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下一个“合成致死”新星?
阿斯利康
、
罗氏
、
恒瑞
、
英派
等都看中的抗癌新靶点是它!
2024-05-14
·
医药观澜
▎
药明康德
内容团队报道“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制,导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到
肿瘤
中的特异突变,再找到它的“合成致死搭档”,将有望特异性杀死癌细胞。众所周知的
PARP
抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。
PARP
抑制剂之外,科学家们也在探索一些其它的“合成致死”新靶点,以期给
癌症
患者带来更多的治疗选择,
ATR
就是被寄予厚望的靶点之一。据不完全统计,当前全球范围内已有至少15款
ATR
抑制剂进入到临床试验阶段,研发公司既有诸如
阿斯利康
、德国默克、
罗氏
、
拜耳
等国际大药企,也有
恒瑞医药
、
英派药业
、
正大天晴
等中国公司。那么,
ATR
与疾病到底有何关联?当前,
ATR
抑制剂的开发现状是怎么样的?它们又有望惠及哪些患者?本文中就让我们来一起了解下。图片来源:123RF——✦ATR:
癌症
治疗新靶点✦——2005年,距离首次报道癌细胞有丝分裂图异常一个多世纪后,两项开创性的研究揭示了人类
癌症
中DNA损伤反应(DDR)的广泛激活。这些研究表明,癌细胞中基因组不稳定性的起源可能与DNA复制过程中出现的问题有关。此后不久,几份报告证实癌基因的表达会诱导复制应激(Replication Stress,RS)[2]。ATR中文全称是
共济失调毛细血管扩张症
和Rad3相关蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶,它与毛细血管扩张共济失调突变(ATM)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)一起形成DNA损伤反应的核心激酶。虽然这三种激酶的序列相似,但它们针对的DNA损伤反应并不相同。其中,ATM和DNA-PKcs主要出现在DNA双链断裂修复中,ATR主要出现在复制应激中。图片来源:123RF现在人们已经知道,
ATR
是PI3K相关激酶(PIKK)家族的成员,也是细胞复制应激反应(RS Response,RSR)的中心介质,其调节细胞周期检查点的激活和DNA复制,以控制细胞分裂并保护基因组完整性。
ATR
主要感知复制叉停滞位点或其他DNA损伤来源引起的广泛单链DNA断裂并被激活。激活后,
ATR
通过启动一系列协调的下游反应来转导该信号,最终导致细胞周期进程的停滞和停滞的复制叉的稳定,从而实现DNA修复。研究发现,激活后的
ATR
会磷酸化多种下游底物,尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1。抑制
ATR-CHK1
信号通路会导致广泛的基因组不稳定、DNA双链断裂和复制叉崩溃。此外,抑制
ATR
还会导致不适当的细胞周期进展,无论复制压力或DNA损伤如何,都会过早进入有丝分裂,从而引发有丝分裂灾难和细胞凋亡[1]。总体而言,现有数据支持RS是
癌症
基因组不稳定性的主要来源,并且不断受到RSR的抑制。RSR因子在具有高水平复制损伤的
癌症
中被积极选择,这使得
肿瘤
细胞能够在RS存在的情况下生长。而且,越来越多的证据表明,许多具有高水平RS的
肿瘤
特别容易受到ATR缺失的影响。这些研究发现为开发
ATR
抑制剂治疗
癌症
提供了基础。——✦
ATR
的“合成致死”搭档✦——生物标志物的测定对于
ATR
抑制剂的开发至关重要,然而目前尚未建立起针对
ATR
抑制剂反应的整体生物标志物。目前正在研究的潜在生物标志物包括容易导致复制应激累积的个体基因组改变、能表明RSR升高的基因特征等等。ATM在DDR和RS的调节中与
ATR
具有重叠的功能,因此ATM功能障碍被描述为通过增加对
ATR
-
CHK1
信号通路的依赖,从而与
ATR
抑制剂组成“合成致死”搭档。因为染色质重塑复合物也部分参与DNA修复,具有
肿瘤
抑制功能的特定表观遗传修饰因子的缺陷也被认是
ATR
抑制作用的“合成致死”搭档,例如
ARID1A
、
SETD2
、
PBRM1
和转录激活因子BRG1(也称为
SMARCA4
)等。▲在合成致死相互作用的筛选中已鉴定出具有作为生物标志物潜在价值的基因组改变。(图片来源:参考资料[1])众所周知,癌细胞利用端粒酶或替代性端粒延长(ALT)来维持端粒长度并实现复制永生。在癌细胞中,
ATRX
的缺失会导致细胞周期调节受损以及DNA复制后RPA-端粒关联持续存在。有研究发现,在
ATRX
缺失的癌细胞中抑制
ATR
会导致ALT破坏并引发染色体断裂和细胞凋亡,预示
ATRX
异常也可能是
ATR
抑制剂的潜在生物标志物。除了上述单个基因组改变之外,化学遗传学筛选还可以鉴定广泛的其他潜在基因组改变,作为
ATR
抑制剂的“合成致死”搭档,其中包括:RNAse H2复合体缺陷;
APOBEC
3A/B的改变;致癌基因激活,例如
MYC
扩增;
RAS
突变或
NF1
功能丧失;其他细胞周期检查点/DNA修复蛋白的缺陷,包括
CCNE1
扩增、
TOPBP1
、
CDK12
和
ERCC1
/
XRCC1
;剪接体热点突变,包括
SF3B1
、
U2AF1
和
SRSF2
;其他的还包括
SPOP
突变、
PAX3
-
FOXO1
融合癌基因表达、
STAG2
丢失或胞质铁硫(Fe-S)蛋白组装复合物的破坏等。不过,文章也指出,仍需要更进一步的数据来更好地理解这些改变与
ATR
抑制剂临床应用的相关性。——✦10余款
ATR
抑制剂进入临床阶段✦——
ATR
在调节RSR中的关键作用使该蛋白成为抗癌药物开发的一个有吸引力的靶标,可用于治疗复制应激升高或DNA修复缺陷的
癌症
。然而,由于
ATR
蛋白体积较大,开发特异性且有效的
ATR
抑制剂具有挑战性。同时,因为
ATR
活性仅限于S-G2期,并且所有磷脂酰肌醇3激酶相关激酶(PIKK)中的活性位点具有高度同源性,这使药物的选择性变得复杂。第一种被发现能抑制
ATR
的化学物质是
咖啡因
。然而,
咖啡因
在实验中使用的剂量非常高,它也会抑制其它几种PIKK。接下来,天然存在的化合物五味子素B被证明可以抑制
ATR
并消除G2-M期的检查点激活,尽管使用的浓度也很高。后来,科学家们通过几种不同的方法发现了有效的
ATR
抑制剂。例如,研究人员通过添加
4-羟基-他莫昔芬
可以在哺乳动物细胞中随意释放ATR活性的细胞系统的开发,使得基于细胞的高通量显微镜筛选特异性阻断
ATR
活性的化合物成为可能。同时,还有研究人员使用CHK1磷酸化作为
ATR
激活的指标发现
CDK2
抑制剂NU6027也可以作用于ATR。此外,科学家们直接使用重组
ATR
进行体外激酶反应,也鉴定了一系列以
ATR
为靶点而不影响ATM或DNA-PKcs的化合物。随着ATR领域研究的不断进展,全球范围内已涌现出了越来越多的
ATR
抑制剂。据不完全统计,目前至少有15款
ATR
抑制剂已进入到临床试验阶段,研发企业既有
阿斯利康(AstraZeneca)
、德国默克(Merck KGaA)、
罗氏(Roche)
、
拜耳(Bayer)
等国际药企,也有
英派药业
、
正大天晴
、
恒瑞医药
、
泰德制药
、
智康弘义
等中国公司。从适应症来看,这些在研
ATR
抑制剂主要针对不同的
实体瘤
,只有少数在研药物在开发针对
血液癌症
的临床研究。研究发现,单药之外,
ATR
抑制剂与化疗、
PARP
抑制剂、
PD-1/-L1
抑制剂等联用也能表现出良好的治疗效果。因此,联合治疗已成为
ATR
抑制剂的一个主要探索方向。从上表可以看出,目前有不少在研
ATR
抑制剂正在开展组合用药的临床研究,用药“搭档”主要包括放射治疗、化疗、
PD-1
/
PD-L1
抑制剂、
PARP
抑制剂。▲
ATR
抑制剂的潜在联合用药搭档(图片来源:参考资料[1])上述靶点之外,在过去几年中,临床前研究也发现了越来越多其它在被抑制后有望与
ATR
抑制剂产生协同作用的潜在靶点,包括
AXL
、
BET
、
exportin-1
、Aurora激酶、CTP合酶和雄激素信号传导等。此外,还有研究发现
ATR
抑制剂和抗体偶联药物(ADC)组合也有可能产生协同的抗
肿瘤
作用。 ——✦挑战和未来✦——整体而言,
ATR
抑制剂的开发还处于早期阶段,目前尚未有产品上市。根据今年2月发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述,围绕
ATR
抑制剂未来开发的几个挑战仍然存在,包括:1)如何确定生物标志物,以便可以精准地选择患者;2)如何建立最佳给药方案和合理的组合治疗策略,使
ATR
抑制剂的获益最大化,同时使毒性最小化;3)如何分析该药物类别内药物之间的特异性差异性。这篇文章指出,ATR领域的进一步药物开发工作应优先考虑预测生物标志物的识别和完善,阐明
ATR
抑制剂的耐药机制,以及开发合理的组合,同时了解ATR功能的亚效性及其与不同RSR机制的串扰。希望随着研究的进展,靶向
ATR
的药物开发领域能取得更多突破,早日为
癌症
患者带来新的治疗选择。参考资料:(可上下滑动查看) [1]Ngoi, N.Y.L., Pilié, P.G., McGrail, D.J. et al. (2024) Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol . https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41571-024-00863-5[2]Lecona, E., Fernandez-Capetillo, O. (2018)Targeting ATR in cancer. Nat Rev Cancer . https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41568-018-0034-3[3]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html[4]Clinicaltrials网站,From https://www.clinicaltrials.gov/[5]各公司公开资料。本文来自
药明康德
内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:
药明康德
内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表
药明康德
立场,亦不代表
药明康德
支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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机构
AstraZeneca PLC
Roche Holding AG
江苏恒瑞医药集团有限公司
[+7]
适应症
肿瘤
共济失调毛细血管扩张症
ATR-X综合征
[+2]
靶点
PARP
ATR
Chk1
[+27]
药物
咖啡因
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标准版
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