当风口技术开始跨界

2024-02-28

siRNA核酸药物

这些年来，分子胶水开始成为行业的风口浪尖，大厂交易的香饽饽。默沙东，罗氏，诺和诺德，均在近几个月内达成了总额超过10亿美元的分子胶相关交易。特别是近日（2月26日）发生的诺和诺德的交易，分子胶水在新领域——心脏代谢和罕见病的尝试获得了大厂的认可。目前进入临床阶段的分子胶水，其适应症常常是癌症，以沙利度胺类药物（泊马度胺，来那度胺）为首的畅销重磅炸弹药物更是在这一领域适用的典范。但显然分子胶水能够做到的不止于此，作为可以通过三元复合结构靶向难成药靶点的分子胶水还有更广阔的应用。正如分子胶发现者之一的Stuart L. Schreiber所说，分子胶正在崛起。本文将列举心脏代谢领域和罕见病领域内分子胶水可能的潜在应用。如何在心脏代谢领域应用分子胶水许多致病蛋白缺乏可供小分子药物结合的口袋。而知名心血管领域靶点PCSK9同样如此，这也使得PCSK9小分子抑制剂的开发并没有那么顺利。正常情况下，低密度脂蛋白（LDL）会与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，内化入肝脏降解LDL从而减少血液中的LDL-C浓度。而PCSK9能够通过与LDL-R结合形成二元复合物促使其内化入肝细胞内而被降解，从而降低了血液中的LDL-R，间接导致LDL-C浓度提升，增加动脉粥样硬化的风险。目前已经上市的PCSK9抗体 PCSK9抗体和PCSK9 siRNA PCSK9 siRNA药物均存在患者便捷性较低的问题，而PCSK9抗体 PCSK9抗体也存在一些因为抗药抗体和导致患者低响应的问题，因此PCSK9小分子抑制剂的开发具有重要意义。然而，PCSK9与LDL-R形成的二元复合物表面平滑，缺乏小分子结合口袋，这使得早期一部分小分子抑制剂的开发受到了严重阻遏。辉瑞曾试图在这一领域另辟蹊径（PF-06446846），通过诱导核糖体停在密码子34周围，达到抑制PCSK9转录和翻译的目的，从而降低PCSK9表达量，但最终被停止开发。近期，华东理工大学化学与分子工程学院与复旦大学药学院就针对这一问题设计了一款通过体内自噬降低PCSK9水平的PCSK9分子胶OY3 PCSK9分子胶OY3。这种分子胶的组成有点类似T细胞接合器，是一种ATTECs（自噬体连接化合物），研究人员将四氢异喹啉类衍生物作为PCSK9配体，另外一部分化合物可以结合自噬小体和关键自噬小体相关蛋白LC3。PCSK9-ATTECs可以同时与PCSK9和LC3结合，然后将PCSK9绑定到自噬小体上，通过自噬导致PCSK9降解。同样在心血管疾病领域，APOC3，LP（A），ANGPTL3等难成药靶点也可以同样得到适用。例如APOC3目前的主要开发方向为RNAi机制的ASO和siRNA药物，分子胶水的引入就有望解决RNAi药物造价太贵，还存在递送问题的顾虑。同样机制用于罕见病有趣的是，上文提到的ATTECs还被用在了亨廷顿舞蹈症这一罕见病领域，同样来自复旦大学的团队。亨廷顿舞蹈症属于由长多聚谷氨酰胺重复（polyQ）序列，由位于编码区的CAG三个碱基头2个的重复序列编码多聚谷氨酰胺导致。为了能够找到选择性筛查CAG重复序列，该团队通过小分子芯片光学筛选系统，对 3000 多种化合物进行了筛选，最后找出了四种符合条件的小分子化合物，并获得了能够将变异亨廷顿蛋白选择性识别，并与LC3相连接的化合物。总结虽然分子胶水在更多癌症以外领域的应用基本位于早期开发阶段，但此次受到诺和诺德的认可也表明大药厂对这一未知领域的开发具有一定兴趣。而分子胶水本身就拥有在几乎所有领域开发靶点的潜力，因此可以期待未来这一方向上的开发方式。目前国内已经可以看到一批相关企业正在建立分子胶水管线，如万春医药，格博生物，康朴生物，分迪药业，值得期待后续发展。参考来源：Ouyang Z, Ma M, Zhang Z, et al. Targeted Degradation of PCSK9 In Vivo by Autophagy-Tethering Compounds. J Med Chem. Published online December 19, 2023. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01634独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙