图片来源：药研网当然，DAC虽有众多优势，且很大程度上可以避开与大多企业的同质化竞争，但是其开发难度却比ADC更大更复杂。首先，DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准，以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。其次，在有效载荷上，由于TPD分子的药效通常弱于 ADC毒素，DAC的载药量更高，由此产生的聚集性问题与代谢动力学影响也很重要。之后，由于DAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。此外还需要考虑：可裂解接头的设计、DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力，以及有效载荷的旁观者效应倾向等等。 MNC入局 DAC赛道越来越火随着DAC越来越多在药品有效性与安全性方面的优势被不断发掘，全球药企也逐渐开始了对于DAC药物的追逐赛。 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布已与Seagen公司达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的全新战略合作协议，推进一类称为抗体偶联蛋白降解药物（DAC）的新型药物，用于癌症治疗。 2023年11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151 2023年12月，默沙东与C4T达成独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。涉及1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。 2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授创建的Firefly Bio宣布完成9400万美元A轮融资，用于开发一种蛋白降解偶联药物（DAC）平台，该平台使用强效催化蛋白降解剂作为ADC药物的有效载荷，结合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解疗法的优势，同时也克服了两种模式结合时带来的潜在挑战。目前，全球范围内对于DAC的研发，虽多处于早期阶段，关于DAC的实际表现也尚无定论，不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。但这并不妨碍MNC率先布局，也不影响越来越多MNC与领域内biotech达成合作。足见，DAC领域对于创新药前沿的重要趋势。以稀为贵 DAC研发稳步前行一句话充分诠释了为何MNC要选择研发早期阶段的DAC领域，即“风浪越大，鱼越贵”。虽然相较市面上较热门的创新疗法而言，DAC无疑仍处于未经充分验证的初步开发阶段。该领域内的在研药物并不多，更别提对外公布的药物。但在以稀为贵的创新药领域，有了上述优势性的验证，已经足够默沙东、BMS、基因泰克等多家知名药企从中寻求制胜机会。而就目前阶段来讲，与专注于DAC领域的biotech合作明显性价比更高。部分DAC（抗体偶联降解剂）管线信息名称研发企业靶点适应症最高临床阶段最新更新时间 ORM-5029 Orum Therapeutics HER2 (临床Ⅰ期) HER2晚期实体瘤 HER2晚期实体瘤(临床前) HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌临床Ⅰ期 8/17/22 ORM-6151 Orum Therapeutics;百时美施贵宝股份有限公司 cd33 (临床Ⅰ期) 急性髓系白血病 ; 骨髓增生异常综合征(临床前) 血液肿瘤临床Ⅰ期 5/14/24 ORM-1023 Orum Therapeutics undisclosed SCLC,NET 临床发现 - ORM-1153 Orum Therapeutics undisclosed undisclosed 临床发现 - ABBV-787 艾伯维 BET ; CD33 (临床Ⅰ期)急性髓系白血病 ;复发性/难治性急性髓系白血病临床Ⅰ期 11/25/23 UBX-303-1 Ubix Therapeutics Inc BTK (临床申请) B细胞恶性肿瘤临床申请（已完成） 1/2/24 TE-1146 Immunwork Inc - (临床前) 多发性骨髓瘤临床前 - CCL1-5 基因泰克 brd4 - 临床前 - GNE-987 GNE-987 罗氏制药 ;美国基因泰克有限公司 BET - 临床前 - 数据来源：公开数据整理据不完全统计，当下DAC领域进入临床阶段的产品已经超过10个，但绝大部分都处于临床前与临床I期阶段，其中Orum Therapeutics是目前该领域披露管线最多的企业，拥有包括ORM-5029与ORM-6151在内的四款DAC产品，其中ORM-6151更是被BMS以上亿美元的代价收入囊中。而Orum Therapeutics作为DAC领域的绝对主力，ORM-5029与ORM-6151两款产品也尤为引人注目。 ORM-5029 作为全球首个进入临床阶段的DAC药物，ORM-5029的抗体部分是HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab）HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab），payload则是采用的分子胶SMol006（即将CC-885的苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链），连接子则是Val-Cit PABc。其临床前数据显示，ORM-5029与SMol006、Kadcyla和/或Enhertu治疗相比，其治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍。其细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885，以及ADC药物T-DM1与T-Dxd。作用过程和机理如下图所示，先结合胞外第一靶点HER2，之后内吞进入胞内，连接子在溶酶体被切割，释放蛋白降解payload。之后便是对第二靶点GSPT1的识别和降解，最终导致肿瘤细胞的死亡。 ORM-5029在HER2低表达模型中表现出体内活性图片来源：Orum Therapeutics公司官网在之前公布的小鼠异种移植模型中，ORM-5029被观察到强大的功效，如单剂量活性优于 T-DM1、在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中，同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性。目前，ORM-5029已经推进到临床Ⅰ期剂量爬升阶段。 ORM-6151 与ORM-5029的大体结构相差不大，ORM-6151只是将抗体部分换成了CD33，由于在CD33阳性AML细胞系中有效，而对CD33阴性细胞系无效。其原则上具有更加优异的靶向特异性。体外活性方面，在表达人CD33的MV4-11人急性淋巴细胞白血病（AML）细胞系中，ORM-6151的活性比GSPT1蛋白降解剂SMol006、CC-90009（临床阶段分子）至少强3个log，与辉瑞已上市CD33的ADC药物Mylotarg相当。安全性方面，在一项体外对健康人骨髓祖细胞影响的研究中，ORM-6151与GSPT-1蛋白降解剂、CD33 ADC相比，对红系、髓系和巨核细胞祖细胞增殖的影响最弱。出色且长效的抗肿瘤活性，加之安全性方面的惊艳变现，最终也导致BMS愿意花1亿美元预付款买入ORM-6151这个产品，目前，ORM-6151已经获得FDA批准开展AML的Ⅰ期临床试验。很明显，DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效，且更稳定长效，耐受度更高。具有不错的发展潜力，有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果，开发DAC似乎是个不错的转变策略。而国内布局上，虽然如凌科药业、开拓药业、海思科、美志医药与万春医药等企业均在PROTAC领域有所布局，但目前来看，似乎仅有嘉兴优博生物在DAC领域拥有技术平台，却暂无任何一款产品进入临床。总结整体来看，虽然DAC领域在大多数人看来，更像是初生的婴儿，不仅对外公布的药物不足，布局的玩家数量也不多。但其实，以目前MNC对于该领域的涉足程度来看，其相较很多研究程度更深的领域，反而更有吸引力，不惜重金入局抢得先机。更关键的是，也正是由于DAC领域属于新兴领域，对于国内产业而言，海内外差距反而比其他领域更小，加之DAC领域需要抗体平台与蛋白降解平台的结合发展，而国内方面，抗体与蛋白降解企业不仅数量巨大，且质量优势也不小，两个领域完全可以携手一起挑战DAC这个全新的领域。或许，中国创新药产业还能因此再次站在全球制药强企之前。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦