赛诺菲大卖，阿斯利康终止合作，IL-4R竞争格局如何？

2023-08-12

财报临床3期

近期，赛诺菲发布了半年报，其明星产品度普利尤单抗销售额再创新高，半年全球销售额高达48.78亿欧元（约53.66亿美元），全年销售额有望突破百亿欧元大关。度普利尤单抗是一款靶向IL-4R的单抗药物，自上市以来，销售额节节攀升，在多种适应症中表现良好，今年在欧盟相继获批嗜酸性粒细胞性食管炎和6个月到5岁的儿童特应性皮炎新适应症，在中国获批成人结节性痒疹和6个月到5岁的儿童特应性皮炎新适应症，以及FDA接受了用于治疗12岁及以上青少年和成人的慢性自发性荨麻疹的补充生物制品许可证申请（sBLA）的审查。但并不是每个IL-4R药物都是这么幸运的，阿斯利康的elarekibep近期就因达不到临床效果而被阿斯利康抛弃。Elarekibep的初衷是开发吸入型靶向IL-4R药物，改善度普利尤单抗皮下注射的缺点，然而事与愿违，elarekibep的临床并没有发现积极效果，反而存在与剂量无关的炎症介导引起的肺组织损伤问题。国内也有很多企业在布局IL-4R靶点，其中康诺亚的CM310进展最快，处于临床3期，近期在柳叶刀子刊上报道了CM310减少鼻息肉大小和改善缓解鼻塞达到主要疗效终点，首次在国际上证明CM310治疗后可显著降低eCRSwNP患者鼻息肉组织嗜酸性粒细胞的数量以及下调2型炎症水平。1IL4信号通路过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）AR）是上呼吸道的常见疾病，而哮喘是一种影响下呼吸道的疾病，这两种疾病通常是合并症，且都由辅助性T细胞2（Th2）炎症过程介导，其中Th2细胞因子如白细胞介素（IL）-4，IL-5和IL-13在其发病机制中起关键作用，靶向IL-4/IL-13信号通路已成为AR和哮喘患者群体中很有希望的靶向治疗。IL-4诱导血浆细胞产生IgE和上调肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞中FcεRI和MHC II类分子的表达过程中起关键作用。IL-4被认为是Th2主要开关，也可驱动过敏性疾病中Th2细胞产生其他促过敏细胞因子，如IL-5和IL-13。IL-4与I型受体（由IL-4Rα和普通γ链组成）和II型受体（由IL-4Rα和IL-13Rα1组成）结合。IL-13与II型受体结合，IL-13Rα2充当诱饵受体。I型或II型受体结合配体导致Janus家族激酶（JAK1，JAK2 / TYK2和JAK3）的激活，然后信号转导器和激活剂转录6（STAT6）的磷酸化（图1）[1]。图1. IL-4和IL-13受体复合物以及信号通路2赛诺菲：度普利尤单抗上半年大卖48.78亿欧元近期，赛诺菲公布了第二季度财报，全球销售额99.65亿欧元，根据之前的报道第一季度全球销售额102.22亿欧元，至此，赛诺菲上半年销售额达到201.87亿欧元，同比增长4.4%。提到赛诺菲，不得不提它的明星产品度普利尤单抗（Dupilumab注射液，Dupixent），它是一种免疫球蛋白G4亚类的全人源单克隆抗体，其靶向IL-4Rα并结合IL-4及IL-13亚基，同时阻断IL-4及IL-13的信号传导。度普利尤单抗第一季度销售额23.16亿欧元，第二季度销售额25.62亿欧元，上半年销售额达到48.78亿欧元，全年销售额有望突破百亿欧元大关（图2）[2]。图2. 赛诺菲上半年主要增长产品作为赛诺菲明星产品，度普利尤单抗的销售和研发自然受到极大地重视，赛诺菲一方面积极探索新的适应症，一方面推广它在全球的应用。今年1月份，度普利尤单抗被欧盟委员会批准为首个也是唯一一种用于嗜酸性粒细胞性食管炎的靶向药物。此次批准基于下面关键性试验结果，每周接受300mg Dupixent治疗的12岁及以上患者中约有60%经历了组织学疾病缓解以及与安慰剂相比，患者的吞咽能力也显着提高。今年3月份，FDA接受度普利尤单抗的补充生物制品许可证申请（sBLA）的审查，以治疗12岁及以上青少年和成人的慢性自发性荨麻疹（CSU），目前的护理标准H1抗组胺药治疗没有得到充分控制。FDA决定的处方药使用者付费法案（PDUFA）日期是2023年10月22日。此次sBLA得到了两项3期试验（LIBERTY-CUPID研究A和B）的数据的支持，这些试验评估了度普利尤单抗在两个不同的CSU不受控制的患者群体中治疗效果。研究A是在标准治疗抗组胺药不受控制的CSU患者中进行的，其疗效和安全性数据支持提交，而研究B是在标准治疗抗组胺药不受控制且奥马珠单抗无效的CSU患者中进行的，结果提供了额外的支持数据。3月份，度普利尤单抗用于治疗成人结节性痒疹新适应症的上市申请获NMPA受理。今年上半年度普利尤单抗相继在欧洲和中国获批新适应症，用于治疗6个月到5岁的儿童特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）适应症。今年新英格兰医学杂志多篇文章相继报道了Dupixent在不同疾病中的应用。其中一篇报道了度普利尤单抗治疗 COPD 伴 2 型炎症，在一项3期双盲随机试验中（NCT03930732），将939名血嗜酸性粒细胞计数至少为每微升300且尽管使用标准三联疗法但仍加重风险升高的COPD患者皮下注射度普利尤单抗（300mg）或安慰剂（468名为度普利尤单抗组，471名为安慰剂组），每 2 周一次。试验结果表明：度普利尤单抗组中度或重度加重的年化率为0.78，安慰剂组为1.10（比率，0.70；95% CI，0.58 至 0.86；P<0.001）（图3）。支气管扩张剂FEV1从基线到第12周增加，接受度普利尤单抗最小二乘（LS）平均值为160 mL，安慰剂组为77 mL，这一差异一直持续到第52周，总的来说在患有2型炎症的COPD患者中，与接受安慰剂的患者相比，接受度普利尤单抗治疗的患者恶化更少，肺功能和生活质量更好，呼吸道症状更轻 [3]。图3. 中度或重度 COPD 加重和支气管扩张剂FEV1随时间的变化另外一篇报道了度普利尤单抗治疗成人中度至重度特应性皮炎治疗效果（NCT01259323, NCT01385657, NCT01639040和NCT01548404）。在为期 4 周的单药治疗研究中，度普利尤单抗在临床指标、生物标志物水平和转录组方面实现了快速和剂量依赖性的改善。度普利尤单抗单药治疗的12周研究结果再现并扩展了4周的研究结果：度普利尤单抗组85%的患者与安慰剂组的35%相比，EASI评分降低了50%（EASI-50，EASI评分越高表明湿疹的严重程度越高）；在研究者的整体评估中，度普利尤单抗组40%的患者与安慰剂组的7%相比，得分为0至1（表明皮肤病变清除或接近清除）；度普利尤单抗组瘙痒评分降低55.7%（表明瘙痒减轻），安慰剂组下降15.1%（图4）。在联合研究中，度普利尤单抗组100%的患者符合EASI-50标准（P=0.002），尽管接受度普利尤单抗加糖皮质激素的患者使用的局部糖皮质激素量不到接受安慰剂加局部药物的患者使用的一半（P=0.16），鼻咽炎和头痛是度普利尤单抗最常见的不良事件[4]。图4. 度普利尤单抗治疗成人中度至重度特应性皮炎主要临床终点另一篇报道了度普利尤单抗在中度至重度未控制哮喘中的疗效和安全性（NCT02414854），他们2：2：1：1的比例随机分配了1902名12岁或以上的哮喘不受控制的患者，以200或300mg的剂量接受额外的皮下注射度普利尤单抗或匹配体积安慰剂，每 2 周一次，持续 52 周。每2周给予200mg度普利尤单抗的患者严重哮喘发作的年化率为0.46，在匹配安慰剂组中为0.87，度普利尤单抗的发生率低于安慰剂47.7%（P<0.001），每2周300mg接受度普利尤单抗剂量的结果与之类似。在第 12 周，分配到较低剂量度普利尤单抗的患者中，FEV1 增加了 0.32 升（安慰剂组为0.14升）；较高剂量也观察到类似的结果（图5）。在血嗜酸性粒细胞计数为每立方毫米300或更多的患者中，接受低剂量度普利尤单抗的患者严重哮喘发作的年化率为0.37，接受匹配安慰剂的患者为1.08（度普利尤单抗的发生率比安慰剂低65.8%）；较高剂量也观察到类似的结果[5]。图5. 在意向治疗人群的 52 周干预期内，支气管扩张剂 FEV1 与基线相比的变化。总体来说，在该试验中，接受度普利尤单抗治疗的患者严重哮喘恶化的发生率明显低于接受安慰剂的患者，以及更好的肺功能和哮喘控制。在嗜酸性粒细胞基线水平较高的患者中观察到更大的益处。3阿斯利康终止与Pieris合作开发elarekibep哮喘由 IL-4 和 IL-13 信号通过 IL-4R驱动，IL-4R在气道上皮、气道平滑肌和呼吸道黏膜中的免疫细胞上高度表达，表明可吸入拮抗剂的潜在优势。尽管度普利尤单抗有很多优点，但是它是皮下注射给药方式，相对于皮下注射，可吸入喷雾剂给药方式更能被患者接受。此前，Pieris Pharmaceuticals研发的吸入性IL-4Rα抑制剂elarekibep（PRS-060）是临床进展最快的，进入临床2期，它是将脂钙蛋白 1（Lcn1）通过蛋白系统修饰诱变产生高亲和力、缓慢解离、长效的IL-4Rα抑制剂，其性质类似于度普利尤单抗，在体外竞争性拮抗 IL-4Rα依赖性细胞增殖、粘液诱导和嗜酸性蛋白表达。脂钙蛋白 1是一种富含人睫状体液的 16 kDa 蛋白，具有强大的药物样结构，非常适合蛋白质工程，但它从未用于制造吸入的Anticalin蛋白治疗剂。此前，Gabriele等人报道PRS-060强烈抑制三重人源化小鼠急性过敏性炎症指数，持续时间作用时间长于其体积清除时间，表明它可能在肺部局部起作用。2017年阿斯利康与Pieris就elarekibep达成了合作协议，阿斯利康向Pieris支付了近6000万美元。根据协议条款，Pieris将推动PRS-060进入I期试验，而阿斯利康将资助临床开发和商业化项目。然而今年6月份，Pieris宣布阿斯利康终止PRS-060的临床开发（图6）[6]，因为阿斯利康开展的一项为期13周的非人类灵长类动物研究表明，在三个活性剂量组下都没有观察到elarekibep的治疗效果，但存在与剂量无关的炎症介导引起的肺组织损伤。图6. 阿斯利康终止PRS-060的临床开发阿斯利康的决定独立于2a期研究的任何数据。Pieris将加快审查数据的影响和阿斯利康对该计划的决定，并将在分享进一步更新之前审查其整体公司优先事项。最终于7月18日，Pieris Pharmaceuticals根据公司发展情况宣布将裁员70%以延长现金流。4其它临床在研的IL-4R抑制剂目前为止全球范围内有4款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司以及Actimmune，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，除此之外临床上也有很多在研的IL-4R抑制剂（图7）。图7. 部分临床在研的靶向IL-4R药物国产IL-4Rα拮抗剂中康诺亚的CM310重组人源化单克隆抗体注射液进展最快，截至目前，CM310注射液针对慢性鼻窦炎和中重度特应性皮炎的适应症研发进展最快，均推进至临床3期试验阶段。2023年7月，CM310用于治疗重度嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎鼻息肉（eCRSwNP）的多中心随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验（CROWNS-1研究）结果发表在柳叶刀子刊《EClinicalMedicine》上。56 名符合条件的重度伴有鼻息肉的严重嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎（eCRSwNP）成年患者在糠酸莫米松鼻喷雾剂（MFNS）的背景治疗下，以1：1的比例随机分配，每2周皮下接受CM310（300 mg）或安慰剂治疗16周，随访8周。在2021年4月6日至2022年3月18日期间，CM310 组和安慰剂组分别有27名患者完成了研究。结果表明，与安慰剂相比，CM310减少鼻息肉大小（NPS）和缓解鼻塞（NCS）达到主要疗效终点（图8）[7]。图8. 基于MMRM的NPS（A）和NCS（B）随时间的变化本次研究是全球首个采用病理学嗜酸性粒细胞计数（鼻息肉组织嗜酸性粒细胞计数≥55个/高倍镜视野或嗜酸性粒细胞百分比≥27%）作为入组标准的生物制剂治疗eCRSwNP的多中心RCT研究。在国际上首次证明CM310治疗后可显著降低eCRSwNP患者鼻息肉组织嗜酸性粒细胞的数量，下调2型炎症水平，从而揭示了其产生疗效的内在机制。— 小结—过敏性疾病主要是由IgE介导的Ⅰ型变态反应，包括过敏性鼻炎、过敏性支气管哮喘、特应性皮炎和食物过敏等。根据发病机制来看，2型炎症通路（一种主要由Th2细胞介导的）在过敏性疾病发病过程中扮演关键角色，Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-13并刺激2型免疫，以2型炎症通路中受体为靶点的抑制剂被广泛应用于治疗过敏性疾病。其中赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是典型的靶向IL-4R的药物，自上市以来，受到广泛关注，销售额逐年上升，在不同国家获批不同的适应症，今年NEJM上更是多篇文献报道了度普利尤单抗的临床积极结果，未来前景一片大好，今年全球销售额高达48.78亿欧元，全年销售额有望突破百亿欧元大关。有人欢喜有人愁，今年6月份，Pieris宣布阿斯利康终止elarekibep（PRS-060）的临床开发，因为阿斯利康开展的一项为期13周的非人类灵长类动物研究表明，在三个活性剂量组下都没有观察到elarekibep的治疗效果，但存在与剂量无关的炎症介导引起的肺组织损伤。国内也有很多药企加入布局IL-4R靶点，包括康诺亚，康乃德生物和三生国健药业等，其中进展最快的是康诺亚的CM310，处于临床三期，有望成为国产首款获批靶向IL-4R药物。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Siti Muhamad Nur Husna, Norasnieda Md Shukri, Noor Suryani Mohd Ashari and Kah Keng Wong, IL-4/IL-13 axis as therapeutic targets in allergic rhinitis and asthma, PeerJ. 2022 May 30;10:e13444.2.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/quaterly-results/2023/2023-q2-2023-results/q2-2023-presentation-en.pdf3.S.P. Bhatt, K.F. Rabe, N.A. Hanania, C.F. Vogelmeier, J. Cole, M. Bafadhel, S.A. Christenson, A. Papi, D. Singh, E. Laws, L.P. Mannent, N. Patel, H.W. Staudinger, G.D. Yancopoulos, E.R. Mortensen, B. Akinlade, J. Maloney, X. Lu, D. Bauer, A. Bansal, L.B. Robinson, and R.M. Abdulai, Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts, N Engl J Med 2023;389:205-14.4.Lisa A. Beck, M.D., Diamant Tha.i, M.D., Jennifer D. Hamilton, Ph.D., et.al, Dupilumab Treatment in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis, N Engl J Med 2014;371:130-9.5.M. Castro, J. Corren, I.D. Pavord, J. Maspero, S. Wenzel, K.F. Rabe, W.W. Busse, L. Ford, L. Sher, J.M. FitzGerald, C. Katelaris, Y. Tohda, B. Zhang, H. Staudinger, G. Pirozzi, N. Amin, M. Ruddy, B. Akinlade, A. Khan, J. Chao, R. Martincova, N.M.H. Graham, J.D. Hamilton, B.N. Swanson, N. Stahl, G.D. Yancopoulos, and A. 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