Anlotinib Plus Nab-Paclitaxels and S-1 Versus FOLFOX for Patients with Advanced Biliary Tract Cancer As Second-Line Treatment: a Phase 2/3, Multi-centric Double-stage Randomized Controlled Trial

Biliary tract cancer (BTC) presents with a 5-year survival rate less than 5%. The goal of this clinical trial is to evaluate if Anlotinib plus Nab-Paclitaxels and S-1 as second-line regimen can improve the treatment efficacy in advanced biliary tract cancer (BTC) after progression upon first-line standard treatment, in comparison with standard second-line FOLFOX regimen.

开始日期2024-11-25

申办/合作机构

中山大学

NCT06664021 / Recruiting临床2期IIT

Exploring the Efficacy and Safety of Tislelizumab in Combination With S-1 in the Treatment of Patients With Postoperative Recurrent High-risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma：A Prospective, Multicenter, Single-arm Phase II Clinical Study

Evaluating the efficacy and safety of treatment with Tislelizumab in combination with S-1 in patients with high-risk recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma after radical surgery

开始日期2024-11-10

申办/合作机构

安徽省立医院（中国科学技术大学附属第一医院）

NCT06657690 / Recruiting临床2期IIT

The Efficacy and Safety of Irinotecan Liposome Combined with S-1 in PD-1/L1 Inhibitor Refractory Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: a Prospective, Single-arm Phase 2 Study

This is a prospective, single-arm Phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of Irinotecan Liposome injection combined with S-1 in patients with recurrent (unable to local curative treatment) or metastatic NPC who failed at least first-line anti-PD-1/L1.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

中山大学

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2024-12-31·CANCER BIOLOGY & THERAPY

S-1-based concurrent chemoradiotherapy plus nimotuzumab in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who failed neoadjuvant therapy: a real-world prospective study

Article

作者: Zhang, Ruixiang ; Wang, Jianyang ; Wang, Xin ; Yu, Nuo ; Li, Jiao ; Deng, Lei ; Zhang, Tao ; Zheng, Ziyu ; Wang, Wenqing ; Zhou, Zongmei ; Chen, Xiankai ; Qin, Jianjun ; Feng, Guojie ; Yang, Xiongtao ; Liu, Wenyang ; Li, Yong ; Wang, Zhen ; Bi, Nan ; Feng, Qinfu ; Kang, Xiaozheng ; Li, Yin ; Xiao, Zefen

PURPOSE:

This prospective study in a real-world setting investigated the feasibility and safety of S-1 plus nimotuzumab (S-1-Nimo) based concurrent chemoradiotherapy (CCRT) in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (LA-ESCC) patients who failed to neoadjuvant chemotherapy or chemoimmunotherapy.

METHODS:

LA-ESCC patients who failed to converse to resectable disease after neoadjuvant chemotherapy or chemoimmunotherapy were enrolled to receive the 4-week S-1-Nimo regimen of radiotherapy (40 Gy in 20 fractions, 5 days per week), S-1 chemotherapy, and nimotuzumab. Then, after surgical assessments, patients evaluated as resectable disease received surgery; patients with unresectable disease continued to receive definitive radiotherapy (50-60 Gy in 25-30 fractions, 5 days per week) concurrently with S-1-Nimo. The primary endpoint was event-free survival (EFS).

RESULTS:

Sixty-four patients were enrolled and evaluated. The median follow-up time was 23.2 months. Median EFS was 9.6 (95% confidence interval [CI], 7.1-14.0) months, with an estimated 2-year EFS rate of 24.2%. The median overall survival (OS) and the estimated OS rate at 2 years were 13.4 (95% CI, 10.3-17.5) months and 31.2%, respectively. Twelve underwent surgery, with a surgical conversion rate of 18.8% and an R0 resection rate of 100.0%. Subgroup analysis identified the significantly prolonged EFS and OS in patients who experienced radical surgery (median EFS, not reached vs. 8.7 months; p = .0117. median OS, 24.9 vs. 10.6 months; p = .0205) as compared to those treated with CCRT. Of 64 patients, grade 3 adverse events mainly included radiation esophagitis (4.7%), anemia (1.6%), and thrombocytopenia (1.6%).

CONCLUSION:

The study demonstrated the reasonable efficacy and promising safety of the S-1-Nimo-based CCRT in LA-ESCC patients with failure to neoadjuvant chemotherapy or chemoimmunotherapy.

2024-12-16·ANIMAL BIOTECHNOLOGY

Anti-inflammatory properties of Bacillus pumilus TS1 in lipopolysaccharide-induced inflammatory damage in broilers

Article

作者: Li, Hao ; Liu, Yinkun ; Wan, Shuangshuang ; Tang, Shu ; Li, Zixin ; Liu, Sirui

This study investigates whether Bacillus pumilus TS1 improves growth performance and alleviates inflammatory damage in broilers and explored its feasibility as an antibiotic alternative. We divided 240 one-day-old AA308 white-finned broilers into five groups (con, LPS, TS1L + LPS, TS1M + LPS and TS1H + LPS). The TS1L + LPS, TS1M + LPS and TS1H + LPS groups were fed TS1 for 15 days by gavage. The LPS, TS1L + LPS, TS1M + LPS and TS1H + LPS groups were injected intraperitoneally with 1 mg/kg LPS for three days. We investigated the probiotic and anti-inflammatory activities by measuring body weight, sequencing the intestinal flora and examining the structure of tissues by using pathological stain, real-time PCR, Western blotting and immunohistochemical detection. TS1 could improve growth performance and intestinal flora composition, also reduced different organ damage and inflammatory cytokine expression in serum and organs. The mechanism may involve upregulating HSP60 and HSP70 expression, targeting and regulating Nrf2 and P38 MAPK and modulating NF-κB and HO-1 expression at the transcriptional level in different organs. B. pumilus TS1 alleviated Inflammatory injury caused by LPS and attenuated the inflammatory response in broilers, and these effects were achieved through MAPK and Nrf2 regulation of HSPs/HO-1 in different organs. The above results suggested broilers fed with TS1 could release the LPS caused organ damage, and the most suggested dosage was 1.4 × 10⁸ CFU/mL.

2024-12-01·Translational Oncology

Efficacy and safety of concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel-based or S-1 regimens in treating elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma: A multi-center propensity-score matched study

Article

作者: Wang, Tian ; Ye, Jinjun ; Zhou, Guoren ; Zhou, Xuefeng ; Wu, Daguang ; Shan, Huiguo ; Li, Hui ; Guo, Yiyu ; Shi, Haifeng ; Zhang, Zhi

BACKGROUND:

Elderly patients with esophageal cancer can benefit from concurrent chemoradiotherapy (CCRT). However, the optimal concurrent chemotherapy regimen remains undetermined. We aimed to compare the efficacy and safety of CCRT with paclitaxel-based or S-1 regimens in treating elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).

METHODS:

From January 2016 to November 2022, a total of 349 patients aged 70 and above with ESCC were included. The patient population was divided into two treatment groups: patients receiving paclitaxel-based CCRT were allocated to the TP group, and those receiving S-1 regimen CCRT were allocated to the S-1 group. Propensity score matching (PSM) was used to balance potential biases. Survival outcomes, overall response rate, and treatment-related toxicities were assessed.

RESULTS:

After PSM, there were 82 patients in each group. The median follow up of the surviving patients was 42.6 months (IQR 28.0-58.8 months). The 2-year overall survival (OS) rate (71.4% vs 65.4%; log-rank P = 0.010) and progression-free survival (PFS) rate (64.4% vs 58.0%; log-rank P = 0.048) were significantly higher in the TP group. Compared with the S-1 group, the TP group experienced a higher rate of grade 3 and above hematologic toxicities, such as leukopenia (47.6% vs 15.9%, P < 0.001) and neutropenia (35.4% vs 6.1%, P < 0.001). One patient in the TP group and two patients in the S-1 group had grade 5 toxic effects.

CONCLUSIONS:

Our findings suggest that paclitaxel-based CCRT was well tolerated in elderly patients with ESCC and provided significant survival benefits over S-1 regimen.

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2024-11-14

·米内网

第十批集采4个抗肿瘤药亮了！670亿市场大洗牌，38亿大品种承压，齐鲁、科伦发力

精彩内容第十批集采拟纳入4个抗肿瘤药，38亿大品种在列。米内网数据显示，2024H1中国公立医疗机构终端化药抗肿瘤药销售额同比增长3.42%，阿斯利康、恒瑞医药、正大制药领跑市场。品牌TOP20中，4大超10亿品种领跑，国产1类新药暴涨112%。4个拟集采抗肿瘤药，齐鲁制药均已过评，科伦、重庆药友、豪森等各有2个品种过评。超670亿化药抗肿瘤药市场，蛋白激酶抑制剂领跑受集采等政策影响，近年来化药抗肿瘤药市场承压。米内网数据显示，化药抗肿瘤药2023年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超过677亿元，同比下滑4.98%；2024年上半年销售额超过360亿元，同比增长3.42%。中国公立医疗机构终端化药抗肿瘤药销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局从治疗类别上看，化药抗肿瘤药涉及8个治疗大类，其中蛋白激酶抑制剂（替尼类药物）是销售主力，占据的市场份额均达45.91%，植物生物碱和其它天然药、抗代谢药占比分别为12.35%、11.54%。令人瞩目的是，近十年来国内蛋白激酶抑制剂市场持续上升，从2013年的超过37亿元增长至2023年的接近300亿元。化药抗肿瘤药一级集团销售额排名中，阿斯利康位列第一，销售额超过30亿元；恒瑞医药位列第二，销售额超过27亿元；正大制药位列第三，销售额超过25亿元；位列第四的豪森药业销售额大涨25.17%；位列第九、第十的贝达药业、赛诺菲销售额分别增长13.42%、13.77%。 2024H1中国公立医疗机构终端化药抗肿瘤药销售额TOP10一级集团来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 4大超10亿品种领跑，明星药暴涨111.87% 化药抗肿瘤药销售额TOP20品牌中，阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片位列第一，销售额超过22亿元；正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊位列第二，销售额超过16亿元；豪森药业的甲磺酸阿美替尼片、石药欧意的盐酸多柔比星脂质体注射液分别位列第三、第四，销售额均超过10亿元。 2024H1中国公立医疗机构终端化药抗肿瘤药销售额TOP20品牌来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 12个品牌销售额实现正增长，其中5个品牌销售额增逾10%，艾力斯的甲磺酸伏美替尼片暴涨111.87%、豪森药业的甲磺酸阿美替尼片大涨44.04%、百济神州的泽布替尼胶囊大涨21.88%、赛诺菲的注射用奥沙利铂增长13.78%、再鼎医药的甲苯磺酸尼拉帕利胶囊增长11.47%。从企业层面上看，恒瑞医药有3个品种马来酸吡咯替尼片、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、甲磺酸阿帕替尼片上榜；阿斯利康有2个品种甲磺酸奥希替尼片、奥拉帕利片上榜；石药欧意有2个品种盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)上榜。 20个品牌中，国产1类新药逐渐崭露头角，上榜品牌多达8个，进口原研药有5个，早期集采的原研药多数跌出榜单。紫杉醇白蛋白为第二批集采品种、卡培他滨片为第三批集采品种，上榜企业均为本土企业，注射用奥沙利铂为第五批集采品种，赛诺菲持续领跑市场。盐酸多柔比星脂质体注射液、瑞戈非尼片为第十批拟集采品种，市场格局将迎变化。 38亿大品种在列！4个品种备战第十批集采已落地执行的八批化药集采中，化药抗肿瘤药分别有3个、2个、2个、3个、6个、6个、0个、0个药品被纳入，合计22个品种。其中12个为注射剂，10个为口服常释剂型，包括吉非替尼、伊马替尼、培美曲塞、替吉奥、紫杉醇白蛋白等重磅品种。抗肿瘤药国家集采品种 11月1日，国家组织药品联合采购办公室发布通知，开展第十批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作，62个品种（263个品规）被纳入填报范围。化药抗肿瘤药有4个品种氟尿嘧啶注射剂、盐酸多柔比星脂质体注射液、哌柏西利胶囊、瑞戈非尼片在列。第十批拟集采抗肿瘤药竞争格局 4个通用名药品2023年在中国公立医疗机构终端的销售额合计接近60亿元。其中，盐酸多柔比星脂质体注射液销售额超过38亿元，氟尿嘧啶注射剂、瑞戈非尼片销售额均超过9亿元。氟尿嘧啶注射剂、哌柏西利胶囊过评企业均已有14家，竞争较为激烈；瑞戈非尼片在TOP20品牌排名第20，过评企业已有9家，原研厂家拜耳在过往的国采中仅中标了第二批集采的阿卡波糖片、盐酸莫西沙星片，本次集采拜耳是否会竞标值得关注。盐酸多柔比星脂质体注射液是一款重磅广谱抗肿瘤药，也是国家集采开展以来首个入选的脂质体。该品种2023年院内市场销售额超过38亿元，过评企业共有8家，包括复旦张江、石药欧意、齐鲁制药、常州金远药业、印度瑞迪博士实验室等，其中齐鲁制药该产品于今年5月获批上市，预计公司将积极竞标迅速抢占市场。从过评企业上看，本次集采的4个抗肿瘤药齐鲁制药均已过评，科伦药业、重庆药友、豪森药业、上海创诺制药、青峰医药、正大制药等企业均有2个品种过评。资料来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

核酸药物医药出海上市批准

2024-11-14

·ioncology

2024 ESMO ASIA丨一文纵览上消化道肿瘤领域精彩壁报！

编者按 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）将于当地时间12月6~8日在新加坡召开，届时将公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，进一步推动领域内的学术交流。目前大会官网已披露了摘要标题，《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理了食管癌、胃癌、胰腺癌等上消化道肿瘤领域的摘要标题，带您快速浏览大会的精彩资讯！胃癌 183P-HER2过表达或无过表达时胃腺癌对新辅助化疗的反应：一项前瞻性观察研究作者：Pratap K.Deb（印第安纳州加尔各答） 157P-腹膜转移胃癌分化轨迹和耐药特征的单细胞表征作者：Haoxin Peng（中国北京） 158P-SOX方案联合伊尼妥单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的最新疗效与安全性作者：Ying Kong（中国济南） 159P-B细胞的空间组织在胃癌预测和预后中的作用作者：Ryan Tay（新加坡） 160P-胃癌腹膜转移的腹膜生态位进化和微环境重塑作者：Joseph J.Zhao（新加坡） 161P-评估口服维生素B12治疗胃癌患者全胃切除术后维生素B12缺乏症的多中心随机对照试验的Ⅱ期研究作者：Three Aoyama（日本横滨） 162P-围手术期FLOT治疗胃癌和胃食管交界处癌实现PCR的疗效：单机构经验的回顾性分析作者：Xue Ru Ting（乔治市，MY） 163P-腹腔镜辅助胃切除术和常规胃切除术胃癌患者术后饮食摄入量的比较作者：Junya Morita（日本横滨） 164P-一项评估安罗替尼联合特瑞普利单抗作为一线方案治疗PS 2晚期胃癌患者的疗效和安全性的开放标签、单臂、Ⅱ期试验作者：刘可（中国上海） 165P-局部晚期胃癌新辅助治疗后病理完全缓解的预后分析：一项全国性、多中心、回顾性研究作者：Jie Chen（中国上海） 166P-幽门螺杆菌感染胃癌样本中CHOP、GRP94和干性状态之间的相互作用作者：Fatemeh Alizadeh（马什哈德，爱尔兰） 167P-与老年Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者早期复发相关的因素：一项回顾性队列研究作者：Yu-Hsuan Shih（台中市） 168P-肌肉减少症作为接受手术和辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的预后指标作者：Jeong Eun Kim（韩国光明） 169P-真实世界研究中PD-1抑制剂、曲妥珠单抗和一线化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌的疗效和预后作者：刘宝瑞（中国南京） 170P-通过多模式血浆游离DNA分析鉴别恶性和良性胃病变作者：Ho D.Vo（越南胡志明市） 171P-一项关于80岁及以上Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者辅助S-1化疗的多中心调查作者：Ai Harinauchi（日本） 172P-环状RNA谱确定circATXN1失调可作为胃癌的一个增殖因子和预后标志物作者：Jie Chen（中国上海） 173P-胃腺癌位置重要吗？来自单个肿瘤中心的回顾性研究作者：Alaaeldin Shablak（英国南安普敦） 175P-副干酪乳杆菌ZJUZ2-3通过3-IAA抑制NF-κB通路来抑制胃肿瘤发生作者：Rui Yang（中国杭州） 176P-DHX9及其靶基因AURKA通过PI3K/AKT和TNF信号通路在胃癌中的功能和机制作者：Zuhua Chen（中国武汉） 177P-HGF介导的MAP17在胃癌细胞增殖和转移中的重要作用作者：ByeongIl Jang（韩国大邱）食管癌 178P-KEYNOTE-859研究更新：帕博利珠单抗+化疗治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌作者：Lina Yin（美国凯尼尔沃思） 179P-个性化微小残留病分析可预测接受根治性放疗的食管癌的预后作者：Lin-Rui Gao（中国北京） 180P-微创海绵细胞学检查在食管鳞状细胞癌和胃贲门腺癌筛查中的应用评估作者：Zhiyuan Fang（中国北京） 181P-围手术期亚叶酸、奥沙利铂、多西紫杉醇和S-1（LOTS）治疗局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效、安全性及游离DNA分析：一项前瞻性Ⅱ期试验作者：Chih Chieh Yen（台南市中环） 182P-东亚地区HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的真实世界治疗模式作者：Do-Youn Oh（韩国首尔） 144P-辅助放化疗在食管角化鳞状细胞癌治疗中的作用作者：Mohamed Z.Elkarany（亚历山大市，EG） 186P-每周对比每月新辅助顺铂和氟尿嘧啶放化疗方案在局部区域食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性作者：Cheng-Lun Lai（台湾台中市） 187P-卡瑞利珠单抗在晚期食管癌中的有效性、安全性和使用模式：基于来自三项前瞻性观察性队列研究的987例患者的个体病例数据（IPD）汇总分析作者：鲁智豪（中国北京） 188P-原发肿瘤和淋巴结病理消退对新辅助化疗免疫治疗后局部晚期食管鳞状细胞癌患者复发和生存率的影响作者：Yixin Li（中国南京） 189P-NC18（一种新型HER2靶向ADC）对Enhertu耐药CDX模型的优越的抗肿瘤活性作者：Zhi Li（中国北京） 190P-替雷利珠单抗治疗食管癌的系统评价和荟萃分析作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 191P-来自印度南部的资源有限环境中接受多模式治疗的非转移性癌食管患者的真实世界数据作者：Ravi Teja R.Matta（印第安纳州拉贾蒙德里） 192P-探索氯硝柳胺在食管鳞状细胞癌中对EHMT2的调节作用作者：I-Chen Wu（台湾高雄市） 193P-DCLK1的激酶活性驱动其在食管鳞状细胞癌中的促干性作用作者：Yuping Yang（中国福州） 194P-呋喹替尼联合S-1治疗一线免疫治疗失败后ESCC患者的剂量探索结果更新作者：Ningning Li（中国北京） 195P-miR-10a-5p靶向TFAP2C促进食管癌的顺铂耐药作者：Kiran Pasbola（印第安纳州新德里） 196P-可切除胃和胃食管结合部癌的围手术期FLOT+免疫治疗的系统评价和荟萃分析作者：Lorenz Fort E.Revillas（奎松市，菲律宾） 198P-新辅助多西他赛加顺铂、5-FU治疗可切除局部晚期食管鳞状细胞癌后，辅助纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性作者：Nozomu Ogura（日本） 244P-基因组分析检测对胃肠道神经内分泌癌治疗结果的影响作者：Toshiki Ozato（日本冈山） 263TiP-TroFuse-015：TROP2定向抗体-药物偶联物sac-TMT对比医生选择的方案治疗经治转移性胃食管腺癌的Ⅲ期研究作者：Kohei Shitara（日本） 264TiP-一项评估德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）联合rilvegostomig和化疗治疗HER2阳性（HER2+）和HER2低表达的胃或胃食管结合部腺癌（GEJA）患者的Ⅰb/Ⅱ期开放标签研究：DESTINY-Gastric03研究第4部分作者：Yelena Y.Janjigian（美国纽约） 265TiP-Ⅰ/Ⅱ期开放标签、伞式平台设计的研究药物联合或不联合pembrolizumab和/或化疗对既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的晚期食管癌患者的研究：KEYMAKER-U06子研究作者：Sean Kato（日本） 266TiP-替雷利珠单抗联合S-1对于新辅助免疫化疗后根治性切除术后残留原发病灶和淋巴结阴性食管鳞状细胞癌患者的疗效：一项Ⅱ期多中心试验（PPIO-008）作者：Yingjian Wang（中国重庆） 267TiP-CHAPTER-GIST-101：pimitespib联合伊马替尼治疗伊马替尼难治性胃肠道间质瘤患者的Ⅰ期研究作者：WeiPeng Yong（新加坡）胰腺癌 250P-评估液体活检衍生的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为预测生物标志物对早期胰腺癌治疗反应的影响作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 252P-XELOXIRI方案在不可切除胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性作者：Biyang Cao（中国北京） 253P-预后营养指数是接受新辅助化疗和手术切除的胰腺癌患者继续S-1辅助化疗的独立危险因素作者：Shinnosuke Kawahara（日本横滨） 255P-NALLONG研究的亚洲队列中既往接受过脂质体伊立替康治疗的转移性胰腺导管腺癌长期幸存者的真实世界结果作者：Chang hoon Yoo（韩国首尔） 256P-胰腺导管腺癌中的PIK3CA突变作者：Omali Pitiyarachchi（澳大利亚兰德威克） 257P-“H”至“H”精准新辅助化疗可提高胰腺癌的可切除率作者：Yonggang He（中国重庆） 258P-真实世界背景下晚期胰腺癌患者治疗方案和总生存期的当前趋势作者：Hiroshi Imaoka（日本） 259P-伊立替康脂质体为基础的方案在中国晚期胰腺癌患者中的应用：一项前瞻性、多中心、观察性真实世界研究作者：Jin Xu（中国上海） 260P-NALIRIFOX作为基于吉西他滨的化疗后转移性胰腺癌的后续治疗：单中心真实世界经验作者：Hisn-Chen Lin（台湾嘉义市）（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期放射疗法

2024-11-12

·肿瘤界

乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展

点击蓝字关注我们引用本文：龙腾，陈锦滨，陈敏山．乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：96-100．通信作者：陈敏山 E-mail ：chenmsh@sysucc.org.cn 肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）又称肝内胆管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果证实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存获益，免疫治疗[如程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂]联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果[1-4]。但靶向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型[5]。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形式出现，亦称为外周型ICC，是本文所讨论的类型（以下ICC均指肿块型ICC）。探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于胆管上皮细胞或肝细胞。既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症[6]。但近年来，越来越多的研究显示，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是ICC的危险因素[7-10]。但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确[11-12]。早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBV DNA[13]，且HBV可能感染胆管上皮细胞[14-15]。因此，早期的学者认为，HBV诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论证。而HBV属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点[16-17]。最新的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推测在HBV感染背景下发生的ICC[HBV相关ICC，即HBV感染者发生的ICC，即乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者发生的ICC]可能来源于肝细胞[18]。基于此，本文旨在论证HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。 1. 肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究 1.1 肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转化[19]。Tarlow等[20]发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等[21]也发现，使用肝细胞特异性启动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNF1β+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。 1.2 动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC 近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞[22]。透射电子显微镜在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝细胞被转染并表达目的质粒[22-23]。这表明该种转染方法有较高的特异性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括ICC模型。Fan等[24]通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）进行谱系追踪，发现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。Wang等[25]也采用谱系追踪技术，经小鼠尾静脉注射原癌基因AKT和YAP，建立了小鼠肝细胞来源的ICC模型，并发现Notch2是导致肝细胞来源ICC的主要决定因素。Yamamoto等[26]于小鼠尾静脉注射AKT、YAP和c-Myc这3种原癌基因后，在小鼠体内成功诱导出ICC。Wang等[27]通过小鼠尾静脉注射AKT与Fbxw7的突变体也成功建立了小鼠ICC模型。这种将质粒转染进肝细胞内诱导出ICC，并建立小鼠ICC模型的方法，证明了ICC可起源于肝细胞。 1.3 部分肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）亚型病理特点与ICC相似 Lu等[28]在研究中发现了双表型肝细胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）。DPHCC是HCC一种独特的亚型，临床表现与典型的HCC相似，如有肝炎感染史、肝硬化背景等。组织学上也表现出HCC特征，包括癌细胞多边形，梁索状排列，衬覆血窦，可有假腺管结构。DPHCC患者可以同时出现血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，也可以表达肝细胞性标志物和肝毛细胆管标志物，又表达ICC的免疫组织化学蛋白。《肝胆肿瘤外科病理学》[29]指出，HCC的组织学类型包括细梁型、粗梁型、假腺管型、致密型、硬化型、紫癜型、菊形团型、列兵样排列、自发坏死型等。其中，假腺管型HCC与ICC、粗梁型HCC与缺少纤维间质的梁索型ICC在组织和细胞形态学上易混淆。假腺管型HCC常表现为腺管衬覆单层立方上皮样的HCC细胞，高度扩张的管腔内常有淡染嗜酸性的蛋白性渗出物，当这种假腺管结构弥漫出现时，与ICC的真性腺管十分相似。 2. 乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的临床病理特征与肝细胞癌比较 2.1 HBV相关ICC的临床表型与HCC相似相比无合并HBV感染的ICC患者，HBV相关ICC患者的平均年龄更小、男性比例更高，且年龄分布和性别比例与HBV相关HCC患者相似[8,30-31]。HBV相关ICC患者中AFP升高的比例高于非HBV感染的ICC患者，CA19-9升高的比例低于非HBV感染的ICC患者。 Peng等[31]的研究发现，HBV相关ICC患者相比HBsAg阴性ICC患者的男女比例更高（5.67∶0.75），平均年龄更小[ （49.30±10.59）岁∶（55.24±9.57岁）]。Wang等[32]的Meta分析也证实，HBV相关ICC在男性患者中更常见（OR＝1.91，95%CI为1.06～3.44），血清谷草转氨酶和AFP水平较高（OR＝1.93，95%CI为1.11～3.35；OR＝3.86，95%CI为2.58～5.78），血清CA19-9水平较低（OR＝0.47，95%CI为0.34～0.65）。Zhou等[8]研究发现，HBV相关ICC患者较非HBV感染的ICC患者AFP水平升高的比例显著更高（37.66%∶ 13.50%，P＜0.001），CA19-9水平升高的比例显著更少（44.16%∶60.74%，P＜0.001）。 2.2 HBV相关ICC的病理组织学与HCC相似在病理组织学方面，HBV相关ICC由立方形肿瘤细胞组成，更多地表现为胆小管型[33]。在肿瘤大体方面，HBV相关ICC多为肿块型，具体表现为富肝细胞的肝实质内巨大肿块[34]。Zhou等[8]的研究发现，HBV相关ICC患者相比无肝炎感染的ICC患者，肝硬化（50.00%∶ 11.04%，P＜0.001）与包膜形成（19.48%∶6.13%，P＜0.001）发生率显著更高，微血管侵犯（20.25%∶11.04%，P＝0.012）与淋巴结转移（10.39%∶23.31%，P＝0.002）发生率显著更低。Wang等[32]的Meta分析也证实，在HBV相关ICC患者中，肝硬化（OR＝6.44，95%CI为4.33～9.56）、包膜形成（OR＝6.04，95%CI为3.56～10.26）发生率显著高于无HBV感染的ICC患者，而淋巴结转移（OR＝0.39，95%CI为0.25～0.58）发生率则显著更低。 2.3 HBV相关ICC的基因改变与HBV相关HCC相似有研究发现，在HBV相关ICC中突变的基因也在HBV相关HCC中被检测到，如TP53、KRAS、IDH2、RB1、ARID1A、AXIN1等[35-38]。尤其是相较于非HBV感染患者，TP53的突变在HBV相关ICC患者中更常见，突变频率也与HBV相关HCC患者更相似[38]。 3. 治疗肝细胞癌的方法用于治疗乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的疗效《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[39]指出，合并HBV感染的HCC患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。已有研究表明，抗病毒治疗可以抑制病毒复制和再激活，减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，提高HBV相关患者的总生存（overall survival，OS）率[37,40-41]。Lei等[38]对经手术治疗的HBV相关ICC患者研究发现，切除术前接受抗病毒治疗的患者、未接受抗病毒治疗且低HBV-DNA（＜2 000 kU/L）的患者和未接受抗病毒治疗且高HBV-DNA（≥2 000 kU/L）的患者病毒再激活率分别为3.3%、8.3%和15.7%。术前接受抗病毒治疗组患者的5年复发率（70.5%∶86.5%，P＜0.001）、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率（46.9%∶20.9%，P＜0.001）和OS率（43.0%∶20.5%，P＜0.001）均显著优于未接受抗病毒治疗组。术前或术后接受过抗病毒治疗的患者远期预后均优于未接受过抗病毒治疗的患者（无复发生存率：HR＝0.44∶0.54，CSS率：HR＝0.38∶0.57，OS率：HR＝0.46∶0.54）。尽管尚无研究对比局部治疗在HBV相关的HCC与ICC患者中的疗效，但现有的研究证明，相比非HBV感染的ICC患者，已应用于HCC的局部治疗可在HBV相关ICC患者中取得更好的疗效。对于中晚期HCC患者，局部治疗如经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、联合系统治疗，如靶向治疗、免疫治疗等是主要治疗方式。目前，吉西他滨联合铂类药物或替吉奥是晚期ICC患者主要的一线标准治疗方案[42-46]。而不同于主要为肝动脉供血且血运丰富的HCC，多数ICC呈现相对乏血供状态，导致介入治疗的效果往往弱于HCC[47]。然而，Ning等[48]研究发现，在接受TACE联合仑伐替尼治疗的ICC患者中，HBV感染患者的中位OS时间（47.0个月∶21.3个月）显著长于无肝炎患者（P＝0.042 7）。Jeong等[49]研究发现，在接受肝切除术后的HBV相关ICC患者中，相比非TACE组患者，TACE组患者的1年OS率（88.9%∶63.6%，P＜0.001）、3年OS率（77.8%∶30.8%，P＜0.001）和5年OS率（66.7%∶13.0%，P＜0.001）均显著提高。 4. 展望与总结基于目前已有的研究成果，结合临床观察与实践，HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞。HBV相关ICC的治疗策略可以更多地参考HCC。但目前仍有许多问题亟需通过进一步的基础研究进行解答，如HBV感染是否与ICC的形成有直接的因果关系；HBV感染是否直接诱导肝细胞发展为ICC，或通过感染肝细胞改变局部免疫微环境等因素间接诱导胆管上皮细胞发展为ICC。对HBV相关ICC的起源细胞进行更加深入的研究，有助于理解ICC和精准制订HBV相关ICC治疗策略，最终改善ICC患者的预后。参考文献 [1] ABOU-ALFA G K, MACARULLA T, JAVLE M M, et al. 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HR阳性/HER2阴性乳腺癌	日本	Sawai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-06-07
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晚期胃癌	欧盟	Nordic Group BV	2011-03-14
晚期胃癌	冰岛	Nordic Group BV	2011-03-14
晚期胃癌	列支敦士登	Nordic Group BV	2011-03-14
晚期胃癌	挪威	Nordic Group BV	2011-03-14
转移性结直肠癌	欧盟	Nordic Group BV	2011-03-14
转移性结直肠癌	冰岛	Nordic Group BV	2011-03-14
转移性结直肠癌	列支敦士登	Nordic Group BV	2011-03-14
转移性结直肠癌	挪威	Nordic Group BV	2011-03-14
胃癌	中国	山东新时代药业有限公司	2008-12-19
胆道癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2007-08-23
胰腺癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2006-08-10
乳腺癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2005-11-14
非小细胞肺癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2004-12-14
结直肠癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2003-12-17
头颈部肿瘤	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2001-04-04

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胃食管交界处癌	临床3期	阿根廷	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	比利时	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	巴西	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	保加利亚	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	克罗地亚	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	爱沙尼亚	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	德国	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	匈牙利	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14
胃食管交界处癌	临床3期	以色列	Taiho Oncology, Inc.	2011-04-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05026905 (TCOG T5221, ESMO2024) 人工标引	临床2期	胰腺癌一线	50	GASL (Gemcitabine plus nab-paclitaxel and S-1/leucovorin)	鹹願鬱膚範獵鑰築顧齋(簾遞蓋膚範壓廠範繭築) = 膚齋鹹壓鏇鑰醖願繭壓築構觸簾衊廠願構壓顧 (構鏇築願製願膚夢積壓 ) 更多	积极	2024-09-16
				GAP (Gemcitabine plus nab-paclitaxel and oxaliplatin)	鹹願鬱膚範獵鑰築顧齋(簾遞蓋膚範壓廠範繭築) = 構鹹簾繭構憲廠築夢顧築構觸簾衊廠願構壓顧 (構鏇築願製願膚夢積壓 ) 更多
NCT03636308 (Pubmed) 人工标引	临床2期	晚期胰腺腺癌一线	62	nab-paclitaxel plus S-1 (AS)	襯衊膚憲鹹選齋選獵淵(齋衊選壓鏇製遞網獵艱) = 願鹽醖齋壓築衊鏇衊壓選蓋鹽製餘餘顧淵選獵 (窪糧艱顧繭築窪艱憲觸 ) 更多	积极	2024-07-11
				nab-paclitaxel plus gemcitabine (AG)	襯衊膚憲鹹選齋選獵淵(齋衊選壓鏇製遞網獵艱) = 獵壓構糧襯衊鹹餘夢糧選蓋鹽製餘餘顧淵選獵 (窪糧艱顧繭築窪艱憲觸 ) 更多
NCT03162510 (TCOG T1216, Pubmed) 人工标引	临床1期	胃肠道肿瘤	-	nab-paclitaxel+oxaliplatin+S-1+Leucovorin	觸憲鏇夢齋蓋繭鏇鹽壓(膚憲願糧觸醖觸簾遞選) = 廠範遞艱鏇獵齋繭艱鏇襯齋壓襯膚鑰顧鏇齋餘 (糧觸衊艱夢構糧構憲獵 ) 更多	积极	2024-06-21
JPRN-UMIN000011688 (JCOG1202/ASCOT, ASCO2024) 人工标引	N/A	胆道癌辅助	440	observation or S-1	鹹壓鏇願糧窪鑰壓願積(蓋顧鑰築廠顧築憲膚醖) = 鬱繭鬱簾觸艱夢艱廠遞衊築齋繭鑰憲齋獵衊網 (壓鬱齋鹹夢廠廠夢膚艱 ) 更多	积极	2024-05-24
				observation	壓膚廠構餘襯觸衊衊蓋(觸鹹鑰鑰廠窪窪憲壓膚) = 願壓艱壓糧餘憲蓋壓膚鹹壓鏇餘鹽築淵網網膚 (鬱鹽鏇鏇製膚築鬱繭範 ) 更多
NCT03814759 (ASCO2024)	临床2期	局部进展期胃腺癌新辅助	49	Neoadjuvant S-1/Cisplatin-based chemoradiotherapy	積窪鑰顧夢艱構積構蓋(顧憲夢鏇齋顧積鹽簾積) = 壓窪醖範選窪鏇遞襯繭鹹醖顧鬱齋糧製選築廠 (艱築觸鏇蓋鑰齋蓋選醖 ) 更多	积极	2024-05-24
				S-1	積窪鑰顧夢艱構積構蓋(顧憲夢鏇齋顧積鹽簾積) = 憲觸願鑰網鏇獵築選衊鹹醖顧鬱齋糧製選築廠 (艱築觸鏇蓋鑰齋蓋選醖 ) 更多
NCT01583361 (RESONANCE, Pubmed) 人工标引	临床3期	胃腺癌辅助	386	S-1 + oxaliplatin + SOX	醖糧製積願窪窪遞淵積(艱願鑰襯壓願網糧窪鬱) = 廠繭壓繭鹽壓繭網積鏇願製膚製襯膚衊範憲淵 (膚鬱築夢製觸壓餘製顧 ) 更多	优效	2024-04-08
				upfront surgery + eight cycles of S-1 + oxaliplatin	醖糧製積願窪窪遞淵積(艱願鑰襯壓願網糧窪鬱) = 鹹壓積鏇壓簾鏇齋鹹夢願製膚製襯膚衊範憲淵 (膚鬱築夢製觸壓餘製顧 ) 更多
ASCO_GI2024 人工标引	N/A	晚期胃癌辅助	93	TS-1	觸範衊淵觸繭衊膚壓壓(襯網醖鏇鹽膚淵願餘構) = 齋衊膚鏇糧鏇構範餘願製顧夢獵繭鏇膚蓋鏇衊 (鹹糧顧選艱廠醖廠鑰鬱, 86.5 ~ 97.9) 更多	积极	2024-01-18
KSCC1801 (ESMO_ASIA2023)	临床2期	局部进展期胃腺癌新辅助	26	NAC-SOX130	蓋顧窪遞壓獵積繭簾繭(鏇淵窪鹽廠範製齋窪壓) = 鑰齋獵積餘餘簾憲憲繭鏇憲鏇願遞餘遞糧淵壓 (遞積選膚鹽觸襯鹹觸鹽 ) 更多	-	2023-12-02
FORTITUDE-103 (ESMO_ASIA2023)	临床1期	胃食管交界处癌一线 FGFR2b-overexpressed	24	Bemarituzumab (BEMA) + CAPOX	衊鏇遞顧夢願築廠窪窪(積糧糧選憲窪繭製獵窪) = 襯簾糧獵鏇齋觸觸鏇夢壓製積獵鬱艱鑰艱範襯 (鹽壓壓獵窪遞鹹築衊壓 ) 更多	-	2023-12-02
JPRN-UMIN000034222 (ESMO2023) 人工标引	N/A	HER2阳性胃癌 HER2 Positive	23	S-1/capecitabine+oxaliplatin+trastuzumab+nivolumab (APC mutation)	淵醖鏇鏇齋淵網餘遞夢(醖遞網遞壓鹽鏇繭窪鬱) = 鏇夢齋壓鹹選壓範鑰簾觸繭遞觸壓積蓋鏇夢襯 (餘鑰衊獵廠鬱繭選築膚 ) 更多	积极	2023-10-23
				S-1/capecitabine+oxaliplatin+trastuzumab+nivolumab (MYC amplifications)	淵醖鏇鏇齋淵網餘遞夢(醖遞網遞壓鹽鏇繭窪鬱) = 蓋鑰範襯襯糧構蓋壓鬱觸繭遞觸壓積蓋鏇夢襯 (餘鑰衊獵廠鬱繭選築膚 ) 更多