100 项与 Anhui Wanchun Pharmaceutical Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Anhui Wanchun Pharmaceutical Co., Ltd. 相关的专利(医药)
作者 | 婷婷截止2024年,中国PROTAC行业仍处于探索阶段,尚无产品获批。预计至2028年,首个PROTAC药物有望获批上市,将逐步开拓中国PROTAC行业市场规模。预计至2030年,行业市场规模有望达到2.8亿元,2028-2030年年复合增长率为0.8%。目前已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。一些国内的药企比如开拓药业、海思科、百济神州、美志医药、睿跃生物、海创药业和万春医药子公司Seed Therapeutics等均已在PROTAC领域布局。本文率先介绍:海思科医药、百济神州和开拓药业的相关PROTAC管线布局。 01 海思科药业海思科医药集团股份有限公司成立于2000年,是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司目前聚焦疼痛、肿瘤、呼吸系统疾病及代谢性疾病四大核心治疗领域,搭建PROTAC、多肽偶联药物(PDC)、吸入制剂技术三大技术平台;持续推进筛选、分析和评估创新药靶点。目前已有19个创新药物处于临床开发阶段,早期研发项目30余项。海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台,瞄准肿瘤市场,现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物:HSK29116(BTK-PROTAC)、HSK40118(EGFR-PROTAC)和HSK38008(AR- PROTAC)。HSK29116是基于PROTAC研发平台筛选出的全球领先申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物,有望成为first-in-class药物;2023年,PROTAC技术平台新项目HSK38008和HSK40118项目已完成IND申报。图1.海思科医药研发管线HSK29116(BTK-PROTAC)HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物,用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤,是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。HSK29116具有选择性阻断BTK激酶活性和蛋白酶体降解双重抗肿瘤活性,通过调节信号通路干预B细胞发育,控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性;另一方面能诱导BTK泛素化标记,通过蛋白酶体途径将其降解,从而阻断BCR信号通路的传递,抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖,起到双重抗肿瘤作用。目前BTK小分子抑制剂已成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗,但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用,副作用大,共价结合易产生耐药突变,成为临床治疗中的一大问题。HSK29116不仅对野生型BTK具有更好的药效,同时可克服BTK抑制剂常见的耐药突变问题。若其成功上市,可为B细胞恶性肿瘤患者带来更好的临床获益和更多的药物选择。图2.HSK29116对BTK C481S蛋白的降解作用临床前研究的结果显示,与第一代BTK抑制剂相比,HSK29116具有更好的靶点选择性(图2),并且基于其独特的作用机制,可以克服C481S突变所带来的耐药性(图3)。如果在即将开展的临床试验中证实了安全性和有效性,将有望为CLL以及套细胞淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者带来福音。该品种已于2021年4月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准开展临床,根据计划,公司拟在约6家研究中心尽快开展HSK29116散的I期临床试验,评价HSK29116散在复发或难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中,已开展到第四个剂量组,进展良好。2022年4月,公司向美国食品药品监督管理局(FDA) 提交的HSK29116新药临床试验申请获得FDA许可。美国临床将作为HSK29116全球多中心研究的重要组成部分,即将正式启动I期临床试验。 图3.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较HSK40118(EGFR-PROTAC)肺癌是中国高发病率的癌种之一,其中非小细胞肺癌占比约为85%。随着发病人数持续增长,非小细胞肺癌治疗药物的需求越来越大。在非小细胞肺癌患者中,最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,大约占50%。EGFR-TKI是治疗此类突变最有效的药物。2016年-2020年,中国EGFR小分子靶向药物市场从22亿元增长至108亿元,随着基因检测技术的不断完善和普及,预期到2025年,中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元,针对非小细胞肺癌患者更有效的靶向治疗方案,仍然存在大量未被满足的临床需求。图4.EGFR信号通路创新药HSK40118片是海思科自主研发的口服 EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物,是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物。由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体。临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。临床前研究表明,HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性,对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果,提示HSK40118对3代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效,有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。2023年1月,海思科创新药HSK40118片的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。HSK40118或将为非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择,具有重要的临床和社会意义。HSK38008(AR- PROTAC)前列腺癌是全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性,因此去除雄激素治疗是转移性前列腺癌的基础治疗手段。然而,转移性前列腺癌经去除雄激素治疗约18-24个月后,几乎所有患者都进展成恶性程度更高的转移性去势抵抗性前列腺癌。因此,在进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者有效治疗方面,仍存在未满足的医疗需求。全球市场研究和咨询机构Nova One Advisor的数据显示,2021年全球前列腺癌治疗市场规模估计为152亿美元,预计到2030年将增加到249亿美元。该机构补充说,预计在2022年至2030年期间,这一市场将以9.4%的复合年增长率增长。结合前列腺癌的高发病率,该临床需求则更加迫切。创新药HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂,用于前列腺癌的治疗。该药物可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解,阻断雄激素受体信号通路的传递,从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖,达到治疗前列腺癌的目的。临床前研究表明,HSK38008在体外可显著抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞(AR-V7)增殖。细胞增殖结果显示,HSK38008能够显著抑制AR-V7 阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖,并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。体内药效方面,在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中,HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长,在10mpk时TGI=89.8%,30mpk时显示出完全的肿瘤消退,药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物若成功上市将为前列腺癌患者带来福音,我们期待该药物的后续进展。海思科医药基团持续聚焦创新药物研发,除商业化阶段产品及临床研究项目外,海思科约有30个项目处于筛选阶段,涉及肿瘤、自免、呼吸和眼科等治疗领域,未来将有多个项目申报IND,未来的商业化潜力可期。 02 百济神州BGB-16673:不久将启动Ⅱ期拓展临床百济神州成立于2010 年,是一家全球性生物科技公司,专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物,提高药物可及性和可负担性。通过强大的自主研发能力和外部战略合作,不断加速开发多元、创新的药物管线(图1)。图1.百济神州研发管线总览百济神州始终将血液肿瘤作为重点布局领域之一,持续强化在血液肿瘤领域的全球竞争力。公司持续扩大血液肿瘤药物研发管线的布局,覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤,并形成了以核心产品百悦泽®(泽布替尼)、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC(BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合(图2)。图2.血液肿瘤领域研发管线BGB-16673是百济神州首个计划进入临床的基于嵌合式降解激活化合物(ChimericDegradation Activating Compound,CDAC)技术平台开发的分子。BGB-16673是一种口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物,旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。CDAC平台具有差异性优势,其构建的具有更广泛的E3连接酶可减少剂量限制毒性,克服E3连接酶相关耐药,扩大靶点谱。临床前研究数据显示,BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好,同时,BGB-16673具有克服耐药突变(如BTK C481S、T474和L528W)的潜力,有望突破BTK抑制剂耐药性问题。目前正在进行1期临床研究(NCT05006716、NCT05294731)(图3)。图3.CDAC平台优势及BGB-16673克服耐药突变结果BGB-16673的首次人体研究的初步结果表明,在既往接受过多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者中,临床缓解有意义,快速到达缓解,且耐受性良好,截至目前,在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好,未达到MTD、未见房颤、高血压。总之,这些数据支持进一步研究BGB-16673在多种B细胞恶性肿瘤中的临床活性;本研究计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展(图4)。图4.BGB-16673的持久性和安全性结果及BGB-16673 BTK CDAC拓宽开发项目另外,基于CDAC平台,百济神州已经建立起丰富的CDAC产品管线。管线的靶点丰富,涵盖了实体瘤、肺癌和血液瘤领域(图5)。图5.CDAC产品管线 03 开拓药业GT20029:全球首个外用PROTAC已进入Ⅱ期临床开拓药业成立于2009年,专注发展以皮科和肿瘤等相关疾病为核心,尤其是雄激素受体相关的潜在“best-in-class”和“first-in-class”创新药物。开拓药业前瞻性布局了包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线,拥有7款正在开展临床研究的产品,包括两款雄激素受体(AR)拮抗剂、AR-PROTAC化合物、ALK-1单抗、Hedgehog抑制剂、mTOR激酶靶向抑制剂和PD-L1/TGFβ双靶点抗体,以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。图6.开拓药业研发管线开拓药业目前正大力发展PROTAC技术平台。GT20029是开拓药业基于PROTAC技术开发的外用化合物,通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。针对雄激素性脱发和痤疮,2021年4月,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准GT20029开展I期临床试验。2021年7月,GT20029中国I期临床试验完成首批受试者给药。2021年7月,GT20029获得美国食品药品监督管理局(FDA)的I期临床试验许可。2022年2月,GT20029美国I期临床试验完成首例受试者给药。GT20029基于PROTAC技术开发,是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物(图6)。2023年2月,开拓药业宣布其自主研发的靶向雄激素受体(AR)的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029在治疗雄激素性脱发和痤疮的美国I期临床试验中取得积极顶线结果。数据显示,GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床试验是一项在美国开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的剂量递增研究,以评估GT20029在健康受试者中单剂给药剂量递增和在雄激素性脱发或痤疮受试者中多剂给药剂量递增后的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床数据显示,在单剂给药剂量递增阶段和多剂给药剂量递增阶段,GT20029在所有剂量组的安全性和耐受性均良好。在单剂给药剂量递增阶段,未发生治疗期间的不良事件。在多剂给药剂量递增阶段,常见的不良事件均为轻度,包括在给药部位出现干燥、瘙痒、灼热感、疼痛等。研究期间未发生严重不良事件,未发生大于等于三级的治疗期间的不良事件,未发生导致受试者终止试验或死亡的治疗期间的不良事件。在单剂给药剂量递增阶段,所有剂量组的受试者无系统暴露量,所有样品浓度均低于定量下限(LLOQ, 0.003ng/mL)。在多剂给药剂量递增阶段,雄激素性脱发和痤疮受试者连续14天给药后,系统暴露量有限,各剂量组平均峰浓度(Cmax)均在定量下限附近波动,且最高不超过0.015ng/mL。2023年8月,开拓药业宣布GT20029治疗男性雄激素性脱发(“AGA”或“脱发”)中国II期临床试验已完成全部180名患者入组。图7. GT20029在中国开展临床情况在之前的临床前研究显示,GT20029通过降解AR蛋白,能够有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用,抑制毛发变细、变软和脱落,同时能够有效抑制皮脂腺发育和皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效,较少的皮肤渗透可以减少全身药物暴露,从而获得更好的安全性。对二氢睾酮(DHT)诱导的脱发小鼠模型药效学研究的重复结果表明,GT20029可显著促进毛发生长,且有统计学差异。此外,对丙酸睾酮(TP)诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明,GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大,且有统计学差异。我们希望开拓药业加速推进GT20029的临床进程,为全球雄激素性脱发和痤疮患者群体提供安全有效的创新疗法。参考信息:海思科官网、健康界、百济神州官网、开拓药业官网 2024 BiG十周年 6月13-14日,十年一药,日出东方!BiG十周年 关键词: 源头创新与转化、创新技术平台(PROTAC/分子胶;双抗ADC;小核酸药物;AI+大分子)、临床研究&国际化开发策略(肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域)▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月,一个专业机构:BiG生物医药创新社(Biomedical Innovation Group)在充满药味的上海张江应运而生,伴随着中国新药的黄金十载,BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨,旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
我们终于渐渐走向晴朗,但在此途中,生物医药资本市场必然的出清带来了“死伤无数”。撰文| 彡氜 润屿编辑| 顿河这周,艾昆纬(IQVIA)关于“2024全球研发趋势”报告在圈内走红,报告传递两个关键信息:一是“资金回来了”——2023年生物制药获得了720亿美元融资,高于所有正常年份,除了疫情驱动的2020年、2021年。二是91%的资金流向了美国,中国和欧洲则分别下降了59%和74%。我们应该高兴,数据背后的另一层意思——最早进入资本寒冬的美国终于走进尾声。近三年的寒冷让诸多明星企业隐于尘埃。在美股上市的生物制药中概股,最能直观反映。在2009年以来上市的14家中概股中,超六成公司已经走向退市、或者正在退市的途中,仅有3家公司跑赢首发价。在目前的“赢家”中,有1家已经实现扭亏,1家宣告扭亏节点,两家仍在摆脱亏损。E药经理人主要统计了14家自2009年以来在美股上市的生物制药中概股,剔除新股和次新股,通过观察他们在这一轮周期当中的“出清”状态及原因,以期对国内港股、A股及资本市场的生物制药公司带来启示。“落寞者”众生相:跑太快VS 跑太慢模式发展太快太冒进,创新管线太慢太暴露缺点,极易让一家企业失速、失意,最终失去投资者的信任和耐心。如果数据达不到预期,或者拿不出产品,叠加环境的残酷与严苛,别人撞线的同时,而你,可能率先撞枪。14家医药中概股就有超过60%的企业未得善终,他们付出的代价,是最沉痛的经验值。如今,他们多数在“生死线”上挣扎徘徊,也有的已宣告退市、关闭。关于这一批生物制药中概股命运动荡的两个重大时间点,一个是2022年,一个是2024年。2022年,数家医药中概股收到“退市警告”,或“预摘牌”名单,如康乃德、赴美上市“中成药第一股”大自然药业。潜伏在这些药企周围的外部危机有很多,美股资本市场遇冷,生物医药行业跌入下行周期,还有地缘政治、经济等多重复杂因素。两年后,联拓生物宣布退市与关闭业务,天境生物剥离中国资产,基因测序明星企业燃石医学的上市地位“岌岌可危”,种种命运各有不幸,又一同伴随着这行业震荡的三年,灰暗收尾。复盘这些水深火热的企业,主要有3类。其一,成立多年、借着资本红利早早赴美上市,但数年经营亏损的老牌药企,典例如惠普森医药。也是在2022年,这家成立约30年的药企收到了纽交所不合规通知。眼看股价低迷,为了满足纽交所的上市主体合规要求,惠普森医药将在今年3月6日将5股合为1股。通常来说,合股后股价会按照相应比例提高。其二,因市场需求不明朗,盈利模式尚难自证,估值泡沫快速破碎的企业,“头枪”落在了两家基因测序企业身上。2020年,基因测序企业最风光的一年,泛生子逆势上市,成就了全球癌症精准医学领域史上最大IPO。同一年,由红杉资本重金押注的燃石医学也登陆美股。但此后,泛生子一直增收不增利,烧钱速度惊人,2023年10月,泛生子发布公告宣布正式签署私有化合并协议。燃石医学股价至今也下跌九成,并于近日收到退市警告。不过该公司也在通过裁员、砍业务方式以求生存。不过更多的,是那一批无法用产品说话,证明其具有可持续创新能力的创新药企们。首先,纳斯达克虽然上市条件相对更温和,但成熟的投资者更理智,他们率先对Me-too产品、创新研发能力不够、进展太慢或临床数据大跌眼镜的创新药企,给予了“黄牌”。市场再不愿意为“康乃德们”买账。从曾经市值超10亿美元的独角兽,到股价跌超9成、濒临退市,核心产品从Me-better,一步步变为众人眼中Me-too甚至Me-worse产品,康乃德的命运是创新药企沉闷的一面。持续烧钱却迟迟未在核心产品研发上迎来突破进展的天境生物,市值较上市时缩水近九成,在2024年开年便剥离掉了中国资产。而一旦产品上市被拒,美股市场更是反应迅速。当核心创新药被FDA拒批,万春医药股价应声大跌,此后,万春医药数位高管相继离职,也同样收到了退市警告。不过近期,万春医药已恢复符合纳斯达克上市规则规定的最低出价要求,目前市值约在5000万美元。再是由于冒进的商业模式戛然破裂,路径伸向”死胡同“,最终估值破碎。2月13日,“倒爷”联拓生物宣布将逐步缩减业务,停止在研临床试验,出售剩余管线资产,从纳斯达克退市,并迅速在今年Q1裁员一半,总体预计将于2024年底前完成终止运营的相关活动。换句话说,这家成立不到5年、走“License-in”商业模式的本土Biotech,关门在即。联拓生物的发展节奏非常快,其高层曾感叹“每三个月会觉得像到了一家新公司”,此前还将引进的管线权益转卖给了辉瑞、BMS这样的大型MNC。不过,License-in产品“转卖”的背后,实际是“费时费力”也难以突破的商业化工作与高昂的里程碑分成的矛盾。去年底,联拓生物CEO和CFO相继出走,同月拒绝了Concentra Biosciences的收购邀约。不到3个月,联拓生物宣布“关门”,令人唏嘘。美股此轮出清,还陆续引发了连锁反应,许多企业赴美上市计划搁置,本就压在一级市场头顶的“退出难”大山更为沉重。但还是有许多业内人士坚信,“只要创造出了核心价值,无论如何都会有较好的退出方式。哪怕不IPO,也会有其它渠道。”当然,选择以何方式、在哪退出,必须好好考虑产品的独特性和使用场景,一定要做好充分的市场调研。 推荐阅读 * 双“喜”报加持,股价却暴跌39%,这家自免小而美Biotech会退市么?* 天境,"卖"了穿越者:产品为王15年里,我们在美股“跑出”了4家生物制药公司,百济神州、传奇生物、和黄医药、再鼎医药。之所以用引号,因为创业这条路还在继续。前三家都跑赢了发行价,至发稿日,分别较上市首日上涨516%、83%、13%,市值分别达到186亿美元、124亿美元、27亿美元。再鼎尽管破发,但从业务运营面仍相对成熟、稳进。在成熟市场,股价一定程度起到反光镜的作用。四家公司从业务层面都有可圈可点的地方:百济神州,唯一一家在全球做创新药自主商业化的中概股,核心产品增长迅猛;传奇生物,凭借成功的合作让自己的产品快速在全球渗透,以更轻量化的方式获取红利;和黄医药,堪称中国Biotech的起源,后期通过好的合作实现产品在全球快速落地,并且在2023年扭亏;再鼎医药,中国首个以授权许可为商业模式的公司,因进入时间够早、拿到的产品够好,在中国快速完成了商业化的迭代,发展稳中有进,预计能在今年Q3迎来扭亏节点。如前所述,这四家公司都或多或少地代表了一种模式,这些模式间或有交叉。但实际上,从底层逻辑来看,他们暂时“胜出”的原因都是,在观察阶段合理地将资源要素结合起来,发挥了1+N>N的效果。这些资源要素包括,技术、产品、人才、资金等。其中,盘子做得最大的是百济神州,现在都有很多人看不懂,质疑声也常在。但你也很难不承认他自己的过人之处。一位投资人统计了,在2010-2020年,跑赢纳斯达克指数的生物科技股,百济神州当时以4倍的涨幅排在第20位,在他前面的有argenx、福泰制药、Alnylam、再生元、拜恩泰科这类的公司。本周百济神州公布了2023年财报,超预期的好,股价连涨三天,最高的次日单日涨幅达到12.12%。整体来说,收入规模同比增长82.1%,至174.23亿元,与第二梯队创新药企拉开距离,直追恒瑞。如果仅创新药收入层面,已经成为创新一哥。产品层面,泽布替尼去年大卖13亿美元,收获一个“十亿美元分子”头衔;替雷利珠单抗也以38.06亿元的销售额继续维持国产PD-1的NO.1。更让投资者欣喜地是,百济神州的全年净亏损迅速收窄,“特别是销售环节模拟利润(产品销售额-生产成本-销售费用)已经转正且利润率迅速攀升,这意味着百济的药品自主商业化已经进入正规并逐步体现规模效益(可以看到成本率和费用率都在摊薄)。”空之客提到。不过负面的信号是,受连创新高的研发费用拖累,百济神州离盈利之路仍然任重道远,该公司也未曾做出“何时扭亏”类似的指引。这也是行业疑惑点的源头。根据空之客的统计,绝大部分海外Biotech达到盈亏平衡所需的销售额都不到10亿美元,仅少数几家需要达20亿-30亿美元才得以扭亏,而这几家无一例外成为了Biopharma中的佼佼者,如再生元、福泰制药、渤健。根据E药经理人此前对百济神州全球研发负责人汪来的采访,该公司确有成为全球新一代生物科技公司的野心,一个显著的指标是,“从2024年起,百济神州将成为全球在肿瘤领域新分子进入临床阶段最多的公司”。加上广泛的全球临床,都成为研发费用攀升的基础。传奇生物与百济神州,从模式上截然不同,但殊途同归。决定他们走向相反方向的有资金、资源积累、产品本身。传奇生物脱胎于CRO金斯瑞,成立初期融资并不“勤奋”,加上CAR-T那时的应用领域相对“小而专”,临床门槛更高,所以对于传奇而言,选择和强生这样的MNC合作才是通往成功之路。后来不论是在临床开发、还是产能布局,抑或是商业化数据上,都证明了这一合作的正确性。2023年西达基奥仑赛销售额突破5亿美元,同比增长276%,超过了多款早先上市的CAR-T产品,并且与全球首款CAR-T Kymriah的销售额(5.08亿美元)旗鼓相当。对于2022年2月才上市,并且还是末线适应证,该表现相当不错。今年2月23日,传奇生物宣布西达基奥仑赛在复发或难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)患者二线治疗中获得EMA人用药品委员会的积极意见。有解读分析称,这意味着该产品获批二线适应证在即。在竞品冲击三线失利的背景下,更广阔的二线市场将有望将传奇生物和西达基奥仑赛带到新高度。和黄医药也跑在了出海的前列。根据其昨日发布的财报,2023年和黄医药取得总收入为8.38亿美元,同比增加96.52%;应占净收益为1.01亿美元,扭亏为盈,上年股东应占亏损3.61亿美元。和黄医药表示,收益增加得益于与武田的合作、中国的强劲商业化进展及第三方分销的增长。和黄医药与武田的合作是中国创记录的小分子创新药海外授权交易之一,该合作给前者带来4.35亿美元现金。而且,在武田的部署下,呋喹替尼在海外快速落地、放量。再鼎与前三者都不同,上市产品目前来源于授权,但与很多以授权模式为主的后来者也不一样,再鼎的产品都得到了相当的证明。在再鼎的经营下,包括PARP抑制剂尼拉帕利、肿瘤电场治疗、瑞派替尼、抗菌药甲苯磺酸奥马环素、艾加莫德α注射液在内的5款产品已在中国上市,这些产品2023年贡献了2.667亿美元的收入,同比增长25%。其中尼拉帕利在被纳入国家医保后的第三年,继续保持着中国卵巢癌领域PARP抑制剂院内销售领军者的地位。近日,BMS将其PD-1单抗O药在大中华区部分销售权授予再鼎医药,引发业界关注。据了解,双方协定的广阔市场为中国10个省份,包括云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西。从合作的潜在对象来看,这一合作似乎是必然的选择,其必然性在于,一方面BMS要寻找一家创新药在中国广阔市场做得较好的公司,另一方面PD-1这个产品几乎头部的传统药企和Biopharma或多或少自己都持有,在多重背景下再鼎几乎是最为合适的选择了。而且两家并非首次合作,BMS和再鼎还有在KarXT、KRAZATI、瑞普替尼等多款产品的合作。回复“2024”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 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这些年来,分子胶水开始成为行业的风口浪尖,大厂交易的香饽饽。默沙东,罗氏,诺和诺德,均在近几个月内达成了总额超过10亿美元的分子胶相关交易。特别是近日(2月26日)发生的诺和诺德的交易,分子胶水在新领域——心脏代谢和罕见病的尝试获得了大厂的认可。目前进入临床阶段的分子胶水,其适应症常常是癌症,以沙利度胺类药物(泊马度胺,来那度胺)为首的畅销重磅炸弹药物更是在这一领域适用的典范。但显然分子胶水能够做到的不止于此,作为可以通过三元复合结构靶向难成药靶点的分子胶水还有更广阔的应用。正如分子胶发现者之一的Stuart L. Schreiber所说,分子胶正在崛起。本文将列举心脏代谢领域和罕见病领域内分子胶水可能的潜在应用。如何在心脏代谢领域应用分子胶水许多致病蛋白缺乏可供小分子药物结合的口袋。而知名心血管领域靶点PCSK9同样如此,这也使得PCSK9小分子抑制剂的开发并没有那么顺利。正常情况下,低密度脂蛋白(LDL)会与低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合,内化入肝脏降解LDL从而减少血液中的LDL-C浓度。而PCSK9能够通过与LDL-R结合形成二元复合物促使其内化入肝细胞内而被降解,从而降低了血液中的LDL-R,间接导致LDL-C浓度提升,增加动脉粥样硬化的风险。目前已经上市的PCSK9抗体和PCSK9 siRNA药物均存在患者便捷性较低的问题,而PCSK9抗体也存在一些因为抗药抗体和导致患者低响应的问题,因此PCSK9小分子抑制剂的开发具有重要意义。然而,PCSK9与LDL-R形成的二元复合物表面平滑,缺乏小分子结合口袋,这使得早期一部分小分子抑制剂的开发受到了严重阻遏。辉瑞曾试图在这一领域另辟蹊径(PF-06446846),通过诱导核糖体停在密码子34周围,达到抑制PCSK9转录和翻译的目的,从而降低PCSK9表达量,但最终被停止开发。近期,华东理工大学化学与分子工程学院与复旦大学药学院就针对这一问题设计了一款通过体内自噬降低PCSK9水平的PCSK9分子胶OY3。这种分子胶的组成有点类似T细胞接合器,是一种ATTECs(自噬体连接化合物),研究人员将四氢异喹啉类衍生物作为PCSK9配体,另外一部分化合物可以结合自噬小体和关键自噬小体相关蛋白LC3。PCSK9-ATTECs可以同时与PCSK9和LC3结合,然后将PCSK9绑定到自噬小体上,通过自噬导致PCSK9降解。同样在心血管疾病领域,APOC3,LP(A),ANGPTL3等难成药靶点也可以同样得到适用。例如APOC3目前的主要开发方向为RNAi机制的ASO和siRNA药物,分子胶水的引入就有望解决RNAi药物造价太贵,还存在递送问题的顾虑。同样机制用于罕见病有趣的是,上文提到的ATTECs还被用在了亨廷顿舞蹈症这一罕见病领域,同样来自复旦大学的团队。亨廷顿舞蹈症属于由长多聚谷氨酰胺重复(polyQ)序列,由位于编码区的CAG三个碱基头2个的重复序列编码多聚谷氨酰胺导致。为了能够找到选择性筛查CAG重复序列,该团队通过小分子芯片光学筛选系统,对 3000 多种化合物进行了筛选,最后找出了四种符合条件的小分子化合物,并获得了能够将变异亨廷顿蛋白选择性识别,并与LC3相连接的化合物。总结虽然分子胶水在更多癌症以外领域的应用基本位于早期开发阶段,但此次受到诺和诺德的认可也表明大药厂对这一未知领域的开发具有一定兴趣。而分子胶水本身就拥有在几乎所有领域开发靶点的潜力,因此可以期待未来这一方向上的开发方式。目前国内已经可以看到一批相关企业正在建立分子胶水管线,如万春医药,格博生物,康朴生物,分迪药业,值得期待后续发展。参考来源:Ouyang Z, Ma M, Zhang Z, et al. Targeted Degradation of PCSK9 In Vivo by Autophagy-Tethering Compounds. J Med Chem. Published online December 19, 2023. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01634独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”?丨专访复旦大学鲁伯埙
100 项与 Anhui Wanchun Pharmaceutical Co., Ltd. 相关的药物交易
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