荣昌生物「维迪西妥单抗」，首款中国原创HER2 ADC

2024-05-29

交易

抗体药物偶联物优先审批突破性疗法上市批准临床2期

作者｜大道至简前言上期文章中，我们提到“在已上市的ADC中，从2000年到2020年二十年间，始终未见中国原创ADC的身影……”。2021年，荣昌生物打破了这一局面，首个中国自主研发的ADC“维迪西妥单抗”获得NMPA批准上市。今天，我们就来了解一下它。 01 首款中国原创HER2 ADC-爱地希®（维迪西妥单抗，来源：参考资料1）2021年6月，维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，爱地希®，RC48）通过国家药品监督管理局（NMPA）优先审评审批程序，附条件批准用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌 HER2过表达局部晚期或转移性胃癌，包括胃食管结合部腺癌患者的治疗。当年12月，又获批用于尿路上皮癌治疗。维迪西妥单抗为荣昌生物自主研发的首款国产ADC，是首个获得FDA、NMPA突破性疗法双重认定的ADC。剂型为注射剂，规格60mg/支，辅料包含盐酸组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠。推荐剂量，如下：（1）胃癌：2.5mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。（2）尿路上皮癌：2.0mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。（结构示意图，来源：参考资料1）维迪西妥单抗由单抗Disitamab与细胞毒素MMAE，通过可切割连接子偶联而成。Disitamab为一种重组的人源化HER2的IgG1单克隆抗体。所采用的连接子为MC-Val-Cit-PAB，是一种能被蛋白酶裂解的二肽可切割连接子。细胞毒素为单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE）一种微管抑制剂。这种毒素在全球已获批ADC中出现频率较高，上市的15款ADC中，有5款都采用了MMAE。它是一种海兔毒素（Dolastatin 10）的类似物，具有极强的细胞毒性。维迪西妥单抗的作用机制为单抗Disitamab将药物选择性地输送至HER2阳性的肿瘤 HER2阳性的肿瘤细胞，肿瘤细胞内吞后，连接子在溶酶体蛋白酶存在下被剪切，细胞毒素MMAE被释放到细胞质中，与微管蛋白结合并抑制其聚合，从而触发细胞凋亡，肿瘤细胞程序性死亡。 02 临床研究2021年6月，维迪西妥单抗首次批准基于一项开放性、多中心、单臂临床II期研究，这项研究在至少接受过2个系统化疗的HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌，包括胃食管结合部腺癌患者，共纳入127例受试者。研究主要终点为独立疗效评价委员会（IRC）根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为研究者评价的 ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）等。研究结果显示，IRC评价的客观缓解率（ORR）为24.4%，中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月，疾病控制率（DCR）为41.7%，研究者评价的客观缓解率（ORR）为23.6%。总体人群中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月。（临床结果，来源：参考资料2）安全性常见的实验室检查类不良反应包括：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、转氨酶升高；常见的临床症状、体征类不良反应包括脱发、乏力、感觉减退等。市场表现维迪西妥单抗2021年6月在中国首次上市，当年年底销售额达到8400万元人民币。2021年12月，被纳入国家医保目录，定价由最初的13500元/支调整为3800元/支。根据公司财报估算，2023年维迪西妥单抗销售超过6亿人民币。2021年8月，荣昌生物将维迪西妥单抗以26亿美元的价格授权给美国ADC巨头Seagen，创下中国当年单药海外授权记录。接下来，我们就从这个最热门的ADC赛道中，选出即将上市的HER2 ADC，对比一下看看它们的异同。 03 同类竞品SYD985（Trastuzumab duocarmazine）原研：Byondis（荷兰）靶点：HER2抗体：人源化IgG1单抗毒素/有效载荷：DUBA前药（DNA）连接子：Val-Cit（二肽）适应症：乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌等研究状态：申请上市SYD985由荷兰Byondis公司原研，利用ByonZine®技术开发。ByonZine®技术是一种连接子-药物合成技术，用于构建可切割连接子-药物(LD，Linker-Drug)。Byondis公司利用该技术对Duocarmazine-Linker进行优化，得到vc-seco-DUBA及其衍生物（val-cit-seco-Duocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole），再采用ByonShieLD®技术将vc-seco-DUBA与曲妥珠单抗偶联，得到了SYD985。所采用的细胞毒素Duocarmycin属于DNA烷化剂，具有高效的抗肿瘤毒性。整个过程就是，SYD985经曲妥珠单抗靶向HER2肿瘤细胞，内化后可切割连接子被蛋白酶水解，无活性的前体毒素seco-DUBA被激活成活性DUBA，诱导细胞DNA损伤，导致肿瘤死亡。因此SYD985的血浆稳定性更好，毒素只在靶细胞内稳定释放，相比上一代ADC，它解决了治疗窗口窄的问题。在一些临床研究中，SYD985显示出比罗氏 Kadcyla更高的活性。2023年6月，鉴于SYD985在临床III期试验TULIP®的积极结果，FDA接受了SYD985的BLA，用于HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）治疗。目前，SYD985在欧盟和英国的上市申请也在持续推进。写在最后众所周知，HER2是ADC研究最充分、竞争最激烈的靶点之一。有统计显示，全球在研ADC中，HER2靶点占38.4%，其次是TROP2、Claudin18.2。目前，全球已有3款HER2 ADC上市，除了今天分享的爱地希®，剩余两款分别是，“商业化最成功的ADC”—罗氏 Kadcyla和“最佳ADC”—第一三共 Enhertu。可以预见，后来者们除非能拿出和Enhertu同样亮眼的成绩。否则，想要在HER2 ADC这个赛道分一杯羹绝非易事。上市ADC系列往期文章第一期：上市抗体偶联药物（ADCs）系列第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次“命运”会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款批准用于毛细胞白血病的新药第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？第七期：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南第八期：ADC扎堆HER2，Nectin-4靶点能杀出重围么？第九期：全球首款Trop2 ADC：三年，从加速批准到跻身重磅—Trodelvy®第十期：全球首款靶向BCMA ADC：从加速批准到美国退市，现在进展如何？第十一期：全球首款光免疫疗法ADC—Akalux® BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）论坛2: 抗体&ADC：从创新靶点到临床进展冠名支持：东曜药业策划：田丰、刘军B2皇冠宴会厅C上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）李竞：橙帆医药联合创始人/CEO周辉：信达生物集团高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？