Pictilisib

喜欢我们，设为星标，接收最新类器官进展与资讯！知识星球搜索“肠道类器官”获取更加专业的培养基配方、标准方案、AI类器官工具和技术手册。  传播科学知识 促进同行交流 推动产业发展 服务国家战略  本公众号由Organoid Agent智能体强力赋能，让您的类器官研究始终站在潮头浪尖！ 推荐语       该研究系统揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）α/δ亚型与小泛素样修饰（SUMO）通路之间的互为依赖关系。通过CRISPR筛选、多组学分析及体内模型验证，研究者发现单独抑制PI3K或SUMO通路会诱导对方代偿性激活，而联合靶向PI3Kα/δ与SUMO E1酶可触发协同致死效应，显著抑制肿瘤生长并增强免疫细胞浸润。该策略不仅克服了既往PI3K单药治疗无效的瓶颈，还揭示了肿瘤应激反应中的新脆弱性，为PDAC这一高度耐药肿瘤提供了具有临床转化潜力的理性联合疗法。研究兼具机制深度与治疗前瞻性，对推动靶向治疗与免疫微环境调控的整合具有重要启示。 技术路线图 科学背景与研究现状 一、胰腺癌临床治疗的严峻挑战与研究紧迫性​ 胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作为胰腺癌的主要病理亚型，以高度侵袭性、早期转移特性和极差预后著称，其 5 年生存率长期低于 13%，部分研究甚至显示不足 12%，预计到 2030-2040 年将攀升为全球癌症死亡的第二大原因。临床治疗面临多重困境：首先，化疗作为基础治疗手段，虽以 FOLFIRINOX 或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇为标准方案，但 80% 以上患者会在短期内产生耐药，且副作用显著影响生活质量；其次，靶向治疗进展缓慢，尽管 KRAS 基因突变在 PDAC 中发生率高达 90%，但 KRAS 抑制剂易引发继发耐药，且仅对部分突变亚型有效；2024 年 NCCN 指南（2024.V2）新增的 HER2 阳性患者靶向方案（德曲妥珠单抗），在胰腺癌队列中中位总生存期（mOS）仍仅 5.0 个月，疗效远未达临床需求。这些现状凸显了 PDAC 治疗新策略探索的迫切性。​ 二、核心信号通路的研究进展与现存空白​ （一）PI3K 通路：从致癌机制到靶向困境​ 磷脂酰肌醇 3 - 激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K）通路是调控 PDAC 发生、增殖及耐药的核心信号网络，其通过催化磷脂酰肌醇（PI）磷酸化生成 PIP3，激活下游 AKT 等分子，调控细胞生长、代谢及存活信号。研究证实，PDAC 中 PI3K 通路异常激活主要源于两点：一是肿瘤抑制蛋白 PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog）功能缺失，其可通过去磷酸化 PIP3 拮抗 PI3K 信号；二是上游调控因子异常，如角鲨烯环氧化酶（SQLE）过表达可激活 Src/PI3K/Akt 通路，促进肿瘤生长。​ 尽管 PI3K 通路的致癌作用明确，但靶向治疗遭遇瓶颈：早期单靶点 PI3K 抑制剂（如泛 PI3K 抑制剂 buparlisib）在 PDAC 临床试验中未显示显著生存获益，原因在于通路代偿激活及肿瘤异质性导致的耐药。这提示单一阻断 PI3K 通路难以突破治疗壁垒，需探索通路间协同调控机制。​ （二）SUMO 通路：从蛋白修饰机制到癌症关联​ 类泛素化修饰（SUMOylation）是由小泛素相关修饰蛋白（Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO）介导的可逆性翻译后修饰，通过 SUMO 激活酶（E1）、结合酶（E2）和连接酶（E3）的级联反应，调控靶蛋白的定位、活性及稳定性，参与转录调控、DNA 损伤修复及应激响应等关键生物学过程。​ 近年研究揭示 SUMO 通路与 PDAC 密切相关：Wang 等通过 TCGA 数据库分析发现，PDAC 组织中 SUMO1、SUMO2/3 蛋白水平显著高于正常胰腺组织，SUMO E1 抑制剂 TAK-981 可显著抑制 PDAC 细胞增殖；余健秀实验室更发现 SUMO1 可通过修饰 PTEN 的 C2 结构域，增强其膜结合能力，直接拮抗 PI3K-AKT 信号活化。这些发现证实 SUMO 通路在 PDAC 中的促癌作用，但现有研究存在明显空白：SUMO 通路与 PI3K 通路在 PDAC 中是否存在直接互依性？这种互依性能否成为治疗靶点？尚无研究给出明确答案。​ （三）类器官模型：临床转化研究的技术突破​ 患者源性肿瘤类器官（Patient-Derived Organoids, PDO）是由肿瘤组织体外培养形成的三维结构，保留了原肿瘤的病理亚型、基因特征及异质性，在药物敏感性预测和治疗策略开发中展现独特优势。高栋团队构建的 239 例 PDAC 类器官库证实，PDO 的多组学特征与临床疗效高度关联，基于 PDO 的药敏筛选可鉴定出 79.6% 患者携带的可靶向基因变异；另一项前瞻性研究显示，PDO 对药物反应的预测敏感性达 83.3%，特异性达 92.9%，且与患者无进展生存期显著相关。​ 但 PDO 模型的应用仍存探索空间：不同病理亚型（如上皮型、间质型）PDAC 的 PDO 对靶向治疗的响应差异及分子机制尚未明确，这限制了精准治疗方案的个性化实施。​ 三、核心科学问题的提出与研究必要性​ 综合上述研究现状，PDAC 治疗研究面临三重关键瓶颈：其一，单一通路靶向治疗易触发代偿耐药，PI3K 或 SUMO 通路的单靶点抑制均无法实现持续疗效；其二，两条通路在 PDAC 中的互作机制尚未阐明，缺乏基于通路协同调控的治疗策略；其三，不同亚型 PDAC 对靶向治疗的响应差异不明，难以实现精准分层治疗。​ 由此引出核心科学问题：PI3K 与 SUMO 通路在 PDAC 中是否存在可靶向的互依性？针对这种互依性的联合靶向治疗能否诱导合成致死效应，并有效克服耐药？不同亚型 PDAC 对该联合方案的响应差异及机制是什么？​ 本研究的开展具有强烈必要性：一方面，其可填补 PI3K-SUMO 通路互作机制的研究空白，为理解 PDAC 耐药本质提供新视角；另一方面，通过类器官模型验证联合治疗的有效性及亚型特异性，可为临床转化提供直接依据，有望突破 PDAC 治疗的现有困境，为患者带来新的生存希望。​ 实验技术方法1. PDO 样本来源与基础特征样本来源 ：选取 5 例 PDAC 患者的肿瘤组织，分为两类亚型 —— 上皮样（epi-PDO：PAN41T、PAN74T）和间质样（mes-PDO：PAN2T、PAN17T、PAN70T），均进行 KRAS、CDKN2A、TP53、SMAD4 基因突变检测及转录组谱分析，确保模型与原肿瘤遗传背景和表型一致。核心目的 ：对比不同亚型 PDO 对标准治疗（SOC）和 PI3Kα/δ-SUMO 联合治疗的响应差异，验证联合治疗对间质样 PDAC（临床中更耐药）的针对性疗效。2. PDO 分离与培养关键步骤（补充材料详述，正文核心信息提取）预处理 ：将新鲜 PDAC 肿瘤组织剪碎后，用胶原酶消化获得单细胞悬液，过滤去除杂质以富集肿瘤细胞；培养基配置 ：采用含 EGF、Noggin、R-Spondin-1 等生长因子的类器官专用培养基（模拟体内肿瘤微环境），维持 PDO 三维结构与增殖能力；培养条件 ：接种于 Matrigel 基质胶中（提供细胞黏附与三维支撑），置于 37℃、5% CO₂培养箱，每 3-4 天更换一次培养基，待 PDO 直径达 100-200μm 时进行药物处理。3. PDO 药物敏感性检测与分析检测药物与分组 ： 标准治疗组：FOLFIRINOX（亚叶酸 + 氟尿嘧啶 + 伊立替康 + 奥沙利铂，PDAC 临床一线化疗方案）； 联合治疗组：pictilisib（PI3Kα/δ 抑制剂，浓度梯度设置）+ subasumstat（SUMO E1 抑制剂，固定浓度 10nmol/L）； 单药对照组：单独 pictilisib 或 subasumstat，以及空白对照（含 DMSO 的培养基）。检测步骤 ： 将对数生长期 PDO 接种于 96 孔板（每孔含等量 Matrigel），培养 24h 使其适应环境； 加入对应浓度药物，继续培养 96h； 加入 CellTiter-Glo 试剂（Promega，通过检测 ATP 含量反映细胞活力），室温孵育 30min 后，用 FLUOstar-OPTIMAmicroplate-reader（BMG-Labtech）检测发光值； 计算各组相对活力（以空白对照为 100%），判断 PDO 对药物的敏感性。后续分析 ：对药物响应差异显著的 PDO 进行转录组测序，通过基因集富集分析（GSEA）验证间质样 PDO 中 SUMOylation 信号的高富集特征，解释其对联合治疗的高响应机制。二、细胞水平核心实验技术1. 药理筛选实验（发现 PI3K 与 SUMO 通路互依性）实验目的 ：筛选与 SUMO 抑制剂（subasumstat）存在合成致死效应的通路抑制剂，聚焦 PI3K 通路。关键试剂与材料 ： 药物库：≥99 种靶向 PDAC 相关通路的抑制剂（购自 Selleckchem），其中 PI3K 亚型抑制剂包括 alpelisib（PI3Kα）、GSK2636771（PI3Kβ）、eganelisib（PI3Kγ）、idelalisib/parsaclisib（PI3Kδ），copanlisib/pictilisib（PI3Kα/δ 双抑制剂，购自 MedChemExpress，货号分别为 HY-15346R、HY50094）；subasumstat（SUMO E1 抑制剂，由 Takeda 赠送）； 细胞系：人 PDAC 细胞系 MiaPaCa-2、PSN-1，小鼠 PDAC 细胞系 53631PPT。详细步骤 ： 细胞接种：将对数生长期细胞以 5×10³ 细胞 / 孔接种于 96 孔板，培养 24h； 药物处理：设置 subasumstat 的 20% 生长抑制浓度（GI₂₀）为基础，联合不同浓度的 PI3K 抑制剂（4×5 浓度矩阵），单独药物组与空白对照组同步设置； 活力检测：培养 72h 后，加入 25μL CellTiter-Glo 试剂，室温孵育 15min，检测发光值； 数据分析：用 RStudio（Posit Software）的 GRmetrics 脚本计算药物浓度 - 效应曲线下面积（AUC）和半数抑制浓度（IC₅₀），通过 SynergyFinder 软件的 Zero Interaction Potency（ZIP）方法计算协同得分，判断是否存在合成致死效应。2. CRISPR/Cas9 基因编辑实验（验证 PI3Kα/δ 亚型必要性）实验目的 ：通过基因敲除明确 PI3Kα/δ 亚型在联合治疗中的特异性作用，排除其他亚型干扰。关键试剂与材料 ： 编辑工具：sgRNA（针对 PI3Kα 的外显子 2、PI3Kδ 的外显子 3，序列见补充材料）、Cas9 蛋白（购自 PNA-Bio）； 转染系统：Neon-Transfection-System（Thermo Fisher/Invitrogen）； 验证试剂：Terra PCR Direct Card Kit（Takara Bio，用于检测基因切割效率）、PI3Kα/δ 特异性一抗（用于免疫印迹验证蛋白敲除效果）。科普知识 ：CRISPR/Cas9 是一种定点基因编辑技术，核心是 “sgRNA 引导 + Cas9 切割”——sgRNA 通过碱基互补结合目标基因的特定序列，引导 Cas9 核酸酶在该位点切割 DNA，造成双链断裂；细胞修复断裂时易产生移码突变，导致基因功能丧失（敲除），可精准验证特定基因的生物学功能。详细步骤 ： 细胞转染：取 150,000 个 MiaPaCa-2 细胞，与 500ng sgRNA、1μg Cas9 蛋白混合，用 Neon 转染系统进行转染； 切割效率验证：转染 72h 后，提取细胞基因组 DNA，用 Terra PCR Direct Card Kit 扩增目标外显子区域，通过电泳或测序判断切割效率； 单克隆筛选：将转染后细胞进行梯度稀释（单克隆化），接种于 96 孔板，培养 2-3 周； 蛋白验证：挑取单克隆细胞，提取蛋白裂解液，通过 Western Blot 检测 PI3Kα/δ 蛋白表达，筛选纯合敲除克隆用于后续实验。3. Western Blot 实验（检测蛋白表达与修饰）实验目的 ：检测 PI3K 通路抑制效果（下游靶蛋白磷酸化水平）、SUMOylation 修饰水平（SUMO1/2/3 蛋白）及核心通路蛋白（如 SAE1、UBA2）的表达变化。关键试剂与材料 ： 抗体：PI3Kα/δ 一抗、磷酸化 AKT（p-AKT）一抗、SUMO1/2/3 一抗、SAE1/UBA2 一抗、β-Actin 一抗（内参）、辣根过氧化物酶（HRP）偶联二抗； 显影系统：OdysseyM imager（LI-COR Biotech）、EmpiriaStudio 软件（用于灰度分析）。详细步骤 ： 蛋白提取：细胞经药物处理后，用 RIPA 裂解液（含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂）裂解，4℃离心 15min（12000g），取上清； 蛋白定量：用 BCA 法测定蛋白浓度，确保上样量一致； SDS-PAGE 电泳：将蛋白样品与 loading buffer 混合，煮沸变性后上样，进行聚丙烯酰胺凝胶电泳； 转膜与孵育：将凝胶上的蛋白转移至 PVDF 膜，5% 脱脂牛奶封闭 1h，加入一抗（4℃孵育过夜），TBST 洗膜后加入二抗（室温孵育 1h）； 显影与分析：用 OdysseyM imager 显影，EmpiriaStudio 软件分析目标蛋白与内参蛋白的灰度比值，量化蛋白表达 / 修饰水平。4. 活细胞成像与原位耐药实验（评估长期治疗效果）活细胞成像（生长曲线检测） ： 目的：实时监测药物对细胞增殖的长期影响； 步骤：96 孔板接种 5×10³ 细胞 / 孔，培养 24h 后加药，用 Incucyte 活细胞成像仪（2024A 版本软件）实时拍摄，通过细胞特异性汇合度图像掩码计算汇合度，绘制生长曲线。原位耐药实验 ： 目的：模拟临床长期治疗中的耐药发生过程，对比单药与联合治疗的耐药风险； 步骤：96 孔板接种 250 细胞 / 孔（低密度模拟肿瘤克隆形成），第 1 天加药，每周换液并刷新药物，用 Incucyte 监测汇合度，将≥50% 汇合度定义为耐药，绘制 Kaplan-Meier 耐药曲线。三、组学分析技术（解析联合治疗分子机制）1. 多组学样本制备与检测实验目的 ：从转录（RNA）、蛋白、磷酸化修饰三个层面，解析 PI3Kα/δ-SUMO 联合抑制的分子机制（如程序性细胞死亡 RCD、代谢通路变化）。关键材料与方法 ： RNA 测序（RNAseq）：提取总 RNA，构建 cDNA 文库，进行高通量测序，分析差异表达基因； 蛋白质组 / 磷酸蛋白质组：提取蛋白后进行胰酶酶解，磷酸化肽段用 TiO₂富集，通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）检测，使用 MaxQuant 软件匹配数据库并定量。 样本：MiaPaCa-2 细胞，分为 4 组（DMSO 对照、subasumstat 单药、copanlisib 单药、联合治疗），药物处理 24h（转录组 / 蛋白组）或 6/24h（磷酸蛋白质组）； 组学检测：科普知识 ：多组学联合分析是 “从基因到功能” 的系统研究手段 ——RNAseq 反映基因转录水平变化，蛋白质组反映实际功能蛋白的表达，磷酸蛋白质组则聚焦蛋白翻译后修饰（如磷酸化，常调控蛋白活性），三者结合可避免 “转录 - 蛋白表达不一致” 导致的误判，全面揭示药物对细胞通路的调控网络。2. 单细胞水平组学（解析肿瘤微环境 TME 重塑）实验目的 ：通过单细胞核 RNA 测序（snRNAseq）分析联合治疗对 TME 中细胞类型（如 T 细胞、巨噬细胞）的影响；关键步骤 ： 样本获取：取免疫健全小鼠原位移植肿瘤（9091PPT 细胞），经药物处理后解离为单细胞悬液，提取细胞核； 测序与分析：构建 snRNA 文库并测序，用 Seurat 软件进行细胞聚类（识别 T 细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等类型），通过 Uniform Manifold Approximation and Projection（UMAP）降维可视化，分析各组细胞类型比例及差异基因表达（如 T 细胞的 Xcl1、Il18r1，巨噬细胞的 M1/M2 标志物）。四、动物模型实验技术1. 体内疗效评估（验证联合治疗抗瘤效果）实验模型 ： 异种移植模型：裸鼠皮下接种 MiaPaCa-2 细胞，监测肿瘤体积； 原位移植模型（免疫健全）：C57BL/6 小鼠胰腺原位接种 9091PPT 细胞（间质样 PDAC），模拟临床肿瘤生长环境。药物处理与检测 ： 给药方案：subasumstat（SUMO E1 抑制剂）与 copanlisib（PI3Kα/δ 抑制剂）采用剂量递增方案，对照组给予溶媒（DMSO + 生理盐水）； 疗效检测：每 3 天测量肿瘤体积（原位模型通过活体成像或解剖后称重），绘制肿瘤生长曲线，实验终点取肿瘤组织进行免疫组化和 cycIF 检测。2. 毒性分析（评估治疗安全性）实验目的 ：检测联合治疗对小鼠重要器官（肝、肾）及血液系统的毒性；关键步骤 ： 样本获取：实验终点通过心脏穿刺取小鼠血清，2000g 离心 10min 分离血清； 指标检测：用 Roche cobas 分析仪检测血清生化指标，包括肝功能（谷丙转氨酶 ALT、谷草转氨酶 AST、胆红素）、肾功能（尿素、肌酐）、血液指标（乳酸脱氢酶 LDH、白蛋白、钙、无机磷），对比对照组判断是否存在毒性。五、组织水平检测技术：Cyclic Immunofluorescence（cycIF）实验目的 ：在同一张肿瘤切片上检测多种免疫标志物，分析 TME 中免疫细胞浸润（如 CD3+T 细胞、CD8+CCL5+T 细胞）；科普知识 ：cycIF 是 “循环染色 - 成像 - 脱色” 技术 —— 传统免疫荧光一次仅能检测 3-4 种标志物，而 cycIF 通过多次重复 “一抗孵育 - 荧光二抗孵育 - 成像 - 脱色” 循环，可在同一样本上检测 10 种以上标志物，避免样本异质性干扰，精准分析细胞共表达特征（如 CD3+CD8+Ki67 + 增殖性细胞毒性 T 细胞）；关键步骤 ： 切片制备：肿瘤组织石蜡包埋切片，脱蜡至水； 循环染色：依次加入 CD3、CD4、CD8、PD-1、Ki67、CCL5 等一抗及对应荧光二抗，每次染色后用荧光显微镜成像，再用脱色液去除抗体； 数据分析：用 ImageJ 软件量化各标志物阳性细胞数量，计算其在肿瘤组织中的比例。 关键结果图表 本研究针对胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）治疗困境提出核心研究问题：PDAC 作为高度侵袭性致死性癌症，5 年生存率 < 13%，现有标准治疗不足，KRAS 抑制剂易出现耐药，磷脂酰肌醇 3 - 激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinase, PI3K）通路虽为 PDAC 发生维持的关键，但单靶点药理靶向无显著临床获益，而小泛素相关修饰蛋白（Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO）通路在 PDAC 中具有促癌作用，两者在 PDAC 中的互作机制及能否作为联合治疗靶点尚不明确。基于此，研究提出假说：PI3K 与 SUMO 通路在 PDAC 中存在可靶向的双向互依性，同时抑制 PI3Kα/δ 亚型与 SUMO 信号可诱导肿瘤细胞合成致死，并重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）以增强抗瘤效果。为验证该假说，研究采用多维度研究思路：通过全基因组 CRISPR/Cas9 耐药筛选、含≥99 种抑制剂的药理筛选挖掘通路互依性；利用转录组学、蛋白质组学、磷酸蛋白质组学解析分子机制；构建 PDAC 细胞系（MiaPaCa-2、PSN-1 等）、患者源性肿瘤类器官（Patient-Derived Organoids, PDO）及免疫健全小鼠原位移植模型，从细胞、类器官到动物水平验证联合治疗（PI3Kα/δ 抑制剂 copanlisib/pictilisib 与 SUMO E1 抑制剂 subasumstat）的疗效与安全性，同时通过单细胞核 RNA 测序（snRNAseq）、cyclic immunofluorescence（cycIF）分析 TME 重塑效应。1. PI3K 与 SUMO 通路存在双向互依性，为联合靶向提供理论基础 研究首先通过 CRISPR 筛选与药理实验证实 PI3K 与 SUMO 通路的互依性：如图 1D 所示，在 MiaPaCa-2 细胞的全基因组 CRISPR-PI3K 抑制剂（pictilisib）耐药筛选中，基因集富集分析（GSEA）显示 SUMOylation 相关通路为显著的合成致死通路，提示抑制 PI3K 时阻断 SUMO 通路可能诱导细胞死亡；进一步用 PI3Kα/δ 抑制剂 copanlisib 处理细胞，如图 1E、F 所示，随着处理时间延长（6-72h），SUMO1、SUMO2/3 及 SUMO 通路核心成分（SAE1、UBA2）的蛋白表达显著升高，且 copanlisib 耐药细胞中这些成分的转录与蛋白水平均进一步上调，证实 PI3K 抑制可激活 SUMO 通路。反之，研究用 SUMO E1 抑制剂 subasumstat 进行全基因组 CRISPR 耐药筛选，如图 2B 所示，KEGG 通路分析显示 PI3K-AKT 通路为 MiaPaCa-2 和 PSN1 细胞中显著的合成致死通路；同时在人（MiaPaCa-2、PSN1）与小鼠（53631PPT）PDAC 细胞系中开展 subasumstat 锚定的药理筛选，如图 2C 所示，仅 PI3K 抑制剂与 subasumstat 组合显示显著协同效应，且通过 ZIP 方法计算协同得分（图 2D、E），证实 pictilisib 或 copanlisib 与 subasumstat 联合时，在 3 种 PDAC 细胞系中均呈现浓度依赖性协同抑制效应，明确两者存在双向互依性：PI3K 抑制会激活 SUMO 通路，而 SUMO 抑制会诱导细胞对 PI3K 信号产生依赖，这种互依性为联合靶向提供了核心理论依据。2. 仅 PI3Kα/δ 双亚型抑制与 SUMO 抑制存在协同作用，单一亚型靶向无效 为明确 PI3K 家族中关键作用亚型，研究测试了多种 PI3K 亚型特异性抑制剂与 subasumstat 的联合效应：如图 3A 所示，PI3Kα 抑制剂 alpelisib、PI3Kβ 抑制剂 GSK2636771、PI3Kγ 抑制剂 eganelisib、PI3Kδ 抑制剂 idelalisib/parsaclisib 单独与 subasumstat 联合时，ZIP 协同得分均接近 0，无显著协同作用；仅 PI3Kα/δ 双抑制剂（copanlisib、pictilisib）与 subasumstat 联合时，协同得分显著升高（>10）。为进一步验证，研究通过 CRISPR/Cas9 敲除 MiaPaCa-2 细胞中的 PI3Kα（外显子 2）或 PI3Kδ（外显子 3），如图 3C 所示，免疫印迹证实 PI3Kα/δ 蛋白表达被有效敲除，但单一敲除 PI3Kα 或 PI3Kδ 后，与 subasumstat 联合处理仍无显著协同抑制效应（图 3D 左、右）；仅当 PI3Kα 敲除细胞再用 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib 处理，或 PI3Kδ 敲除细胞再用 PI3Kα 抑制剂 alpelisib 处理时，与 subasumstat 联合才呈现显著协同效应（ZIP 得分分别为 12.613、14.746，图 3E），且如图 3F 所示，PI3Kα 或 PI3Kδ 敲除细胞中 SUMO1/2/3 蛋白水平显著升高，与 PI3K 抑制剂处理结果一致。这一结果表明，仅 PI3Kα/δ 双亚型抑制与 SUMO E1 抑制剂联合时可诱导显著的合成致死效应，单一 PI3K 亚型（α、β、γ、δ）靶向无法实现协同作用，明确了联合治疗的关键靶点特异性，为临床药物选择提供精准指导。3. 联合抑制诱导程序性细胞死亡（RCD）并调控代谢与 mRNA 代谢通路 为解析联合治疗的分子机制，研究对 MiaPaCa-2 细胞进行单药（subasumstat、copanlisib）与联合治疗后的多组学分析：如图 4A 所示，通过转录组、蛋白质组及磷酸蛋白质组的整合分析，发现联合治疗组与单药组及对照组相比，呈现独特的通路调控特征；如图 4D 所示，转录组与蛋白质组的重叠富集通路中，凋亡通路、血红素代谢通路等 6 个通路显著上调，提示细胞死亡相关通路被激活；进一步检测凋亡标志物，如图 4F 所示，联合治疗组 Annexin-V 阳性细胞比例显著升高（约 35%），且加入泛胱天蛋白酶抑制剂 zVAD-fmk 后，该比例降至约 12%，证实凋亡是 RCD 的组成部分，但单独凋亡不足以解释强烈的细胞杀伤效应；通过磷酸蛋白质组分析（图 4G），发现联合治疗特异性调控代谢通路（如三羧酸循环）、mRNA 代谢通路及有丝分裂调控通路，这些通路异常可能共同导致细胞活力丧失，最终证实联合抑制通过多模态诱导 RCD，而非单一凋亡途径，解释了其强效杀伤肿瘤细胞的机制。4. PDO 模型验证联合治疗对间质样 PDAC 的亚型特异性疗效 为模拟临床 PDAC 异质性，研究构建 5 例 PDAC 患者来源 PDO（2 例上皮样、3 例间质样），对比标准治疗（FOLFIRINOX）与联合治疗的疗效：如图 5C 所示，间质样 PDO（PAN2T、PAN17T、PAN70T）在 FOLFIRINOX 处理后仍保持较高细胞活力（相对活力 > 60%），而上皮样 PDO（PAN41T、PAN74T）活力显著降低（<40%），证实间质样 PDAC 对标准治疗耐药；反之，如图 5D 所示，联合治疗（pictilisib+subasumstat）对间质样 PDO 的抑制效应显著强于上皮样 PDO，当 pictilisib 浓度为 1000nmol/L 时，间质样 PDO 相对活力 < 20%，而上皮样 PDO 仍> 50%；通过 GSEA 分析（图 5E），发现间质样 PDO 中 SUMOylation 相关信号显著富集，这与前文 PI3K 抑制激活 SUMO 通路的机制一致，解释了其对联合治疗的高敏感性；此外，如图 5F 所示，在原位耐药实验中，单药（subasumstat 或 copanlisib）处理的 PDAC 细胞（9091PPT、PSN1、Panc1）在 3-4 周出现耐药（汇合度 > 50%），而联合治疗组在 4-5 周时仍无细胞汇合，细胞被判定为非存活，证实联合治疗可有效克服间质样 PDAC 的耐药性，且具有长期疗效稳定性。5. 免疫健全小鼠模型中联合治疗抑制肿瘤生长并重塑 TME 在免疫健全小鼠原位移植模型（9091PPT 细胞，间质样 PDAC）中，研究验证联合治疗的体内疗效与 TME 重塑效应：如图 6D 所示，联合治疗组肿瘤体积显著小于单药组与对照组（治疗 21 天时，联合组肿瘤体积约为对照组的 1/3，P<0.01），且无显著体重下降；通过 cycIF 与免疫组化分析（图 6E、F），发现联合治疗组 CD3+T 细胞浸润数量显著增加（约为对照组的 2.5 倍），CD4+、CD8+T 细胞数量无显著变化，但 snRNAseq 分析（图 6G、H）显示，联合治疗组 T 细胞中 Xcl1（T 细胞趋化因子）和 Il18r1（免疫激活受体）的转录水平显著升高，且 CD3+CD8+CCL5+（细胞毒性标志物）和 CD3+CD8+Ki67+（增殖标志物）细胞比例显著增加（图 6J），证实 T 细胞活性被激活；对于巨噬细胞，如图 6K、L 所示，联合治疗组 M2 型巨噬细胞（免疫抑制型）比例降低，M1 型巨噬细胞（促炎型）及抗原呈递型巨噬细胞比例升高，且如图 6M 所示，CD68 + 巨噬细胞中 CCL5（免疫细胞招募因子）表达上调，进一步促进免疫细胞浸润；同时，补充图 7 显示，联合治疗组小鼠血清中肝功能（ALT、AST）、肾功能（尿素）及血液指标（LDH、白蛋白）与对照组无显著差异，证实其体内安全性良好。 研究通过系统实验证实，PI3Kα/δ 与 SUMO 通路在 PDAC 中存在双向互依性，针对该互依性的联合抑制（PI3Kα/δ 抑制剂 + SUMO E1 抑制剂）可通过诱导合成致死效应杀伤肿瘤细胞，同时重塑 TME（激活 T 细胞、重编程巨噬细胞），且对临床耐药的间质样 PDAC 具有特异性疗效，在 PDO 与免疫健全动物模型中均展现出强效与安全性。该研究的核心结论在于：首次揭示 PI3Kα/δ 与 SUMO 信号的互依性机制，并提出基于该机制的联合治疗策略，为 PDAC（尤其是耐药亚型）提供了具有临床转化潜力的新方案，同时明确了 PI3K 亚型特异性的关键作用，避免了泛 PI3K 靶向的局限性。基于本研究结果，新的延伸问题可聚焦于：在临床 PDAC 样本中，PI3Kα/δ 与 SUMO 通路活性是否可作为联合治疗的疗效预测标志物？联合治疗与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）是否存在协同效应以进一步增强 TME 重塑？此外，下一步实验可开展临床前大型 PDO 队列验证，并探索联合治疗在 KRAS 耐药 PDAC 中的疗效，为后续临床 trials 奠定基础。 特色与创新之处 该研究在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗策略探索中展现出多项科学严谨且具有实质意义的创新： 首次揭示PI3Kα/δ与SUMO通路之间的双向适应性互作机制：研究通过CRISPR耐药筛选与多组学分析，明确PI3K抑制可诱导SUMO化通路代偿性激活，反之亦然，表明二者构成一个功能耦合的应激缓冲网络，而非独立信号轴。 确立PI3Kα与PI3Kδ亚型协同作用的不可替代性：通过系统比较多种亚型选择性PI3K抑制剂及CRISPR介导的单/双亚型敲除模型，证明仅当PI3Kα与PI3Kδ同时被抑制时，才能有效触发对SUMO通路的依赖，单一亚型抑制不足以产生合成致死效应，纠正了既往对PI3K亚型功能冗余性的简化认知。 提出并验证“PI3Kα/δ–SUMO E1”协同靶向的合成致死治疗范式：在免疫健全的原位PDAC小鼠模型中，联合使用临床级PI3Kα/δ抑制剂copanlisib与SUMO E1抑制剂subasumstat，不仅显著抑制肿瘤生长，还重塑免疫微环境，增强T细胞浸润与活性，突破了传统PI3K单药治疗在PDAC中疗效有限的瓶颈。 整合多维功能基因组学与药理学数据驱动靶点发现：研究融合全基因组CRISPR筛选、药理协同筛选、转录组、蛋白组及磷酸化蛋白组，构建从遗传依赖到药物响应的完整证据链，为理性设计联合疗法提供了方法论范例。 将基础机制发现与临床转化潜力紧密结合：所用抑制剂均为临床级或已进入临床试验阶段，联合方案在动物模型中显示可控毒性与显著疗效，具备直接推进至临床试验的可行性，尤其针对当前缺乏有效靶向手段的KRAS突变型PDAC。 可以改进的地方[AI基于大数据总结，仅供参考] 该研究在机制探索与治疗策略构建方面具有显著价值，但仍存在若干科学与转化层面的局限，需在后续工作中加以完善： 缺乏对SUMO通路激活机制的深入解析研究观察到PI3K抑制后SUMO核心组分（如SAE1、SUMO1/2）表达上调，但未阐明其调控层级（转录、翻译后稳定性或酶活性变化）及关键中介分子。建议通过ChIP-seq、启动子报告基因实验或激酶-底物磷酸化网络分析，明确PI3K-AKT信号如何调控SUMO化机器的表达或活性，例如是否通过FOXO、MYC或NF-κB等下游转录因子介导。 类器官模型未用于功能验证尽管研究引用了患者来源类器官（PDO）的转录组数据以支持PI3K通路在化疗后激活，但未在PDO平台中测试PI3Kα/δ与SUMO联合抑制的疗效。PDO能更好保留患者肿瘤的异质性与微环境特征，建议在多例PDO（尤其是KRAS突变、PIK3CA野生型）中进行药敏测试，评估该策略的普适性与生物标志物潜力。 免疫微环境变化的机制阐释不足研究发现联合治疗促进免疫细胞浸润，但未解析其因果机制：是肿瘤细胞死亡释放抗原所致，还是SUMO/PI3K抑制直接调控肿瘤细胞的免疫原性（如MHC-I、PD-L1表达）或趋化因子分泌？建议结合体外共培养体系（如PDO与T细胞）及单细胞/单核RNA测序（snRNA-seq），明确免疫激活的细胞来源与信号通路。 毒性评估较为初步小鼠毒性数据仅基于血清生化指标，未系统评估对免疫系统、肠道稳态或代谢器官的长期影响。鉴于PI3Kδ在淋巴细胞中的关键作用及SUMO通路的广泛调控性，建议开展更全面的毒理学研究，包括外周血免疫分型、组织病理学评分及体重/行为监测，以评估临床应用的安全窗口。 未探索耐药机制与应对策略虽然研究展示了联合治疗的初始疗效，但未模拟或预测可能的获得性耐药机制（如SUMO通路旁路激活、药物外排泵上调等）。建议建立长期药物暴露诱导的耐药细胞系或PDO模型，结合全外显子组测序与功能回补实验，提前识别耐药驱动因素并设计三联干预策略。 上述改进方向均基于现有技术平台可行，将显著提升该联合疗法的机制深度、临床预测性和转化稳健性。 求点赞 求分享 求推荐 如果你想在此显示您的广告信息，请联系我们。 与万千同行共同关注类器官！ 关注我们  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官与干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承干细胞与类器官创新计划组织(ISCO)愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 广告赞助 欢迎找到组织 类器官创新计划组织 类器官创新计划组织（Innovations in organoids organization）是由来自中国科学院、北京大学、清华大学和复旦大学等多个顶级研究机构的头部研究团队组织发起的，完全公益的学术与研究技术交流合作组织，成员主要由来自类器官行业内的企业高管、技术经理、高级PI等构成。加入“类器官创新计划”后，您将以极低的成本实现类器官资源的互换与共享，基于肠道类器官和类器官创新计划组织微信公众号平台，您将获得来自全行业的赋能与指导，进行标准化的类器官制备与检测，保证您的研究顺利且高质量开展。我们会将你纳入本组织“技术研发”、“开源公益”和“产品服务”等多个微信群，这样您能够与所有参与计划的成员及时沟通，您所有的类器官问题都能最及时的得到解答和帮助，互换类器官品系和干细胞研究工具资源，解决技术难题，获得技术支持。我们已有上万个来自全国顶级类器官研究机构、大学和企业的注册认证会员，大家一起为类器官事业发展点燃星星之火，推动类器官产业发展壮大。我们还建立了AI知识问答和开源类器官分析工具等多个公益项目为类器官研究提供帮助，构建开放包容的领域生态。在这里,我们敢为人先，始终积极寻求更新类器官更优的解决方案，勇于突破经验与预想的界限，致力打造科学卓越的行业新标准。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn 组织愿景 1.共建开放协作生态：搭建行业资源共享平台，促进技术互通与经验共享，降低类器官研究门槛。 2.引领标准与规范：推动制定行业与国家工程标准，实现类器官培养与应用的规范化、全流程标准化。 3.打造国际级资源枢纽：推动建设全球认可的类器官库与智库平台，加速技术向精准医学与药物研发转化。 4.驱动技术融合创新：推动整合生物材料、智能装备等工程技术创新，突破类器官规模化制备与功能重建瓶颈。 5.强化技术自主可控：推进国产化试剂、仪器研发与技术体系替代，保障核心研发链安全与战略主动权。 加入交流       ISCO面向类器官全领域同行提供交流平台和会员身份认证服务，可以加入“技术研发”、“开源公益”、“产品服务”和“专属领域”等多个类型的交流群，涵盖科学研究技术、开源工具和公益、销售产品与服务、细分领域如类器官芯片、生物材料等专属群等平台，参与讨论。高级研究员或独立PI可以申请成为荣誉发起人，成为类器官创新计划贡献者与受益者。本公益组织目前已有8000+会员，期待您加入讨论分享，让我们共同促进类器官产业发展。      现在，您只需添加发起人微信，备注自己的真实姓名与单位例如“李四-中国科学院大学”，说明申请加入类器官创新计划，提供有效身份证件如学生证、身份证、工作证或其他任何可以证明身份的真实性的证件，即可加入对应社群。而这一切都是公益的，免费的，不收取任何费用。 欢迎您找到组织！~ 扫描二维码添加发起人微信以进群交流 专业收费资源 面向专业科普需求和企业级资源共享，现在扫描二维码加入“肠道类器官”知识星球，就能获得来自顶级研究机构分享的类器官培养基配方和方案，类器官创新计划组织发布的官方标准指南、AI类器官分析工具等更加专业的资料。与1000+位行业精英共同交换类器官技术资料和资源，向行业专家提问，免费参与国内领先的类器官品牌产品内测试用，获得类器官工程师认证等。全行业最专业的类器官知识社区和公益平台，让您的类器官研究少走弯路！ #为什么要加入知识星球？ 1.最新最专业的培养基配方和技术资料即时获取。 2.标准类器官培养方案和技术标准材料发布唯一渠道。 3.最强AI智能体和类器官分析软件和工具解析和下载。 4.类器官领域TOP专家一对一沟通，权威资料触手可及。 5.类器官企业新产品评测和免费试用特权通道。 6.定期发放免费会议入场券和资料，提供演讲机会。  更多福利，请移步知识星球内部了解。 开源公益  类器官能模拟人体器官功能与结构，为疾病研究、药物研发提供有力模型。但分析类器官数据困难复杂，开源算法项目汇聚前沿科学家智慧，让科研人员共享代码，优化数据处理与分析，加速成果转化，推动类器官研究迈向新高度。我们的管理团队和多个科研团队合作，依托类器官创新计划组织，率先开源基于大模型的类器官AI算法工具，未来类器官创新计划组织将不断提供开源免费的类器官分析与报告工具，助力行业快速发展。 #公益知识问答项目Organoid Agent, 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诚然，创新药行业景气程度虽不比当年，但中国Biotech企业在多年的创新经验积累之下，越来越多企业逐渐走过研发周期，迈入商业化阶段，显著改善企业盈利能力。 仅过去一年，国内上市企业依靠商业化品种实现业绩突破的就有云顶新耀、亚盛医药、迪哲医药、智翔金泰等数家Biotech企业。 2024年上半年，云顶新耀实现了公司历史上的首次商业化层面盈利。“依嘉”首个完整销售年度实现营收2.33亿元，2024年5月“耐赋康”开出首张处方，上市一月销售收入就达1.673亿元。 2024年上半年，亚盛医药实现首次盈利，公司首个上市品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）的商业化快速推进，实现销售收入人民币1.13亿元。 2024年8月27日，智翔金泰的赛立奇单抗注射液正式获得国家药监局批准上市，上市两天就开出全国头张处方，一月时间销售业绩超1200万元。 放眼未来，根据药智网对目前CDE审评审批进程中1类新药产品的上市时间预测，2025年接下来，至少有6家Biotech企业有望迎来“首款”商业化产品。 数据来源：药智数据（默认自动进入补充阶段，点击查看大图） 参考历史经验，一旦首款核心产品成功获批，势必对该疾病领域造成一番动荡，而这六家Biotech企业也或将因此实现运营逆转，达成颠覆性跨越。 “首款”商业化产品的含金量 成功推动首款商业化产品，对于Biotech企业而言无异于兼具‌生存验证‌与‌发展引擎‌的双重价值，具体可体现在四大层面： 1. 验证研发能力与技术转化效率‌ 首款商业化产品是Biotech从实验室到市场落地的关键里程碑，以‌艾力斯‌为例，其核心产品甲磺酸伏美替尼片（三代EGFR-TKI靶向药）于2024年实现销售收入35.06亿元，并推动公司净利润同比增长121%。 该产品的成功不仅证明了艾力斯在肺癌靶向治疗领域的技术领先性，更标志着其完成从研发、临床到商业化全链条的闭环验证‌。 2. 创造可持续现金流，支撑后续创新‌ 一般而言，首款商业化产品的收入可以直接缓解Biotech企业一直以来的资金压力。 2024年艾力斯凭借伏美替尼的成功上市，期间实现营收35.58亿元，为后续管线（如第四代EGFR抑制剂）的研发提供充足资金，类似地，‌复宏汉霖‌通过首款产品曲妥珠单抗（汉曲优）实现年收入超14亿元，反哺PD-1单抗斯鲁利单抗等后续管线的开发。 3. 提升市场认可度与融资能力‌ 相比上述直接金钱上的现金流的助力作用，首款产品的成功商业化也能显著增强投资者信心。 百济神州‌通过首款自主研发的BTK抑制剂泽布替尼，不仅在国际市场获得极高估值，而且建立了国内“创新药一哥”的良好口碑，并以此吸引了众多MNC的合作。 4. 构建商业化体系与市场准入能力‌ 当然，对于Biotech企业而言，一鸣惊人固然值得期待，但首款商业化产品对于绝大多数Biotech企业而言更像是一块“试金石”，是建立合规体系、临床到商业化模式的验证，更像是经验积累，为后续差异化竞争提供基础。 六款新药的价值几何 俗话说，打铁还需自身硬，产品能跨入注册申请阶段，对于新药成功或许真的只差临门一脚，但纵然都是1类创新药，也并非每款产品的市场格局都相同，总有那么些产品备受市场期待，也有部分产品仅是Biotech的试水之作。 1. 加科思（JAB-21822） 据公开资料显示，JAB-21822是加科思自研的一款高活性的KRAS G12C抑制剂，非小细胞肺癌（KRAS突变）作为首发适应症，大概率将在2025年获批上市。 所谓KRAS，其是中国NSCLC患者中最常见的突变类型之一，占比非小细胞肺癌整体人群的6.7%（仅次于EGFR的50.3%），在过去30余年里，KRAS G12C靶点一直被视为不可成药的靶点，既是临床未被满足的需求，也是产业难以突破的关键。 随着非小细胞肺癌临床治疗显著进展，海外陆续已有多款KRAS靶向制剂获批上市，而在几月以前，国内也迎来了相关领域的突破，信达生物的IBI-351、正大天晴的D-1553先后上市。 KRAS G12C突变的NSCLC治疗药物的研发进展 药物名称 研发公司 研发阶段 适应症 AMG510 Amgen 全球：批准上市（2021.5/FDA）国内：临床Ⅲ期 批准上市：转移性结直肠癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤;胰腺癌;非鳞状非小细胞肺癌 MRTX849（阿达雷塞） Mirati Herapeutics/再鼎医药 全球：批准上市（2022.12/FDA）国内：临床III期 批准上市：结直肠癌;转移性结直肠癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：转移性非小细胞肺癌 临床Ⅱ期：实体瘤 临床Ⅰ期：转移性胰腺癌 临床申请：非鳞状非小细胞肺癌 IBI-351 信达生物/劲方医药 国内：批准上市（2024.8） 批准上市：非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤 临床申请：非鳞状非小细胞肺癌 D-1553 益方生物/正大天晴 国内：批准上市（2024.11） 批准上市：非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：转移性非小细胞肺癌 临床Ⅱ期：实体瘤;胰腺癌;骨转移 临床申请：结直肠癌;肿瘤;胰腺导管腺癌等 JAB-21822 加科思 注册申请（预计获批时间：2025.6） 注册申请：转移性非小细胞肺癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤;肿瘤;胰腺癌;转移性胰腺癌 数据来源：药智数据 对于加科思的JAB-21822而言，最可惜之处就在于与“国内首款”失之交臂，但好在一方面IBI-351、D-1553与JAB-21822三者获批时间相距不久，对于医保、商业化布局几乎没啥太大的影响。 分类 项目 IBI351 D-1553 JAB-21822 部分有效性数据 ORR 49.70% 50% 49.70% DCR 86.60% 89.10% 86.30% mPFS 7.6 8.3 8.2 部分安全性数据 腹泻 13% 20% 5% 恶心 49.70% 20% 49.70% 疲劳 49.70% 50% 49.70% 呕吐 13% 15% 10% ALT升高 32% 38% 13% AST升高 29% 43% 10% 全部TRAE 94% 94% 63% ≥Gr3 TRAE 13% 35% 3% TRAE导致剂量减少 49.70% 4% 49.70% TRAE导致治疗中止 49.70% 3% 49.70% 不同临床试验人数、患者、剂量等存在较大差距，非头对头数据，仅做为参考 数据来源：药智数据 更关键的是，对比三者临床数据，JAB-21822有潜力成为安全性最佳的 KRAS G12C抑制剂（各项安全性数据俱佳），虽不说一定能成为BIC产品，但Fast Follow肯定还是有保证的。 况且这个靶点市场虽小，但临床需求明确，后续陆续扩展适应症与更多新药产品陆续上市，支撑企业生存还是绰绰有余。 2. 必贝特医药（BEBT-908） 对于中国创新药产业而言，近年来在多个疾病领域诞生了具有自主知识产权的创新药物，部分药物更是实现了全球首次突破。 而BEBT-908作为理论上全球首个针对PI3K/HDAC双靶点‌的小分子抑制剂，用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL），其临床数据优于同类药物（体外试验中，在人Burkitt淋巴瘤Daudi细胞、非小细胞肺癌H2122细胞、结直肠癌HCT116细胞中，BEBT-908的作用显著高于PI3K抑制剂(GDC-0941)和HDAC抑制剂(SAHA)单独或联合使用。），有望成为该靶点下的全球首款药物。 品种 BEBT-908+利妥昔单抗 林普利塞+挽救治疗方案Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂） 临床试验阶段 III期临床试验前探索性研究 Ⅰb/Ⅱ期 患者数 24例 35例 受试者 接受过1-2线系统治疗的r/r DLBCL受试者 复发难治DLBCL患者 部分临床数据 CR：42.9% CR：17.1 PR：33.3% 林普利塞+挽救治疗方案Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂） ORR：76.2% ORR：60% DCR：85.7% DCR：71% BEBT-908+利妥昔单抗 mPFS：5.5月 安全性 主要3-4级不良反应包括血小板计数降低(34.8%)、白细胞计数降低(17.4%) 和淋巴细胞计数降低(13.0%)。 83.9%的治疗相关不良事件（TRAE）为1～2级，总体耐受性良好 数据来源：药智数据 在之前的‌复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的Ⅱ期临床试验中，其联合利妥昔单抗单药治疗，实现客观缓解率（ORR）达76.2%‌（含42.9%完全缓解），疾病控制率（DCR）‌85.7%‌，显著优于传统化疗方案‌。 但同时，在必贝特的招股书中，其也坦言了企业对BEBT-908存在较大依赖，因此也十分急迫地想要推进BEBT-908的商业化进程，而目前来看上市进程已有所延迟（原本预计2024年一季度推进该产品上市）。 好在，BEBT-908此前已被CDE授予‌突破性疗法认定‌，某种层面对于产品审评审批进程有一定的加速作用，有望成为r/r DLBCL三线治疗的首选方案，并拓展至其他难治性肿瘤领域。 但同时，考虑到部分同类产品（如PI3K抑制剂）有因安全性问题被迫撤回的案例，或许未来需尽快完成Ⅲ期临床验证，解决NDA延迟风险‌及‌商业化定价策略‌，同时平衡高研发投入与市场回报。 3. 海创药业（HC-1119） HC-1119是海创药业自主研发的、治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1类新药，是第二代雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺的氘代药物。 不同于其他Biotech首选大品种肿瘤适应症，海创药业将首款核心产品指向了前列腺癌，作为泌尿系统恶性肿瘤，前列腺癌位居全球男性癌症发病率的第二位和癌症死亡率的第五位，同样拥有不小市场（根据弗若斯特沙利文预测到2024年，中国前列腺癌新发病例数将达14.4万人，到2030年中国前列腺癌新发病例数达到19.9万人）。 同时，在前列腺癌领域，目前临床治疗仍首推内分泌治疗，HC-1119的地位更多是恩扎卢胺的替换者，拥有四大优势： 剂量减半，有效性相当：80mg剂量HC-1119与160mg剂量的恩扎卢胺疗效相当。 安全性好：临床试验中‌未报告癫痫事件‌，3-4级不良事件发生率低于原研药‌。 病人依从性更好：剂量减半（每日80mg vs. 原研160mg）提升患者用药便利性和依从性。 专利有效期更长：氘代技术延长化合物专利保护期至2032年‌。‌ 很明显，HC-1119虽不属于FIC产品，但与恩扎卢胺相比，凭借‌剂量和安全性优势（受试者中未有癫痫发生，恩扎卢胺说明书中提示，治疗的患者中有0.6%发生癫痫发作，在有诱发因素的患者中，2.2%的患者出现癫痫发作），其仍具有成为Best-in-class（同类最佳）品种的潜力，并有望拓展至更广泛适应症（如早期前列腺癌） 况且，HC-1119的注册研究目前已被纳入2023版CSCO前列腺癌诊疗指南，后续一旦成功获批，后续只要定价、生产与商业化运营策略不出错，取得可观销量并不难。‌ 4. 华辉安健（HH-003） 2012年，李文辉博士团队，首次发现HBV进入人体肝细胞的特异性受体NTCP（钠离子牛磺胆酸共转运蛋白），并于之后成功研发出具有全新靶点和全新机制（First-in-Class）的抗乙肝新药HH-003。 HH-003作为全球首个靶向PreS1中和抗体，能靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白的前S1（PreS1）区，通过直接阻断病毒与受体NTCP结合，阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制感染。也正是因此，HH-003在临床上被寄予了实现乙肝‌功能性治愈‌的潜力。 就适应症而言，HH-003主要集中攻克乙肝（HBV）与丁肝（HDV），此次率先进入临床的则是丁肝适应症，乙肝目前尚处于临床Ⅱ期阶段，且两大适应症均中国CDE和美国FDA双重突破性疗法认定。 乙肝适应症（HBV）‌ Ib期试验‌显示，在免疫活跃期患者中，经三剂给药后，乙肝表面抗原（HBsAg）水平显著下降，抗病毒活性明确‌。 当前聚焦联合用药策略‌，与核苷类药物联用探索协同增效，覆盖长期接受抗病毒治疗的患者群体‌。 丁肝适应症（HDV）‌ Ⅱ期国际多中心试验‌（NCT05674448）中，针对HBV/HDV合并感染患者，24周治疗后的病毒学反应率达77.8%‌，HDV RNA中位降幅达 -2.18 log10 IU/ml‌；60%基线ALT异常患者实现肝功能正常化‌。 48周随访显示疗效维持稳定，综合应答率（病毒学+ALT正常化）达40%‌‌。 整体而言，HH-003如果能成功获批上市，一方面极大地填补了丁肝治疗空白，且凭借其高病毒学应答率‌和‌安全性优势，有望迅速替代国内聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）的治疗地位，成为一线选择；至于乙肝适应症，虽然市场竞争更大，且技术疗法较多，但脱颖而出也不是毫无希望。 5. 信致医药（BBM-H901） 据药智数据预测，如果审批顺利，信致医药的BBM-H901有望在2025年底获批上市。 作为国内首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物，BBM-H901是信念医药自主研发和生产的首款重磅产品，也是有望开启中国医药产业基因治疗时代的产品。 据悉，BBM-H901适应症为B型血友病，其设计上采用了人肝脏靶向性AAV衣壳和创新性的表达盒，使得药物能够高效感染肝细胞，降低免疫反应，并实现FIX的高效表达，并以静脉给药的方式将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内，使该基因在患者体内持续表达，从而提高并长期维持患者的凝血因子水平，达到预防出血的效果。 而对于血友病的治疗，尽管过去有超过10款血友病B疗法国内上市，但基本都是传统替代疗法产品，即凝血因子类产品或抗体类融合蛋白。BBM-H901最大意义就在于，其有望推动临床治疗由替代治疗转向病因治疗的转变，目前该药已被CDE、EMA纳入突破性治疗品种，且武田在中国内地、中国香港和中国澳门地区负责 BBM-H901的商业化经营。 但同时，丰满的理想之下，BBM-H901目前所处的基因疗法赛道，其状态却比较现实，3款海外成功获批上市的血友病基因疗法目前均未能取得较好的商业化成就，比如Roctavian这款针对血友病A的基因疗法，2023年销售额仅为350万美元，‌远低于之前各方的预期。 况且，在血友病赛道之外，基因疗法除了将面临凝血因子替代疗法低用药成本（医保报销+补助，部分地区患者几乎能实现零用药成本），还将面临长效替代疗法在价格与用药需求满足上的背刺。 所以，对于BBM-H901而言，其产品上市或许还仅仅只是第一步。 6. 禾元生物（HY-1001） 据药智数据预测，审批顺利的情况下，禾元生物的HY-1001有望在2025年底获批上市。 作为禾元生物临床进展最快的全球首创药物（First-in-class）新药，就技术创新方面而言，其采用了创新的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，具有均一性好、可杜绝血源性疾病潜在传播风险等优势。相较于酵母表达体系，水稻胚乳细胞表达体系具有安全性好、免疫原性低、成本较低及制造过程绿色环保等特点。 对于HY-1001的临床价值，主要体现在两个方面： 核心临床需求满足：HY-1001通过植物源生产，可实现‌规模化稳定供应‌，解决人血清白蛋白依赖血浆采集，面临原料短缺、供应紧张等问题。 降低医疗成本与风险：传统血浆提取存在疾病传播风险且成本高昂，HY-1001的绿色生产工艺和低成本优势，可为患者提供更安全、可及的治疗选择‌。 而在临床数据方面，HY-1001在临床试验中表现出了良好的疗效和安全性。在该药I期和Ⅱ期临床试验中，显示出了不劣于人类血浆提取的人血清白蛋白的疗效，且安全性、耐受性良好。此外，Ⅲ期临床试验也已完成全部受试者入组和随访，盲态数据显示应答率达到98.71%，表明该药物在肝硬化低白蛋白血症患者中具有显著的疗效。 鉴于HY1001具有明显的临床价值，HY1001于2024年8月被国家药品监督管理局（NMPA）正式纳入优先审评品种名单，如果审批顺利，HY1001有望成为我国首个获批上市的重组人血清白蛋白产品，未来或将改写人血清白蛋白的生产历史，打破进口产品长期占据60%市场份额的局面。 “获批上市”仅是商业化的第一步 首先需要明确一点，核心产品获批上市并不代表商业化成功，更不代表Biotech的成功。这仅仅是漫长旅程中的一个重要里程碑，而非终点。在生物科技领域，从实验室研发到最终产品走向市场，每一步都充满了挑战与不确定性。 对于产品而言，商业化成功往往需要跨越三大门槛，即临床价值验证、市场渗透效率与产品持续竞争力，获批上市也还仅处于第一阶段。 而后续追求的商业化成功，往往还需要考虑更多市场因素。比如，产品的市场需求是否如预期般强烈？定价策略是否能够让消费者和医保系统接受？销售渠道是否畅通无阻？竞争格局是否有变化？甚至政策法规的变化以及宏观经济环境等外部因素，无一不会对产品商业化进程产生重大影响。 对于Biotech而言，一款核心产品的成功上市，虽然能带来短期的业绩增长和资本市场的关注，但要想在竞争激烈的生物科技行业中立足并持续发展，Biotech公司必须具备持续创新的能力。这包括研发管线的丰富度、新技术的探索与应用以及全球化战略的实施等多个方面。 要知道，在国内十数款获批上市的PD-1产品中，2023年销售超过10亿元的仅有5款；诺华湿性AMD药物Beovu因安全性争议（视网膜血管炎发生率是竞品Eylea的4倍），未能撼动再生元、罗氏在AMD领域的统治地位，2024年销售额不足1亿美元；百健的Aduhelm获批FDA批准后，因临床数据未达预期，2024年退市，累计销售额仅780万美元‌；福泰制药的Casgevy（首款CRISPR基因疗法）因定价220万美元，年均治疗患者不足百人‌。 综上所述，核心产品获批上市只是Biotech公司成功之路上的一个重要起点。要想在商业化上取得成功，并在生物科技行业中脱颖而出，Biotech公司需要在市场需求分析、定价策略制定、销售渠道建设等方面做出更多努力；同时，还需要具备持续创新的能力，不断丰富研发管线、探索新技术、实施全球化战略。 只有这样，才能在激烈的市场竞争中稳健前行，最终实现真正的成功。 小结 综上所述，大环境下创新药虽已不再如当初一般炙手可热，但行业内仍不断有Biotech企业仍在“向光而行”，并成功实现首款新药产品上市。 此外，在目睹创新药当下“同质化”越来越严重的市场竞争格局之后，也有越来越多Biotech选择将“差异化、聚焦”作为战略发展的关键。 在上述2025年有望上市的“首款商业化产品”中，无论技术、适应症、临床需求满足等方面，均具备极强的竞争要素，比如禾元生物HY-1001的“植物源特性”直指血浆原料短缺问题、信致医药BBM-H901以开启国内基因治疗时代为目标、华辉安健HH-003致力于改变丁肝无药可用的局面等等。 不过，也正如前文所讲，产品上市只是成药性验证阶段的完成，某种程度上并不代表产品或企业的成功，市场需求、定价策略、销售渠道、竞争格局，甚至政策法规与宏观经济无一不是决定新药产品或Biotech企业未来的关键。 起点已过，接下来唯有希望这6款新药都能在获批上市之后，取得更多商业化成功。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦