主要研究目的：以植恩生物技术股份有限公司生产的甲磺司特颗粒（规格：1.5g：75mg）为受试制剂（T），按有关生物等效性试验的规定，以大鹏药品工业株式会社（日本）生产的甲磺司特干糖浆（规格：1.5g：75mg，商品名：IPD® Dry Syrup 5%）为参比制剂（R）进行生物等效性试验。次要研究目的：观察受试制剂和参比制剂在健康受试者中的安全性。

开始日期2024-02-21

申办/合作机构

植恩生物技术股份有限公司

JPRN-jRCTs051210106 / Suspended临床2期IIT

The Effect of Suplatast Tosilate for interstitial Cystitis: A randomized controlled open-label trial - ESTOC study

开始日期2021-10-13

申办/合作机构-

JPRN-UMIN000008418 / RecruitingIIT

Effect of suplatast tosilate for moderate to severe uncontrolled asthmatic children who treated by ICS and LTRA(SMAC sutudy) - Effect of suplatast tosilate for moderate to severe uncontrolled asthmatic children who treated by ICS and LTRA(SMAC sutudy)

开始日期2012-07-17

申办/合作机构-

100 项与甲磺司特相关的临床结果

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100 项与甲磺司特相关的转化医学

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100 项与甲磺司特相关的专利（医药）

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505

项与甲磺司特相关的文献（医药）

2024-11-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

TMT-based proteomics reveals methylprotodioscin alleviates oxidative stress and inflammation via COX6C in myocardial infraction

Article

作者: Han, Xu ; Xu, Lina ; Cong, Linhao ; Gao, Meng ; Xu, Zhihui ; Xu, Youwei ; Song, Tingyu ; Yang, Xiufang ; Yin, Lianhong

The effect of methylprotodioscin (MPD), a steroidal saponin obtained from medicinal plants, on myocardial infarction (MI) remains elusive. In this study, HL-1 and AC16 cells were subjected to injury induced by hypoxic environment, and a mouse model of MI was established by ligating the left anterior descending. MPD significantly increased viabilities and proliferations, improved the stability of MMP, reduced ROS and inflammatory factor levels in hypoxia cardiomyocytes. Moreover, MPD significantly improved cardiac functions, increased the ventricular ejection fraction and short axis shortening rate of mice with MI, reduced the infarction area, alleviated oxidative stress and increased ATPase activities. Then, differentially expressed proteins (DEPs) were discovered and evaluated using tandem mass tag (TMT)-based proteomics and bioinformatics approaches. Compared with sham group, there were 420 DEPs in the cardiac tissue of MI group, likewise, 163 DEPs in MPD group were identified compared to MI group. By validating, the expression of COX6C was elevated in MI group and declined in MPD groups, consistent with the TMT-based proteomics results. Correspondingly, p-NF-κB expression was downregulated, while Nrf2 and SOD expressions were upregulated by MPD. Moreover, si-COX6C transfection blocked the regulatory effects of MPD on COX6C-mediated inflammation and oxidative stress in MI. Our findings indicate that MPD, a naturally occurring active ingredient, could effectively improve cardiac function. Its ability may result from regulating COX6C to reduce oxidative stress and suppress inflammation, suggesting that MPD is very attractive for the treatment of MI.

2024-10-01·Journal of traditional Chinese medicine = Chung i tsa chih ying wen pan

Regulatory effects of the p38 mitogen-activated protein kinase-myosin light chain kinase pathway on the intestinal epithelial mechanical barrier and the mechanism of modified Pulsatilla decoction in the treatment of ulcerative colitis.

Article

作者: Xin, Yang ; Peipei, Zhang ; Hongwen, Sun ; Meng, Wang ; Hui, Zhu ; Jinwei, Guo ; Guoqiang, Liang ; Tingting, W U ; Huiping, Zhu

OBJECTIVE:

To investigate the mechanism of the protective effect of modified Pulsatilla decoction (, MPD) on the mechanical barrier of the ulcerative colitis (UC) intestinal epithelium in vitro and in vivo.

METHODS:

We established an intestinal epithelial crypt cell line-6 cell barrier injury model by using lipopolysaccharide (LPS). The model was then treated with p38 mitogen-activated protein kinase-myosin light chain kinase (p38MAPK-MLCK) pathway inhibitors, p38MAPK-MLCK pathway silencing genes (si-p38MAPK, si-NF-κB, and si-MLCK), and MPD respectively. Transepithelial electronic resistance (TEER) measurements and permeability assays were performed to assess barrier function. Immunofluorescence staining of tight junctions (TJ) was performed. In in vivo experiment, dextran sodium sulfate-induced colitis rat model was conducted to evaluate the effect of MPD and mesalazine on UC. The rats were scored using the disease activity index based on their clinical symptoms. Transmission electron microscopy and hematoxylin-eosin staining were used to examine morphological changes in UC rats. Western blotting and real-time quantitative polymerase chain reaction were performed to examine the gene and protein expression of significant differential molecules.

RESULTS:

In in vitro study, LPS-induced intestinal barrier dysfunction was inhibited by p38MAPK-MLCK pathway inhibitors and p38MAPK-MLCK pathway gene silencing. Silencing of p38MAPK-MLCK pathway genes decreased TJ expression. MPD treatment partly restored the LPS-induced decreased in TEER and increase in permeability. MPD increased the gene and protein expression of TJ, while down-regulated the LPS-induced high expression of p-p38MAPK and p-MLC. In UC model rats, MPD could ameliorate body weight loss and disease activity index, relieve colonic pathology, up-regulate TJ expression as well as decrease the expression of p-p38MAPK and p-MLC in UC rat colonic mucosal tissue.

CONCLUSIONS:

The p38MAPK-MLCK signaling pathway can affect mechanical barrier function and TJ expression in the intestinal epithelium. MPD restores TJ expression and attenuates intestinal epithelial barrier damage by suppressing the p38MAPK-MLCK pathway.

2024-08-01·IJTLD OPEN

Microbiota alterations in patients treated for susceptible or drug-resistant TB

Article

作者: Kalsdorf, B ; Akoh-Arrey, J E ; Schaible, U E ; Lange, C ; Hauptmann, M

BACKGROUNDWe investigated alterations of human microbiota under anti-TB therapies in relationship to the level of Mycobacterium tuberculosis drug response.METHODSStool, sputum, and oral swab samples were analysed from participants with treatment-naïve TB and participants treated for drug-susceptible TB (DS-TB), drug-resistant TB without injectable drugs (DR-TB-inj–), or with injectable drugs (DR-TB-inj+) at 27–42 days of therapy.RESULTSFrom September 2018 to December 2019, 5 participants with treatment-naïve TB, 6 participants with DS-TB, 10 participants with DR-TB-inj–, and 4 participants with DR-TB-inj+ were recruited. Reduced alpha diversities in stool samples indicated more profound dysbiosis in participants treated for DR-TB than in participants treated for DS-TB (–12% (non-significant) for DS-TB, –44% (P < 0.001) for DR-TB-inj–, and –60% (P < 0.05) for DR-TB-inj+ compared to treatment-naïve participants). While reduced abundances were observed in numerous taxa, genus Lactobacillus revealed the most substantial abundance increase in sputa of participants treated for DR-TB compared to treatment-naïve ones (P < 0.05 for DR-TB-inj– and DR-TB-inj+). Notably, a group of nosocomial pneumonia-associated taxa was increased in oral swabs of the DR-TB-inj+ compared to the treatment-naïve group (P < 0.05).</sec>CONCLUSIONSSecond-line anti-TB therapy in participants with DR-TB results in altered microbiota, including reduced alpha diversity and expansion of phylogenetically diverse taxa, including pathobionts.

项与甲磺司特相关的新闻（医药）

2024-10-18

·BiG生物创新社

盘点｜自免重磅靶点及研发进展

作者｜小麦目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。国内在自免领域远远落后于国外，但近几年国内自免药物发展迅速，今年迪哲医药的JAK抑制剂戈利昔替尼、康诺亚生物的IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗、恒瑞医药的靶向IL-17A生物制剂夫那奇珠单抗和智翔金泰的靶向IL-17A生物制剂赛立奇单抗等相继获批上市，有望打破进口药的垄断地位，给患者提供更多的选择。 01 JAK靶向制剂 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路异常可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病等（图1）[1]。图1. JAK家族介导信号通路全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代的菲达替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病（图2）。图2. 获批和部分在研的JAK抑制剂为了提高竞争力，很多药企开始探索JAK抑制剂的新用途，如辉瑞的利特昔替尼、礼来巴瑞替尼和Concert Pharmaceuticals/Sun Pharmaceuticals的氘代芦可替尼获批斑秃新适应症，迪哲医药的戈利昔替尼获批用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。除此之外，还有很多临床在研的JAK抑制剂，如泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib和再极医药的MAX-40070等，其中杰克替尼和艾玛昔替尼都处于申报上市阶段。 02 IL-4靶向制剂白细胞介素4（IL-4）主要是由T细胞、自然T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生的一种糖基化的I型细胞因子。 IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，作用于1型 IL-4Rα/γ和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用，从而激活JAK-STAT信号通路（图3）。图3. IL-4和IL-13介导的信号通路目前为止全球范围内有5款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司、Actimmune以及司普奇拜单抗，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。图4. 获批和部分在研的靶向IL-4的药物度普利尤单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元）。今年7月和9月，度普利尤单抗相继在欧盟、美国和中国获批慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症，扩大其适应人群。除此之外，临床上还有很多在研的IL-4/IL-4R抑制剂，如康乃德的CBP-201、康方生物的AK120以及智翔医药的GR-1802等。 03 IL-17靶向制剂白细胞介素17（IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达的促炎因子。 IL-17有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F 6个家族成员。白介素IL-17受体（IL-17R）有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员（图5）[2]。图5. IL-17介导的信号通路全球范围内共上市7款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗、布罗利尤单抗、夫那奇珠单抗和赛立奇单抗（图6）。图6. 获批和部分在研的靶向IL-17药物目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗是全球最畅销的两款IL-17靶向生物制剂，司库奇尤单抗是由诺华研发的首款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，2022年销售额达47.88亿美元，2023年销售额达49.8亿美元。依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，2022年销售额达到24.82亿美元，2023年销售额达到27.6亿美元。今年8月份，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，成为国产首批获批的本土自主研发重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，将打破同类进口药物的长期垄断局面，为银屑病患者提供新的治疗选择。除此之外，还有很多临床在研的靶向IL-17的生物制剂，包括荃信生物的QX-002N，康方生物的AK-111和君实生物的JS005等。 04 IL-6靶向制剂白介素-6（IL-6）是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。在经典信号通路中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转信号通路中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节（图7）[3]。图7. IL-6信号转导和IL-6受体系统的模式 IL-6信号通路异常与很多疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎和细胞因子释放综合征（CRS）等。目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。图8. 部分靶向IL-6的药物除此之外，临床上还有很多在研的IL-6或IL-6R拮抗剂药物，为了提高竞争性，很多药企进行差异化布局，开发新的适应症，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等（图6）。 Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。 Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，后于2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，接管了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。 Ziltivekimab旨在阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险，具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。 RG6179是由罗氏研发的IgG2类IL-6单抗，可阻断经典和转信号传导，用于糖尿病性黄斑水肿、自身炎症性疾病、黄斑水肿和葡萄膜性黄斑水肿。小结自免是一个很大的疾病领域，有很多疾病靶点，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点抑制剂销售额仍位居前列，而JAK、IL-4R、IL-17A、IL-6、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等靶点，则吸引较多创新药企布局，本文主要介绍JAK、IL-4R、IL-17A和IL-6四个热门自免靶点及其研发进展。参考文献 1.Aikaterini Tsiogka et.al, The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review, J. Clin. Med. 2022, 11, 4431 2.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 2019 3.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

上市批准免疫疗法细胞疗法

2024-09-01

·米内网

8月4个1类新药，9个首仿获批；3个品种有新剂型报产，这2个品种最多仿制企业申报

摘要 abstract 2024年8月，9个1类新药、17个改良型新药申报上市；247个品种按新分类仿制申请申报，其中42个品种暂无国内仿制获批，维生素B6注射液和比索洛尔氨氯地平片最多仿制企业申报，各有7家；34个存量品种有企业申报一致性评价，其中1个品种为首次申报；4个1类新药、2个经典名方中药复方制剂获批上市，4个品种获批新适应症；15个品种首家过评，其中9个为首仿。创新药品种申报情况 2024年8月，129个创新药品种（药品注册分类为“1”的品种）获CDE承办。9个品种申请上市：OB756片(杭州邦顺制药)、TG-1000胶囊(健康元药业集团)、锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液(佛山瑞迪奥医药)、琥珀八氢氨吖啶片(通化金马药业集团)、利厄替尼片(江苏奥赛康药业)、玛仕度肽注射液(信达生物制药(苏州))、注射用甲苯磺酸钠烟酰胺腙聚乙二醇双环RGD肽(佛山瑞迪奥医药)、马塔西单抗注射液(辉瑞)、注射用芦康沙妥珠单抗(四川科伦博泰生物医药)。2024年8月创新药上市申请承办情况2024年8月创新药临床申请承办情况改良型新药品种申报情况 2024年8月，40个改良型新药品种获CDE承办，13个品种涉及新适应症上市申请。氨酚羟考酮缓释片(成都苑东生物制药)、布瑞哌唑口溶膜(上海欣峰制药)、左乙拉西坦缓释颗粒(浙江赛默制药)3个品种为新剂型。2024年8月改良型新药上市申请承办情况2024年8月改良型新药临床申请承办情况新分类仿制药品种申报情况 2024年8月，247个品种仿制申请获CDE承办，42个品种目前暂无国内仿制药获批。维生素B6注射液和比索洛尔氨氯地平片的仿制申请企业均有7家。此外还有8家企业申报品种数达到4个。2024年8月新分类仿制药品种申报情况存量品种一致性评价申报情况 2024年8月，34个品种的一致性评价补充申请获CDE承办。甲磺司特颗粒、维生素B6注射液、盐酸纳美芬注射液等品种目前尚未有企业过评，其中甲磺司特颗粒为首次申报(补充申请)。2024年8月存量品种一致性评价申报情况获批情况 2024年8月有4款1类新药首次获批上市：夫那奇珠单抗注射液(苏州盛迪亚生物医药)、氟泽雷塞片(信达生物科技)、赛立奇单抗注射液(重庆智翔金泰生物制药)、西达基奥仑赛注射液(南京传奇生物科技)。此外，聚乙二醇重组人生长激素注射液(长春金赛药业)、瑞基奥仑赛注射液(上海药明巨诺生物科技)、甲氨蝶呤注射液(medac Gesellschaft)、注射用德曲妥珠单抗(第一三共)4个品种获批新适应症。147个品种按新分类仿制申请获批并视同过评，42个品种按存量品种一致性评价补充申请过评。15个品种首家过评，其中，阿伐替尼片(基石药业(苏州))、阿法骨化醇滴剂(湖北欣泽霏药业)、苯磺酸阿曲库铵注射液(Joint Stock Company "Kalceks")、恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)(石家庄四药)、琥珀酸呋罗曲坦片(青岛国信制药)、美阿沙坦钾片(北京福元医药)、盐酸罗匹尼罗缓释片(南京恒生制药)、注射用美罗培南/氯化钠注射液(湖南科伦制药)8个品种为国内首仿。2024年8月主要注册类型品种获批情况数据来源：米内网中国申报进度数据库（MED）、CDE、NMPA；相关统计字段按药品名称统计，申报企业数按主申报企业统计，时间截至2024年8月31日；获批品种按NMPA发布时间统计；药物作用靶点以及适应症整理自公开资料。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com 稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准

2023-10-11

·智慧芽新药科讯

阿斯利康报道临床I期吸入型JAK1抑制剂AZD4604

阿斯利康一直是吸入制剂的重要玩家，在这一领域，阿斯利康有两大王牌产品，布地奈德/福莫特罗和奥美拉唑。布地奈德/福莫特罗在2023年上半年的销售额达到12.88亿美元。我国人口老龄化也在加剧，吸入疾病也在逐渐增多，国产吸入制剂目前仍是一片大蓝海。2022年院内销售超过1亿的吸入制剂有16款，除了阿斯利康，恒瑞、GSK和健康元等企业对吸入制剂也有诸多布局。图1 AZD4604的结构和干粉吸入PK近日，阿斯利康在JMC发文，详细介绍了吸入型JAK1抑制剂AZD4604（结构如图1）的研发情况。阿斯利康在今年1月份已经完成了AZD4604在英国的临床一期试验，如图2所示，AZ计划于2023年11月份在美国、阿根廷、巴西、德国、马来西亚和泰国开展针对哮喘的II期临床试验（吸入剂、粉剂）。图2 数据来源于智慧芽新药情报库根据《中国支气管哮喘防治指南（2020年版）》，哮喘的治疗包括：长期治疗、哮喘急性发作期的药物治疗以及重度哮喘治疗。长期治疗包括：①首选缓解药物推荐为低剂量ICS+福莫特罗。②在第５级治疗方案中加入了抗IL-5单抗、抗IL-5R单抗、抗IL-4R单抗等靶向药物。控制性药物部分增加推荐了甲磺司特颗粒，该药物主要通过抑制Th2细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13等），减轻气道嗜酸性粒细胞炎症反应，改善患者气道高反应性。JAK吸入抑制剂治疗哮喘：细胞因子是启动和维持哮喘患者气道炎症状态的关键，在患者的气道中经常被发现过度表达。气道如果被过敏原或病毒刺激，上皮来源的细胞因子IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴生成素会驱动淋巴细胞、肥大细胞和先天淋巴细胞释放细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。随后，驱动一系列的下游事件，最显著的是嗜酸性粒细胞增多，IGE触发的超敏反应，气道上皮细胞的活化，效应细胞的趋化。小分子JAK抑制剂靶向细胞因子信号的上游驱动因子为哮喘治疗提供了一种有前景的方法，与单抗治疗单一细胞因子相比，多种细胞因子通路可以同时被抑制。图3 代表性的吸入型JAK抑制剂的结构阿斯利康在JMC中也提到，吸入项目的主要挑战是实现化合物在肺部的保留，达到药物能起效所需的游离浓度，并尽量减少全身暴露。实现肺滞留的策略包括(i)降低固有溶解度，(ii)限制溶解速率，(iii)降低透膜性;(iv)增加肺组织亲和力。通过从体循环中高清除来减少全身暴露是一个有吸引力的策略。但这只适用于没有活性代谢物形成的情况。图3中的化合物2,3,4,8的结构中均含有碱性N，这能增强化合物对肺组织的亲和性并有助于肺滞留。而1,5,6,7的结构均无碱性N。图4构效关系优化图4中的化合物11是AZ开发JAK1吸入型抑制剂的优化起点，因为11中的哌嗪片段含有碱性氮，能增强化合物对肺组织的亲和性并有助于肺滞留。这类分子通常也会有一个较高的Vd，分布体积反过来影响半衰期，导致更长的作用持续时间，并最终对患者方便的吸入剂量间隔产生积极影响。化合物的亲脂性也可能有利于增加组织亲和力。此外，药物的分配可能发生在酸性亚细胞区室，即溶酶体，有助于增加分布体积。阿斯利康合成了大约100多个11的类似物，并在专利中有实施例提到。最终得到化合物16这一性质相对均衡的候选化合物。图4中看出，16和11相比，有一个关键的甲氧基取代和嘧啶上氟取代的不同。16中的甲氧基片段可以和K908残基形成相互作用，这可以用于解释16（IC50小于3nM）相比14（IC50=20nM）具有更优的活性。图5 化合物16(粉色碳)在JAK1 x射线结构中（PDB code 6GGH）如图6所示，Caco-2渗透率(无转运蛋白抑制剂)和外排是适度的，这表明化合物会穿透肺的不同层以及细胞膜，以达到细胞内的目标。正如预期的那样，从大鼠静脉给药计算出的稳态分布体积(Vdss)很高(9-11 L/ kg)。总的来说，这些数据保证了体内肺pk分析。根据化合物11、12、13和16在大鼠气管内给药时的PK数据，化合物16数据最为有利(图6右)，随着时间的推移，其肺总浓度相对较高。曲线下面积(AUC)也证实了这一点，与化合物11 - 13相比，曲线下面积(AUC)明显更高(5 - 12倍)。图6 化合物11-16各项性质此前辉瑞科学家也在2017年总结出了吸入型JAK抑制剂需要具备的特点。1.增强活性从而降低给药剂量，考虑到典型干粉吸入(DPI)装置(< 1mg药品)的剂量大小限制，尽量减少制剂中所需的活性成分的百分比。2.对JAK家族中的JAK2和JAK3需具备高选择性。3.低全身暴露和高代谢清除率，通过只将药物靶向到作用部位(没有形成有效的活性代谢物)来最大化治疗指数。4.可参与多种代谢途径，以尽量减少任何药物-药物相互作用的可能性。5.适宜的固体形态特性，允许与乳糖混合，用于干粉吸入设备和可制作成外用软膏或乳膏的剂型。6.在酶分析(通过动力学实验)或基于细胞的分析(通过细胞冲洗实验)中，JAK抑制作用可长时间维持，以允许在体内持续发挥药效。总体来看，JAK1抑制剂AZD4604具有优异的JAK1选择性和吸入给药性能，通过优化口服和JAK1选择性来确定先导化合物。除了最大限度地提高活性外，阿斯利康的方法是根据含碱性的N-甲基哌嗪和微调亲脂性，通过提升肺组织亲和力驱动肺滞留。经优化的化合物吸入给药后，其特性的显著差异是微妙的，需要进行大量的体内PK研究。AZD4604也是有效和安全的，因为它在肺部的局部浓度高，而全身暴露不明显。阿斯利康后续会将其作为工具化合物来研究JAK1亚型在哮喘生物学中的功能作用。并研究了JAK抑制剂对T细胞活化和naıve CD4+ T细胞分化为Th1、Th2和Th17亚群的影响。我国吸入制剂具有几百亿的规模，国产化率不足10%，未来随着新患增加、老患持续用药、诊疗率提升等驱动因素，市场将会持续增长。本土企业一旦进入拓展空间巨大。图7 我国哮喘和COPD发病总人数2019年《柳叶刀》研究显示，我国成人哮喘患病总人数达4570万，同时我国诊断率及控制率远低于美国。哮喘发病时症状对生存影响大，药物仅能缓解和控制症状，无法治愈疾病，我国哮喘发病率未来受空气环境恶化、人口吸烟率增高、人口老龄化加深等因素，将不断增加，同时伴随着我国诊疗率、控制率向美国靠拢，患者基数将持续累积，新患叠加老患，带来我国巨大的临床用药需求。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/M0RknxyLg9pEAIWjwzXb1A.2.Magnus Nilsson et al;Discovery of the Potent and Selective Inhaled Janus Kinase 1 Inhibitor AZD4604 and Its Preclinical Characterization. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c00554.3.王导新等；《中国支气管哮喘防治指南（2020年版）》评述.西部医学2022年1月第３４卷第１期.4.Peter Jones et al;Design and Synthesis of a pan-Janus Kinase Inhibitor Clinical Candidate (PF-06263276) Suitable for Inhaled and Topical Delivery for the Treatment of Inflammatory Diseases of the Lungs and Skin. J. Med. Chem. 2017, 60, 767−786.5.国泰君安证券，吸入制剂百亿蓝海，优质赛道需精选好马。6.智慧芽新药情报库.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇

临床2期临床1期

100 项与甲磺司特相关的药物交易

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D01423	甲磺司特	R	-

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
哮喘	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	1995-01-20
特应性皮炎	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	1995-01-20
过敏性鼻炎	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	1995-01-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
间质性膀胱炎	临床3期	日本	-	-
咳嗽	临床2期	印度	Melius Pharma AB初创企业	2023-11-01
特发性肺纤维化	临床2期	印度	Melius Pharma AB初创企业	2023-11-01
前列腺炎	临床2期	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	-