Phase II Study Evaluating Ivonescimab in Combination With Chemotherapy for First- and Second-line Treatment of Advanced or Metastatic Gastric and Gastroesophageal Adenocarcinoma Patients

The goal of this clinical trial is to evaluate the addition of ivonescimab to standard chemotherapy in patients with advanced or metastatic gastric and gastroesophageal adenocarcinoma. The main question it aims to answer is : Does the addition of ivonescimab increase the response to treatment ? Participants will visit the clinic every 2 weeks for checkups, treatment administration and tests for collection of adverse events.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

UNICANCER

[+1]

NCT06820957

/ Not yet recruiting临床2/3期IIT

Randomized Phase 2/3 Trial of Vincristine-Irinotecan-Regorafenib in Combination With Vincristine-Doxorubicin-Cyclophosphamide (VDC) and Ifosfamide-Etoposide (IE) in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma

This phase II/III trial compares the effect of vincristine, irinotecan, and regorafenib (VIrR) in combination with vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide (VDC), ifosfamide and etoposide (IE) to usual treatment with VDC/IE for the treatment of newly diagnosed Ewing sarcoma or other round cell sarcomas that have spread from where they first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Vincristine is in a class of medications called vinca alkaloids. It works by stopping tumor cells from growing and dividing and may kill them. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and deoxyribonucleic acid (DNA) repair and may kill tumor cells. Regorafenib, a type of kinase inhibitor and a type of antiangiogenesis agent, blocks certain proteins, which may help keep tumor cells from growing. It may also prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Doxorubicin is in a class of medications called anthracyclines. Doxorubicin damages the cell's DNA and may kill tumor cells. It also blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair. Cyclophosphamide is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's DNA and may kill tumor cells. It may also lower the body's immune response. Ifosfamide, a type of alkylating agent and a type of antimetabolite, attaches to DNA in cells and may kill tumor cells. Etoposide is in a class of medications known as podophyllotoxin derivatives. It blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill tumor cells. Giving VIrR/VDC/IE may be more effective than usual treatment with VDC/IE in treating patients with newly diagnosed metastatic Ewing sarcoma or other round cell sarcomas.

开始日期2025-07-15

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

NCT06620302

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

DT2216 in Combination With Irinotecan for Children, Adolescents and Young Adults With Relapsed or Refractory Solid Tumors: A Phase I Study With Phase II Feasibility Cohort for Fibrolamellar Carcinoma

This phase I/II trial tests the safety, side effects and best dose of DT2216 in combination with irinotecan and how well it works in treating children, adolescents and young adults with solid tumors and fibrolamellar cancer that has come back after a period of improvement (relapsed) or that has not responded to previous treatment (refractory). DT2216 is an anti-apoptotic protein B-cell lymphoma-extra large targeted protein degrader. It may stop the growth of tumor cells by blocking BCL-XL, a protein needed for tumor cell survival. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and deoxyribonucleic acid (DNA) repair and may kill tumor cells. Giving DT2216 in combination with irinotecan may be safe, tolerable, and/or effective in treating children, adolescents and young adults with relapsed or refractory solid tumors or fibrolamellar cancer.

开始日期2025-06-20

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

100 项与盐酸伊立替康相关的临床结果

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100 项与盐酸伊立替康相关的转化医学

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100 项与盐酸伊立替康相关的专利（医药）

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13,077

项与盐酸伊立替康相关的文献（医药）

2025-12-01·Journal of Gastrointestinal Cancer

Third- or Further-Line Treatment in Patients with MSS Type Metastatic Colorectal Cancer

Article

作者: Gou, Miaomiao ; Qian, Niansong ; Dai, Guanghai ; Zhang, Yong ; Wang, Zhikuan

BACKGROUND:

The survival benefit from later-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) remains disappointing. Here, in a real-world study, we were aimed to evaluate which choice will affect the survival of mCRC patients after standard treatment in Chinese patients.

METHODS:

A total of 129 patients with refractory mCRC were involved in the study. They received targeted monotherapy or combined with chemo-agents or PD-1 inhibitor before death. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were reviewed and evaluated from clinical features and treatment options.

RESULTS:

Among the 129 patients, the median age was 56 years (25-81). The mOS from third-line was 12.5 months. OS of patients who treated with chemo plus targeted therapy group in third-line was shown to be superior to pd-1 inhibitor in combination with antiangiogenic agents or antiangiogenic monotherapy group (15.6 m vs. 10.5 m vs. 8.4 m, p < 0.05). Patients had received triplet-drugs (bevacizumab plus low-dose irinotecan and oxaliplatin) and had prolonged survival compared to those had not (21.3 m vs 10.3 m, p = 0.004). OS between patients who had immunotherapy history or not was not significantly different (p > 0.05). The mPFS was 3.5 months in patients who had administered with antiangiogenic targeted agents plus anti-pd-1 and 4.7 months in chemo plus targeted therapy group and 2.2 months in the other group. In the triplet drugs group, preliminary results showed that ORR was 13.3% and DCR was 80%. The median PFS was 5.1 m, and the median OS was 10.6 m.

CONCLUSIONS:

Triplet drugs resulted in significantly longer overall survival, and immunotherapy may have limited benefit in MSS type CRC patients.

2025-05-03·Journal of biomolecular structure & dynamics

Synergy between human DNA ligase I and topoisomerase 1 unveils new therapeutic strategy for the management of colorectal cancer

Article

作者: Maurya, Pooja ; Sashidhara, Koneni V. ; Gupta, Sampa ; Rawat, Rohit Singh ; Krishna, Shagun ; Siddiqi, Mohammad Imran ; Banerjee, Dibyendu

DNA topoisomerase 1 (Topo 1) is a pivotal player in various DNA processes, including replication, repair, and transcription. It serves as a target for anticancer drugs like camptothecin and its derivatives (Topotecan and SN-38/Irinotecan). However, the emergence of drug resistance and the associated adverse effects, such as alopecia, anemia, dyspnea, fever, chills, and painful or difficult urination, pose significant challenges in Topo 1-targeted therapy, necessitating urgent attention. Human DNA Ligase 1 (hLig I), recognized primarily for its role in DNA replication and repair of DNA breaks, intriguingly exhibits a DNA relaxation activity akin to Topo 1. This raised the hypothesis that hLig I might compensate for Topo 1 inhibition, contributing to resistance against Topo 1 inhibitors. To explore this hypothesis, we assessed the efficacy of hLig I inhibition alone and in combination with Topo 1 in cancer cells. As anticipated, the overexpression of hLig I was observed after Topo 1 inhibition in colorectal cancer cells, affirming our hypothesis. Previously identified as an inhibitor of hLig I's DNA relaxation activity, compound 27 (C 27), when combined with Topotecan, demonstrated a synergistic antiproliferative effect on colorectal cancer cells. Notably, cells with downregulated hLig I (via siRNA, inhibitors, or genetic manipulation) exhibited significantly heightened sensitivity to Topotecan. This observation strongly supports the concept that hLig I contribute to resistance against clinically relevant Topo 1 inhibitors in colorectal cancers. In conclusion, our findings offer evidence for the synergistic impact of combining hLig I inhibitors with Topotecan in the treatment of colorectal cancers, providing a promising strategy to overcome resistance to Topo 1 inhibitors.

2025-05-01·Drug Delivery and Translational Research

Biomimetic modification of macrophage membrane-coated prussian blue nanoparticles loaded with SN-38 to treat colorectal cancer by photothermal-chemotherapy

Article

作者: Zhou, Weihan ; Wei, Zuxing ; Qi, Xiaoyan ; Liu, Kuijie ; Jiang, Yuhong ; Hou, Xuyang ; Liu, Dekun ; Yang, Leping ; Sun, Yin ; Liu, Chao

SN-38 is the active metabolite of irinotecan and acts as an effective topoisomerase I inhibitor with therapeutic effects on many malignant tumors, including some drug-resistant cancers. However, the poor solubility, low bioavailability, and severe dose-dependent toxicity limits the clinical application of SN-38. Currently, emerging macrophage membrane-coated nanoparticles provide an efficient biomimetic approach to develop novel SN-38 formulations for the reduction of its side effects. Photothermal therapy (PTT) is a promising methods in tumor treatment to thermally ablate tumors using various materials such Prussian blue nanoparticles (NPs) and can combined with chemotherapy to synergistically work. There is no report that combined SN38 and photothermal therapy for the treatment of colorectal cancer (CRC). SN38-PB@CM NPs were constructed by loading SN-38 into macrophage cell membrane-coated hollow mesoporous Prussian blue (PB) NPs. The morphology, size and zeta potential were evaluated by transmission microscopy and dynamic light scatter (DLS). Coomassie bright blue staining was performed to assess total protein profile. The photothermal properties of it were also investigated via near-infrared imaging. CCK8 and calcein-AM/PI staining were used to evaluate cell viability. Flow cytometry was performed to assess cell apoptosis. The fluorescent microscopy was used to observe cellular uptake of SN38-PB@CM NPs to assess its internalization in vitro. The biodistribution, tumor-targeting efficacy, antitumor efficacy and safety of SN38-PB@CM NPs in vivo were assessed in CT26 tumor-bearing mice via In Vivo Imaging System. SN38-PB@CM NPs were successfully constructed and exhibited a uniform size distribution (140.5 ± 4.3 nm) and an excellent drug-loading capacity (5.61 ± 0.64%). SN38-PB@CM NPs showed stable release properties within 72 h. It can also enhance the selective intracellular delivery of SN38 in vitro and showed good near-infrared (NIR) photothermal properties. And the NPs showed excellent tumor targeting, effective photothermal therapy, improved biosafety and antitumor efficacy on CT26-bearing mice. Multifunctional SN38-PB@CM NPs could achieve improved biosafety, great tumor-targeting, high-efficiency PTT and excellent antitumor efficacy, which provided a promising and attractive combination therapy for the treatment of CRC.

1,161

项与盐酸伊立替康相关的新闻（医药）

2025-04-21

·抗体圈

下一个劲爆ADC的加速机会

国产B7H3 ADC管线正在狂奔。3月中，宜联生物的B7H3 ADC管线YL201登上了《Nature Medicine》杂志并公布了其在小细胞肺癌的临床一期临床结果，在72名广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中客观缓解率（ORR）为63.9%、疾病控制率（DCR）为86.6%，展现出了显著的抗肿瘤活性，并且YL201在去年10月启动三期临床。4月17日，翰森制药的B7H3 ADC管线HS-20093治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌获得第三项突破性疗法认定，预计将在近期启动三期临床，过去HS-20093已经启动了二线广泛期小细胞肺癌和三线滑膜肉瘤的三期临床。随着映恩生物的IPO和全球领头羊第一三共在全球启动了其B7H3 ADC（I-DXd）的四项全球临床（小细胞肺癌、食管鳞癌和转移去势抵抗性前列腺癌），全球B7H3 ADC的研发竞争正进入一个加速期。同样可以期待的是，随着HER2、TROP2热门靶点ADC获批之后，未来国内乃至全球将不日迎来又一重磅炸弹B7H3 ADC的面市。 01B7H3 ADC潜力和I-DXd的打头B7H3靶点属于B7配体家族成员，具备共刺激或共抑制T细胞的作用，帮助或介导肿瘤的免疫逃逸，同时，B7H3抑制NK细胞介导的细胞裂解，可赋予肿瘤细胞更具攻击性的表型。此外，B7H3 有促进迁移和侵袭、血管生成、化疗耐药、内皮细胞向间充质细胞转化以及影响肿瘤细胞代谢等作用。B7H3在在正常细胞表达较少，而在肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等中过度表达，广谱性的表达推动其成为研发的热门靶点。据弗若沙利文预计，首款B7H3 ADC可能将于2027年获批，2027年全球B7-H3 ADC市场规模预估为3亿美元，并在2032年将增至55亿美元，2027-2032年的CARG为74.2% 。2023年以来，全球B7H3 ADC达成BD交易超过5笔，其中最大的一笔交易莫过于第一三共与默沙东关于I-DXd与其他两款ADC的打包交易（总对价220亿美元），国内首付款价值最高的为翰森制药与GSK的交易（1.85亿美元+累计不超过17.1亿美元里程碑付款+销售分成），另外还有映恩生物和宜联生物与BioNTech的合作、百奥赛图与IDEAYA Biosciences的合作，这无一不彰显B7H3 ADC的价值与潜力。目前，全球进度最快的B7H3 ADC管线莫过于第一三共/MSD的I-DXd，其首项临床三期IDeate-2研究在2024年初已经启动，针对复发性小细胞肺癌，主要终点为ORR和总生存期（OS）。从I-DXd已有早期数据看，其在小细胞肺癌领域展现出了相当不俗的潜力，也算是对B7H3 ADC先行潜力的验证。据I-DXd在2024 WCLC大会公布的治疗ES-SCLC的IDeate-Lung01二期研究数据显示，8mg/kg、12mg/kg剂量组的中位PFS为4.2个月、5.5个月，DCR分别为80.4%、90.5%，mOS分别为9.4个月、11.8个月。值得注意的是，该研究入组患者复发性转移性ES-SCLC患者，曾接受过至少一线铂类化疗和最多三线全身治疗。安全性方面，12mg/kg组16.7%患者在治疗期间不良事件（TEAE），主要TEAE恶心、食欲下降和贫血等，另外间质性肺病/肺炎的发生率为11.9%，8mg/kg组有1例死亡与此TEAE有关。过去复发性小细胞肺癌化疗耐药患者治疗方案包括拓扑替康、伊立替康和铂类再治疗，可提供约20-40%的ORR和约6个月的OS，I-DXd的出现给这类患者提供了全新的治疗方案。02国产两大三期分子的进击与选择I-DXd之后，更好的两大领头国产分子正在为B7H3 ADC赛道开疆扩土。宜联生物YL201公布在《Nature Medicine》临床1b期数据纳入了312例患者，其中涵盖了ES-SCLC、鼻咽癌、NSCLC、食管鳞状细胞癌等，入组的均为标准治疗失败后的晚期患者，且大多数患者既往接受过至少两种治疗方案。YL201在1b期临床的疗效表现亮眼，在总的287名可评估患者中，ORR达40.8%、DCR高达83.6%、mPFS为5.9个月。在分瘤种的亚组数据中，YL201在ES-SCLC中的数据疗效突出，ORR高达63.9%、DCR为91.7%和mPFS为6.3个月，相比目前二线标准治疗有非常大的提升，以及在ORR、mPFS这一关键指标上非头对头比较有优于I-DXd的潜力。另外，鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌适应症中也分别录得48.6%、54.2%的ORR。安全性层面，97.1%出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中≥3级的TRAEs发生率为54.5%，最常见为中性粒细胞减少症，而市场关注的间质性肺病（ILD）、输液反应发生率分别只有1.3%、0.3%，证明药物的安全性可控。目前，YL201的小细胞肺癌、鼻咽癌的三期已经启动。翰森制药HS-20093的潜力，则是同样是在肺癌（ES-SCLC、NSCLC）适应症，以及更小众的滑膜肉瘤获得早期数据验证。2024 WCLC大会公布的Ia/Ib期数据显示，HS-20093的8.0mg/kg和10.0 mg/kg剂量组在ES-SCLC患者中分别取得61.3%、50.0%的ORR，DCR分别为80.6%和95.5%，mPFS分别为5.9和7.3个月。安全性方面，HS-20093安全性良好，≥3级的最常见不良事件为血液毒性。在治疗复发/难治性骨肉瘤二期临床ARTEMIS-002研究中，在38例可评估疗效患者，12.0mg/kg组患者的ORR为17.4%，8mg/kg组和12.0mg/kg组患者的DCR分别为66.7%和87.0%。值得注意的是，该研究入组患者的中位治疗线数为3，同时其展现出的疗效已经优于现有标准治疗方法，展现了一定的突破性。从宜联生物、翰森制药的两大分子的早期临床探索的适应症分析，除了通行的SCLC适应症探索之外，两家都分别通过诸如鼻咽癌、骨肉瘤等一些小适应症加速打开局面，打造不同的差异化竞争优势，这也直接展现了B7H3 ADC管线的可延展性和泛癌种开发的潜力。03紧随二梯队分子的差异化尽管第一梯队的管线有进度上的优势，但二梯队的分子差异化优势可能来的更加猛烈，其中最有力的竞争者莫过于映恩生物的DB-1311。DB-1311在2024 ESMO Asia最新公布I/IIa期临床数据显示，该临床入组277例实体瘤患者（欧美人群约占47%、中位治疗线数为3），肿瘤类型包括但不限于SCLC、NSCLC、CRPC以及HNSCC，总体uORR为32.4%，DCR为82.4%。其中，73位SCLC患者的uORR为56.2%，DCR为89.0%；在9mg/kg最高剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。更值得注意的是，映恩生物的DB-1311是继I-DXd之后率先读出CRPC早期数据的国产B7H3 ADC分子，32位可评估患者的uORR为28.0%，DCR为92.0%，rPFS尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%。过去，第一三共曾于2023 ESMO公布I-DXd治疗末线mCRPC数据：在接受中位6线治疗后，59例患者ORR为25.4%，mPFS为5.3个月，mOS为13.0个月。目前，I-DXd已经启动了mCRPC全球多中心临床，计划入组1440例，足以见到默沙东/第一三共对于I-DXd在该领域的信心。不难看出，映恩生物DB-1311在CRPC适应症不仅是B7H3 ADC赛道上前三的领先进度，同时存在Me-better或者潜在Best in class的潜力。数据之外，更多额外的竞争力可能在于“IO+ADC”的想象力。DB-1311海外合作伙伴BioNTech在2025年3月已经启动了DB-1311与BNT327/PM8002（PD-L1/VEGF-A双抗）的联合治疗晚期肺癌（SCLC和NSCLC）的Ib/II期临床。值得注意的是，这也是全球首个B7H3 ADC联合PDL1/VEGF双抗的临床研究。PD-1单抗联合ADC已经突破了部分实体瘤的一线治疗，而PD-L1/VEGF双抗作为未来有望在多项头对头战胜PD-1的迭代药物，可以展望其未来与多款热门靶点ADC进军多项一线实体瘤治疗，市场空间广阔。结语：随着国内HER2、TROP2靶点重磅ADC的首个商业化产品获批落下帷幕，下一个备受市场关注的B7H3靶点之争也走到舞台中央，面对这一至少10亿美元的市场机会，从中突围而出的药企必定饱含丰富的价值投资机会。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床3期抗体药物偶联物引进/卖出IPO临床2期

2025-04-20

·美中药源

ADC到底是什么？（二十四）多弹头ADC

随着优质ADC靶点的枯竭，很多人开始在毒素上做文章。一个方向是多弹头ADC，一般是双弹头。当然每个技术出现都会有人把它推向想象的极限，比如最近有一篇文章将多达六种不同类型的药物负载到一个抗体上，药物-抗体比（DAR）最高可达30 [1]。今天聊一聊多弹头设计的骨感现实。1. 六个臭皮匠=卧龙+凤雏？虽然常言说三个臭皮匠顶上一个诸葛亮，但臭皮匠也是有臭脾气的、六个臭皮匠不等于同时拥有卧龙凤雏。肿瘤确实是个多基因疾病，几乎没有一种肿瘤只用一种药就可以控制、即使暂时控制也难免复发。因此肿瘤治疗有很多治疗方案是多药联用，但即使临床使用的化疗药物组合叠加或协同作用也并不常见。2017年哈佛的科学家发现，FDA批准的组合疗法应答率高于单药主要是因为对多个药物分别有应答的患者在组合疗法打击下一次都应答了，这种情况组合给药和次序给药区别不大（见图一）[2]、但组合疗法增加毒性概率和患者经济负担。图一一个实操的障碍是已知单方的可能组合数量远远多于临床上使用的组合疗法，即组合爆炸难题。所以必须有临床前高效筛选机制富集成功组合，否则不可能有足够患者参加临床试验来验证所有组合疗法。多化疗组合与单方比通常治疗窗口并无改进，只是少数有改进的组合保留下来了。诺华科学家根据小鼠PDX和预测模型估计只有<5%有单方活性的药物组合可能会产生叠加或协同效应[2，3]，因为任何可能产生协同疗效的组合都可能产生协同毒性，而且几率更大、无论对单方还是复方来说毒性大于活性的化合物数量都远超有治疗窗口的药物（见图二，黑色是预测会帮倒忙的组合、彩色是至少与单方同效组合[2]）。图二2. 临床前数据的转化难题雪上加霜的是pick the winner难题对单方和组合疗法开发同样适用，这少数可能获益的组合有多少在临床能转化成患者收益还是未知数。尽管我们愿意相信药物是设计出来的、至少是临床前优化体系筛选出来的，但一个扎心的事实是多数首创药物是临床筛选出来的，比紫杉醇抑制微管蛋白效果更好的化合物多如牛毛、但进了临床通通只有毒性、没有活性。即使me-too药物都不一定能在临床前筛选，三个紫杉醇类药物结构变化很小、如同一人设计，显然设计者不相信筛选体系、不敢越雷池一步。有研究显示组合疗法临床研究有一半没有引用任何临床前研究，基本就是盲筛。多弹头ADC在人体的疗效和安全性都无法在动物实验可靠预测。3. ADC MTD由毒素决定Colombo在2022年《Cancer Cell 》的那篇经典综述中比较令人信服地指出，在真正肿瘤患者ADC 的最大耐受剂量（MTD）往往与其所携带的小分子毒性药物MTD相当。我们以前分析过ADC虽然可能选择性在肿瘤释放毒素、但这只占总药量的1%不到，>99%毒素在正常组织释放、这些毒素最终要回到血液才能被人体清除。所以携带毒素的总量ADC比小分子药物并无太大区别，比如Trodelvy比伊利替康的血液SN38 AUC还高十几倍、较起真来谁是更魔法的子弹还不好说。如果单弹头ADC的MTD与毒素类似，没有理由怀疑多弹头ADC有什么不同。4. PK同步吗？多弹头ADC因为毒素都在一个分子上理论上实现了毒素释放的“PK同步”，但几乎所有ADC 毒素在肿瘤之外组织释放并最终回到血液、与小分子组合静脉滴注对于外周毒性（ADC的主要毒性）不会有显著差别。ADC依赖非平衡药物分布、与小分子系统给药通过血液与各组织达到分布平衡的工作机制不同，不同毒素组织逃逸动、旁观者效应（过膜性）、肿瘤杀伤动力学的差异会严重影响肿瘤杀伤叠加作用。另外因为只有少量毒素在肿瘤和在靶脱组织释放，所以各个毒素在肿瘤比例的个体差异比血液循环的个体差异要大。这可能导致外周毒性稳定地与化疗组合类似，但肿瘤疗效和在靶毒性却个体或整体差异都很大。5. 高DAR 的开发挑战高于DAR 8的ADC已被认为开发难度巨大，DAR20-30就更难了。负载越多，分子越疏水，越容易聚集，即便使用疏水性掩盖等技术也难以完全解决这一问题。高DAR引起的免疫原性也是问题，CMC复杂度也会几何级增长、每添加一种新毒素就意味着新增一系列杂质谱和质控点。6. 多靶点药物的教训很多癌症治疗方案依赖联合用药，但将“联合用药”转化为“共轭用药”却成功率不高。组合疗法依赖灵活性，即药物剂量可调、可停、可错峰投用，而当六种药物被永久性地绑在一个抗体上后，剂量调节的空间就不存在了。多弹头ADC并不是第一次尝试多靶点共价化设计，多靶点小分子药（multiple ligands）几十年前就是一个热门领域，但尽管临床前看着不错但临床只有少数如bendamustine的成功案例。一旦一个成分的毒性限制了剂量，其他药物也随之被“绑架”，只能在亚治疗剂量下发挥作用。确实有些机理可以被很低剂量第二个组分曾敏，但这和开发FIC没有什么本质区别。7. Pipeline in a drug有些药物如修美乐、K药适应症多，每个适应症开发成功几率高，所以被叫做pipeline in a drug，但把多个药物共价链接成一个药物难以复制这个理念。根据化疗的经验，次序使用不同毒素的ADC可能是更可控、更安全的策略。小结组合疗法开发的障碍也同样是多毒素ADC开发的障碍，可能的组合太多、但有叠加协同效应组合很少，临床前没有可靠的筛选系统。化疗的治疗窗口都很小，不是1也达不到2、没有多少出错空间，所以如果固定比例不能调节剂量和给药频率自缚手脚就更难找到获胜组合。次序使用ADC已经是临床实践，至少短期内这可能是更可靠、更安全的利用不同毒素的策略。参考文献：[1] Meng, Xun, et al. "Antibody-mediated co-delivery of programmable drug combinations." (2024).[2] Palmer, Adam C., and Peter K. Sorger. "Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy." Cell 171.7 (2017): 1678-1691.[3] Gao, Hui, et al. "High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response." Nature medicine 21.11 (2015): 1318-1325.

抗体药物偶联物

2025-04-20

·药事纵横

化药注册分类2.2类新药中高端制剂的立项与开发策略初探

化药注册分类2.2类新药是一大类介于创新药和仿制药之间的改良型新药的统称，其部分有效性和安全性证据可借鉴已上市药物信息，其中的高端制剂因技术壁垒高、市场潜力大，已成为药企研发重点。该类药物需基于临床需求，通过构建高端制剂平台、筛选适宜活性分子及优化开发路径，实现临床优势的高效验证。然而，如何将临床需求、技术平台与分子特性这三者进行精准匹配，仍是行业的痛点和难点。对高端制剂进行定义，剖析临床优势内涵，创新性提出“五段论”临床开发辅助工具，从临床价值定位、分子选择、制剂平台优化到临床开发路径设计，全面阐述高端制剂的开发策略，旨在为国内药企突破制剂技术瓶颈、实现产业升级提供思路与参考。01中美两国关于改良型新药的定义据药融云数据库统计，截至2025年2月13日，我国的药品批文总数超过16万个，是美国的3倍多（见表1）。我国在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》中明确提出改良型新药应具有“明确的临床优势”，即通过药物优化切实提高疗效、安全性、依从性或其他临床价值；而在美国FDA监管体系中的505(b)(2)途径并未对“临床优势”提出明确定义或要求。领取全文添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位02我国改良型新药临床优势的定义及分类2.1 未被满足的临床需求、临床价值、临床获益的概念领取全文添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位2.2 我国改良型新药临床优势的定义及分类临床优势是指新药的临床获益和现有治疗手段临床获益之间的差值，需要通过明确的临床证据证明。改良型新药的临床优势主要包括提高有效性、改善安全性、提高依从性等4个方面[6]。1）提高有效性：如传统紫杉醇制剂中的辅料聚氧乙烯蓖麻油，虽然能够溶解药物，但易导致过敏反应，且聚氧乙烯蓖麻油的毒性限制了药物剂量的提升。改良后的白蛋白紫杉醇剂型利用白蛋白替代聚氧乙烯蓖麻油，不仅显著降低了过敏风险，还具备一定的组织选择性，提高肿瘤组织内药物的浓度，从而大幅提升疗效[11]。2）改善安全性：如传统多柔比星注射剂型具有较强的心脏毒性，通过脂质体技术改良，使药物的组织选择性得到显著提高，从而减少药物在心脏的蓄积，更加富集于肿瘤组织。这一改良有效减少了药物对正常组织的损害，显著提高了安全性和有效性[12]。3）提高依从性：如治疗急性癫痫发作的地西泮直肠剂，由于该剂型使用不便，患者往往难以接受而导致停药。改良为地西泮鼻喷剂后，提高了使用便捷性和患者接受度，使得患者和护理者在急性癫痫发作时能快速且简便地使用药物[13]。4）其他：如在传统盐酸羟考酮缓释片的基础上，通过引入新型功能性辅料，对活性药物成分进行物理或化学修饰，使其在常规口服给药条件下能够按设计释放，而在患者试图通过有机溶剂萃取或机械破坏等方式滥用时，活性成分的释放受到显著抑制。该方法旨在通过剂型改良降低药物被滥用的可能性，从而减少因药物滥用导致的公共健康风险[14]。03国内外高端制剂的发展现状在过去几十年中，国外的高端制剂发展迅猛，市场份额持续增长。例如ALZA公司推出的哌甲酯控释片、阿霉素脂质体、尼古丁透皮贴等具有全球引领地位的产品，不仅推动了高端制剂的发展，也使该公司市值最高时达到数百亿美元[16]。相比之下，我国的高端制剂市场仍处于发展阶段，已上市的首创高端改良制剂数量较少，据不完全统计，目前上市的中国原创的高端制剂有3款：绿叶制药的注射用利培酮微球(Ⅱ)、善康医药的盐酸纳曲酮植入剂和石药集团的米托蒽醌脂质体，但其相继上市为我国高端制剂的发展注入了新的活力。未来，仍需加大技术投入和研发力度，以推动更多高端制剂获批上市。在美国以505(b)(2)途径上市的药物的历史申报大数据分析显示，药物从Ⅰ期临床试验到最终FDA批准的总体成功率也仅有22.6%[17]，有70%左右的立项最终会面临失败的结局。药物的立项和临床开发策略在很大程度上决定了最终的成功率，因此做好改良型新药的立项和临床开发策略的制定至关重要。04临床价值导向下的高端改良制剂的立项和开发策略的制定4.1 临床立项……4.2 临床开发策略……4.3 “五段论”：改良型新药开发的辅助工具……4.4 目标血药浓度或生物标志物水平的确定……4.5 优化处方工艺，达到目标血药浓度或药代动力学水平……领取全文添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位近年来，带量采购、医保控费等政策持续发力，国内仿制药市场竞争态势愈发严峻，犹如一片“红海”。而在政策导向、市场需求、资本涌入等诸多因素的共同作用下，改良型新药领域异军突起，成为当下药物研发的热门赛道，同时也成为传统仿制药企业转型的契机。既然是改良，绝非简单的模仿，需要更高更强的技术支撑，问题和困难也常常会在研发过程中不期而遇，在此期间，有些人有困惑有失败，有些人有成功有心得。2025年8月1-2日，2025 CMC-CHINA 中国制药工业博览会（药博会）同期举办“改良型新药实战案例私享会”，邀请深耕行业的科研院所专家、企业家齐聚苏州，围绕透皮、纳米、脂质体、微球、固体、吸入、口溶膜、眼科、儿童等多个改良新药方向，深入剖析研发案例，分享前沿技术经验，推动中国制药工业创新发展！• 改良型创新药物的行业分析• 药物递送系统在改良新药中的应用• 505(b)(2) 改良型新药中的新适应症产品开发策略• 改良型新药的注册策略选择• 改良型新药的药代动力学研究内容关键思路• 505(b)2产品设计风险考量及工艺质量要求• 聚焦增值改良创新产品的研发及商业化• 以多柔比星/伊立替康为例的脂质体注射液研发案例分析 • 以米托蒽醌为例的脂质体注射液研发案例分析• 从紫杉醇制剂（注射液、脂质体、白蛋白结合型）迭代看改剂型新药设计思考• 以亮丙瑞林为例的注射用微球制剂研发案例 • 以曲普瑞林为例的注射用微球制剂研发案例 • 以利培酮为例的注射用微球制剂研发案例• 以美洛昔康为例的纳米晶注射液研发案例 • 以阿尔兹海默症为例的纳米药物递送研发案例分享 • 纳米制剂在术后镇痛改良新药中的应用和研发策略• 透皮制剂改良型新药的开发及案例分享• 以洛索洛芬为例的凝胶贴膏研发难点解析 • 以GLP-1为例的微针贴剂研发案例及分析• 以右美托咪定为例的鼻用喷雾剂研发案例分享与思考 • 储库式吸入粉雾剂开发难点及案例分析 • 难溶性药物口服制剂关键技术及案例分享 • 以利培酮/阿立哌唑/他达拉非为例的口崩片研发关键技术思考及案例 • 无定形固体分散体的技术风险和研发案例• 口服固体缓控释制剂研发重难点剖析及案例分享 • 口溶膜剂在改良型新药中的案例分析 • 儿童改良型新药研发关键技术及实例解析 • 儿童中药改良型新药的临床研究路径及实例• 以干眼症为例的眼用制剂研发案例分享与思考 • 植入式给药系统在改良新药研发中的应用案例 • 张强中国工程院院士，北京大学教授• 张烜北京大学教授 • 申有青浙江大学教授 • 占昌友复旦大学教授• 顾臻浙江大学教授• 魏刚复旦大学教授• 郭圣荣上海交通大学教授 • 孙敏捷中国药科大学教授• 米鹏四川大学教授• 袁弘浙江大学教授• 马玉楠原国家药品监督管理局药品审评中心化药药学二部部长• 钱锋清华大学药学院院长、中国药学会纳米药物专业委员会委员• 陈芳医药先进制造国家工程研究中心研究员• 胡思源天津中医药大学第一附属医院教授• 甘勇中国科学院上海药物研究所研究员• 黄永焯中国科学院上海药物研究所研究员• 张晓君石药集团北京研究院制剂所负责人 • 孙考祥绿叶制药集团制剂研究中心副总裁 • 徐朋丽珠集团副总裁 • 王志云再鼎医药高级副总裁• 刘锋广州帝奇医药技术有限公司董事长、总经理• 郭玉申上海亚虹医药高级副总裁 • 汤秀珍上海复耀医药科技有限公司总经理 • 王震宇四川普锐特药业副总经理、研究院院长展会参展，赞助，协办等商务合作洽谈，欢迎咨询：商务合作CMC药博会 400-1662-808 参会咨询郭女士 13295819355（微信同号）同期会议全览

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01061	盐酸伊立替康	L01XX19	DBSALT000103

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺腺癌	澳大利亚	SERVIER LABORATORIES (AUST.) PTY. LTD.	2024-03-06
儿童恶性实体瘤	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	2013-03-25
儿童恶性实体瘤	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2013-03-25
肠肿瘤	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	1998-01-01
结肠癌	美国	Pfizer Inc.	1996-06-14
直肠癌	美国	Pfizer Inc.	1996-06-14
乳腺癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
乳腺癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
乳腺癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
淋巴瘤	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
胃癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性小细胞肺癌	临床3期	中国	綠葉製藥集團有限公司	2024-09-14
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	爱尔兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
食管癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2009-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Sanofi	2004-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2004-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2004-04-01
肝转移	临床3期	法国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2004-04-01
肝转移	临床3期	法国	Sanofi	2004-04-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00545545 (CTgov)	临床1/2期	复发性结直肠癌 \| 结直肠癌	32	PGG+Cetuximab+Irinotecan (Arm 1, Imprime PGG Injection 2 mg/kg+ Cetuximab + Irinotecan)	簾衊憲衊艱繭襯願積壓 = 廠壓衊鹹襯餘鹽鹽鬱齋鬱餘構齋獵鏇艱遞鹹願 (艱築淵艱蓋選鬱淵憲鏇, 蓋網艱衊淵艱鹹構顧鏇 ~ 簾齋鏇繭鏇鹹簾繭膚網) 更多	-	2025-03-19
				PGG+Cetuximab+Irinotecan (Arm 1, Imprime PGG Injection 4 mg/kg+ Cetuximab + Irinotecan)	簾衊憲衊艱繭襯願積壓 = 簾鑰醖網鬱淵鹹餘鑰獵鬱餘構齋獵鏇艱遞鹹願 (艱築淵艱蓋選鬱淵憲鏇, 範憲糧積齋鑰築鏇遞淵 ~ 簾艱願築憲鑰壓獵鏇齋) 更多
NCT04380337 (SHORT-FOX, CTgov)	临床2期	直肠癌 \| 直肠腺癌	38	IMRT+LEUCOVORIN CALCIUM+oxaliplatin+irinotecan+capecitabine+Fluorouracil	憲獵鏇鑰窪願襯糧鹽鏇 = 願構顧夢窪網醖觸簾構淵繭蓋鏇簾製獵鏇廠選 (齋積願憲積壓願觸鏇網, 鹽鑰積網鏇衊淵鏇窪餘 ~ 糧顧獵壓鑰遞鏇網艱壓) 更多	-	2025-02-25
NCT05229003 (ZL-IRIAN, ASCO_GI2025)	临床2期	转移性结直肠癌二线 pMMR \| MSS	23	Anlotinib 10mg daily + Irinotecan 180mg/m	淵淵獵衊襯衊繭夢襯艱(繭繭製蓋艱繭構製築製) = 鬱夢遞鏇繭鹽網簾膚簾鏇鑰餘構壓顧積選簾選 (醖糧範構網製壓製築顧, 9.43 ~ 34.03) 更多	积极	2025-01-23
				Anlotinib 8mg daily + Irinotecan 180mg/m + Penpulimab 200mg	淵淵獵衊襯衊繭夢襯艱(繭繭製蓋艱繭構製築製) = 淵觸窪餘範構願醖獵製鏇鑰餘構壓顧積選簾選 (醖糧範構網製壓製築顧, 11.44 ~ 26.90) 更多
NCT05462236 (ASCO_GI2025)	临床2期	转移性结直肠癌 KRAS-mut	22	Tinodasertib monotherapy	鏇鑰積積齋選齋鏇夢糧(衊襯醖築構襯齋簾淵網) = Grade 3 treatment-related adverse events (TRAEs) were observed in 2 (9%) patients and were related to irinotecan while no Grade 3 AEs were attributed to Tinodasertib by either the investigator or the sponsor. Most common TRAEs were related to gastrointestinal system organ class. There were no Grade 4-5 TRAEs. 顧餘鏇選憲餘鏇醖選壓 (鑰鏇構鬱夢壓繭廠糧構 ) 更多	积极	2025-01-23
JPRN-jRCT2051200125 (REBORN trial, ESMO_ASIA2024)	临床2期	广泛期小细胞肺癌一线	42	Irinotecan-cisplatin plus Durvalumab	壓築夢鏇製構鏇觸鹽艱(齋鹹衊鹽蓋簾鹽襯餘獵) = 鹽廠範範遞糧憲範壓顧鬱構襯餘鹽窪齋觸觸夢 (觸糧網簾憲網簾夢範觸, 9.3 ~ 30.8) 更多	不佳	2024-12-07
ESMO_ASIA2024	N/A	广泛期小细胞肺癌	676	Irinotecan/carboplatin	淵獵繭構廠繭積窪夢顧(鹹製醖鹽蓋遞鬱製艱艱): RR = 0.55 (95% CI, 0.38 ~ 0.78), P-Value = 0.0008 更多	积极	2024-12-07
				Etoposide/carboplatin
NCT04117945 (CTgov)	临床2期	大肠腺癌 \| 遗传性非息肉病性结直肠癌1型 \| 转移性结直肠癌	22	Regorafenib (Arm A (Regorafenib))	壓齋積窪餘夢餘餘願夢(膚範淵鬱齋選鬱夢簾觸) = 廠鹹遞網鬱鹽夢築範選鬱構艱築選鑰齋鹽簾遞 (顧鹽鑰壓獵顧構鹽製積, 積繭網選選範襯獵簾齋 ~ 願願廠糧餘齋願鑰繭獵) 更多	-	2024-09-27
				Cetuximab+Irinotecan+Panitumumab (Arm B (Cetuximab, Panitumumab, Irinotecan))	壓齋積窪餘夢餘餘願夢(膚範淵鬱齋選鬱夢簾觸) = 蓋網鹽網觸獵壓鏇繭憲鬱構艱築選鑰齋鹽簾遞 (顧鹽鑰壓獵顧構鹽製積, 糧製艱繭廠淵鹹糧簾顧 ~ 簾窪遞選艱構餘製鹽襯) 更多
EUCTR2019-000922-23-DE (IRITACE, ESMO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌	20	DEB-TACE with Irinotecan and Mitomycin C	網簾願繭鑰醖鏇範鏇糧(繭鑰鹽餘獵網艱製繭蓋) = 艱範憲鏇齋壓鬱淵襯艱顧積鏇廠艱膚窪獵壓衊 (簾積廠廠顧鏇觸衊遞窪 ) 更多	不佳	2024-09-16
				DEB-TACE with Doxorubicin	網簾願繭鑰醖鏇範鏇糧(繭鑰鹽餘獵網艱製繭蓋) = 憲選製製艱選繭淵築遞顧積鏇廠艱膚窪獵壓衊 (簾積廠廠顧鏇觸衊遞窪 ) 更多
NCT02605265 (CinClare, ESMO2024)	临床3期	局部晚期直肠癌	356	Capecitabine only	醖窪淵窪夢壓餘糧鹽艱(淵觸鹽簾顧壓淵襯齋鑰) = 範簾糧顧製襯醖繭窪選廠範廠選積選願網襯獵 (膚膚膚範顧鏇構鹹鹹膚 ) 更多	积极	2024-09-16
				1-3 cycles of weekly irinotecan	醖窪淵窪夢壓餘糧鹽艱(淵觸鹽簾顧壓淵襯齋鑰) = 遞襯顧構蓋鑰壓膚淵夢廠範廠選積選願網襯獵 (膚膚膚範顧鏇構鹹鹹膚 ) 更多
JPRN-jRCTs031180216 (JCOG1205/1206, ESMO2024) 人工标引	临床3期	肺神经内分泌肿瘤	221	Etoposide/cisplatin (EP)	餘顧夢壓齋構簾鹹鹹獵(淵淵築鏇遞廠窪獵窪淵) = 艱鏇繭壓網簾網淵鏇夢醖鏇鏇簾壓艱窪選壓艱 (製衊鑰蓋範蓋衊艱選艱 ) 更多	不佳	2024-09-14
				Irinotecan/cisplatin (IP)	餘顧夢壓齋構簾鹹鹹獵(淵淵築鏇遞廠窪獵窪淵) = 繭鹹積範夢醖願廠鹹獵醖鏇鏇簾壓艱窪選壓艱 (製衊鑰蓋範蓋衊艱選艱 ) 更多