Trilaciclib Dihydrochloride

中华医学会肿瘤学分会. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(9): 769-810. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250511-00215. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  为进一步规范中国肺癌的防治措施、提高肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，中华医学会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，经过共识会议制订了《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》。相较于2024版指南，2025版的更新内容包括：在筛查部分新增了不推荐参加肺癌筛查的人群，强调了对肺癌高危人群开展低剂量螺旋CT检查前，应充分告知筛查的可能获益与潜在风险。随着治疗手段的丰富，对早中期术后及晚期的非小细胞肺癌患者的基因检测内容有了新的调整。对于晚期非小细胞肺癌基因突变患者，除了单药治疗有了更多的选择之外，更多联合治疗的应用可能为患者带来更好的疾病控制时间。此外，对于免疫新辅助、表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后肺癌患者都有了更多的治疗策略获批，而对于既往缺乏治疗手段的KRAS G12C突变、人表皮生长因子受体2（HER-2）突变及耐药后的小细胞肺癌等，新型的药物可能带来更多的选择和更好的疗效。指南以国家批准的应用指征为原则，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合近年来肺癌筛查、诊断、病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段以及随访等诊治方面的最新循证医学证据，旨在为各级临床医师、影像、检验等专业人员提供合理的推荐建议。 【关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；指南 原发性支气管肺癌简称肺癌，是世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。我国2022年肺癌新发病例106.06万，占全部恶性肿瘤的22.0%，死亡73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属中晚期，而晚期肺癌患者整体5年生存率在20%左右。 为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级医师提供专业的循证医学建议，中华医学会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，结合国内外指南和中国国情，整合近年来肺癌诊治新进展，制订了《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》，旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。 第一部分 指南制订方法 本指南由中华医学会肿瘤学分会发起，启动时间为2024年8月，撰写时间8个月，审稿时间为2025年5月，定稿时间为2025年6月。 1. 指南目标人群：本指南主要适用于肺癌高危或已诊断为肺癌的≥18周岁的人群。 2. 指南使用者：各级呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科医务人员。 3. 指南制订工作组：本指南制订工作组由呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等学科的专家成立指南撰写专家组、秘书组及顾问专家组，具体名单见文后。 4. 文献检索：本指南撰写组以“lung cancer”“NSCLC”“SCLC”等为关键词，在PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库进行检索，检索时限均为从建库至2025年3月31日，并根据部分文献的参考文献，进行补充检索。纳入支气管肺癌相关随机对照研究、荟萃分析和指南共识等，排除病例报告等文献。 5. 推荐意见形成过程：首先由指南专家组成员对收集的临床问题进行充分筛选，随后在对证据进行充分评价的基础上，通过专家组在线问卷调研投票及线上会议，形成指南推荐意见和推荐等级。推荐等级根据专家投票分为1类、2A类、2B类和3类共4个级别（表1）。 6. 利益冲突的声明：本指南制订过程中，所有参与本指南专家研讨会的专家和指南工作组成员均已签署书面利益冲突声明，与医药企业不存在共识相关的利益冲突。 7. 指南的发布、传播与更新：为了促进指南的传播和临床应用，指南将在专业期刊上发表，发表后将以学术会议等形式在全国范围进行宣传。指南制订工作组将定期进行文献检索、证据更新和评价，计划每年对指南进行更新。 第二部分 肺癌的筛查 为了更好地实现肺癌的早诊早治，多年来国内外一直致力于通过筛查来降低肺癌的相关死亡率。美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究结果显示，与X线检查相比，采用低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT）对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。欧美多家医学组织的肺癌筛查指南均推荐在高危人群中采用LDCT进行肺癌筛查。近年来，我国越来越多的医疗机构已开展LDCT肺癌筛查。与西方国家相比，我国的肺癌发病危险因素更为复杂，除吸烟外，在二手烟、环境油烟等综合因素的影响下，我国女性非吸烟人群发生肺癌的比例远高于西方人群，因此，在肺癌筛查的具体实践中必须考虑到东西方人群的差异。基于我国的肺癌筛查实践和既往的国内外筛查指南，本指南制订了如下参考意见。 一 筛查人群的选择 （一）年龄段（2A类推荐证据） 全国肿瘤统计数据显示，肺癌的年龄别发病率及死亡率在45岁之后显著增加，因此，推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。 （二）肺癌的危险因素（2A类推荐证据） 肺癌筛查的获益随着肺癌发病风险的增加而增加，对高危人群进行筛查是目前国内外专家的共识。本指南对于高危人群的选择充分考虑了除年龄外的其他肺癌危险因素，结合中国人群肺癌的发病特点，推荐在符合年龄段的基础上，对含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查。 1. 吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。吸烟人群的肺癌发病及死亡风险高于不吸烟人群，既往吸烟人群的肺癌发病和死亡风险亦显著升高。同时，吸烟量和肺癌发病风险呈线性正相关趋势。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。戒烟可使肺癌发病风险随着时间的推移而降低，但与从未吸烟的人相比，即使在戒烟超过15年后，患肺癌的风险仍高于从未吸烟者。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）的关系相对更为密切，鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群若条件允许可进行荧光支气管镜筛查，同时开展戒烟宣传教育。 2. 二手烟或环境油烟吸入史：亚裔人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。荟萃分析结果显示，二手烟暴露可显著增加肺癌的发生风险。炒、炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，可能是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一。 3. 职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。 4. 个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。对于肺癌基因筛查的研究目前仍在进行中。 5. 一二级亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。 6. 慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者的肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。 近年来，有研究发现使用风险模型进行肺癌高危人群筛选，相较于传统的风险因素筛选有更好的筛查效率。未来，更加完善的肺癌发病风险模型有望成为高危人群筛选的重要手段之一。 对于因自身因素，预期不能耐受以根治为目的的治疗（如手术、放疗、消融等）的人群，不推荐参加肺癌筛查。 二 筛查技术 （一）LDCT（1类推荐证据） 目前国内外的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度和特异度。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。建议对肺癌高危人群开展LDCT检查前，应充分告知筛查的可能获益与潜在风险。 （二）其他技术（3类推荐证据） 对于可疑的气道病变，建议采用支气管镜进一步检查。对于重度吸烟的患者，条件允许的情况下，可行荧光支气管镜检查。人工智能辅助技术可降低CT人工读片的压力，并在一定程度上提高肺部结节诊断的准确性。通过外周血循环肿瘤细胞、外泌体、自身抗体、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中，肺癌自身抗体相关检测也可作为肺部结节危险分层的参考指标。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可在一定程度上提高筛查的效果。 三 筛查频率（2A类推荐证据） 建议肺癌筛查的间隔时间为1年，不推荐间隔时间＞2年的筛查模式。年度筛查结果正常者，建议每1～2年继续筛查。 四 筛查组织人员（1类推荐证据） 实施肺癌筛查的关键是必须有多学科专家共同协作的团队，推荐进行肺癌筛查的医疗机构建立影像科、呼吸内科、胸外科、肿瘤科等在内的多学科协作团队。 五 筛查CT质控和阅片测量要求（2B类推荐证据） （一）CT质量控制 建议有条件的医疗机构使用16排及以上的多排螺旋CT进行LDCT肺癌筛查。受检者呈仰卧位，吸气末1次屏气完成扫描，扫描范围从肺尖至肋膈角。建议扫描矩阵设定不低于512×512，管电压100～120 kVp，管电流≤40 mAs。扫描后原始数据采用肺算法或标准算法行薄层重建，建议重建层厚为0.625～1.25 mm，层间有20%～30%重叠。肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，采用最大密度投影重建，有助于结节形态的观察。 （二）阅片要求 建议使用DICOM格式在工作站或PACS进行阅片，采用肺窗（窗宽1 500～1 600 HU，窗位-650～-600 HU）及纵隔窗（窗宽350～380 HU，窗位25～40 HU）分别进行阅片。建议采用多平面重组及最大密度投影阅片，多方位显示肺结节的形态学特征。与既往检查进行对比时建议采用图像对比而非报告，这对评估结节具体的大小、形态和密度变化十分重要。 （三）测量要求 1. 测量方式：＜10 mm的结节长径由整体结节长短轴直径的平均值表示，≥10 mm的结节需要分别测量记录长短径。 2. 测量值的单位：测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数（四舍五入法）。 3. 随访对比：判断结节的阶段性生长应使用目前及前次的CT扫描进行对比，但评估结节的长期生长时，推荐与既往的CT扫描进行对比。 六 筛查结果管理（2A类推荐证据） （一）基线筛查结果管理建议 （1）无肺内非钙化性结节检出（阴性结果），或检出的非实性结节平均长径＜8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径＜5 mm，建议进入下年度LDCT筛查。（2）检出的非实性结节平均长径≥8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径≥5 mm，如无法排除恶性结节，建议随访或必要时抗感染治疗后复查高分辨率CT（high resolution computed tomography， HRCT）；如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3个月后复查HRCT；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床治疗。 （二）年度筛查结果管理建议 （1）如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。（2）如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床治疗。（3）检出新发非钙化结节，如结节平均长径＜5 mm，建议6个月后复查HRCT，如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均长径≥5 mm，建议随访或必要时抗感染治疗后复查HRCT，如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT，如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。 （三）多发结节的管理 对于多发结节的随访频率应基于最大/最可疑的结节进行评估，且每个结节应独立进行评估，除非病理学明确为转移。对于高度怀疑转移性病灶应考虑进行病理学活检。条件允许的情况下可对多个病灶进行病理学评估。对于患者因多发结节导致治疗方案选择困难时，建议采用多学科讨论方式确定治疗方案。 （四）假阳性与过度诊断 尽管肺癌筛查可降低肺癌死亡率，但筛查仍存在一些潜在的危害，如假阳性结果，可导致不必要的有创检查，并进一步导致过度诊断和过度治疗。尤其2021版WHO肺肿瘤组织学分型已将原位腺癌（adenocarcinoma in situ， AIS）和肺不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia， AAH）归入腺样前体病变，因此对于筛查发现肺部结节的处理更应谨慎。故建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处、局限性和潜在的危害。 （五）参与度与依从性 肺癌筛查中，高危人群的参与度与依从性是保证筛查顺利实施的重要因素，近年来越来越被重视。建议可通过患者教育及科普等形式提高社区居民对筛查的认识，以保证较高的筛查参与度与依从性。 （六）戒烟建议 在肺癌筛查中建议开展戒烟宣传教育，对每位吸烟的筛查对象都应建议戒烟，必要时可建议戒烟门诊就诊，以提供相应的医疗干预及药物治疗。同时，建议告知筛查不应被视为戒烟的替代措施。 肺癌筛查的人群选择见图1，基线筛查出肺结节管理流程见图2，年度筛查肺结节管理流程见图3。 第三部分 肺癌的诊断 肺癌诊断流程见图4。 一 肺癌的临床表现 中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位的不同而出现不同的症状。周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移引起的相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，称副癌综合征，常表现为胸部以外的脏器相关症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。 二 肺癌的辅助影像学检查 肺癌的诊治过程中，建议根据不同的检查目的，合理、有效地选择1种或多种影像学检查方法。 肺癌的医学影像学检查方法主要包括X线摄影、CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）、超声、核素显像等方法。影像学检查主要用于肺癌诊断、分期、疗效监测、再分期及预后评估等。 （一）胸部X线摄影 胸部X线摄影是胸部的基本检查方法，通常包括胸部正、侧位片。发现胸部X线影像异常时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。虽然X线摄影空间分辨率较高，但是密度分辨率低于CT，目前多用于常规检查或胸部术后复查等。 （二）胸部CT 胸部CT可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价和随诊的最主要的影像学检查手段。CT检查的优势：（1）密度分辨率高，可检出长径2 mm以上的微小结节及胸部X线摄影时隐秘或重叠区部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨投影区下）的病灶；（2）容积采集，通过CT，特别是HRCT薄层重组和三维重建可全面分析并发现对良恶性肿瘤有鉴别意义的影像学特征，也有助于精准随访；（3）对比剂增强检查可提供功能信息和全面评估。使用对比剂除了可提高病灶的定性能力、显示实性病灶的血供情况，还可帮助检出、区分血管和肺门及纵隔有无增大淋巴结，对做出更准确的肺癌临床分期和疗效评价、判断手术切除的可能性等有重要意义。 （三）MRI检查 MRI一般不用于肺癌原发灶的常规检查，但可选择性用于以下情况：判断胸壁或纵隔受侵情况，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，长径＞8 mm疑难实性肺结节的鉴别诊断等。MRI检查在肺癌精准疗效评价中有重要潜在价值。另外，推荐使用增强MRI检查判定有无脑转移、局部可疑骨转移及可疑脊髓转移等。 （四）PET-CT检查 PET-CT是诊断肺癌、分期与再分期、手术评估、放疗靶区勾画（尤其合并肺不张或有静脉CT造影禁忌证时）、疗效和预后评估的最佳方法之一。PET-CT对于脑和脑膜转移诊断的敏感度相对较差，必要时需与脑部增强MRI联合诊断以提高检出率。推荐有条件者进行PET-CT检查。 （五）超声检查 超声检查常用于检查肺癌患者腹部脏器及浅表淋巴结有无异常，对浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变可进行超声引导下穿刺活检，还可用于检查有无胸腔积液及心包积液，并可进行超声定位抽取积液。 （六）骨扫描 骨扫描是判断肺癌患者有无骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式。当骨扫描检查发现可疑单发骨转移时，可行局部MRI检查等进一步确认。 对肺癌患者进行分期诊断时，有条件者可进行PET-CT和头部增强MRI检查，亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部增强CT或超声（检查范围需包括锁骨上淋巴结）、头部增强CT或MRI、全身骨扫描检查。不同影像学检查方法的优缺点见表2。 三 获取肺癌细胞学或组织学检查技术 获取病理学标本时，若条件允许，除细胞学取材外，建议尽可能获取组织标本，除用于诊断外，还可以进行基因检测。 （一）痰液细胞学检查 痰液细胞学检查是诊断中央型肺癌非常简单方便的无创诊断方法之一，但有一定的假阳性和假阴性可能，且病理分型较为困难。 （二）胸腔穿刺术 胸腔穿刺术可以获取胸腔积液进行细胞学检查，以明确病理和进行肺癌分期。胸腔积液离心沉淀的细胞块行石蜡包埋、切片和染色，可提高病理阳性诊断率。对位于其他部位的转移性浆膜腔积液亦可行穿刺获取病理证据。 （三）浅表淋巴结和皮下转移病灶活组织检查 对于肺部占位怀疑肺癌者，如发现浅表皮下病灶或浅表淋巴结肿大，可进行活检以获得病理学诊断。 （四）经胸壁肺穿刺术 在CT或超声引导下经胸壁肺穿刺是诊断周围型肺癌的首选方法之一。 （五）支气管镜检查 支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具之一。支气管镜可进入4～5级支气管，帮助肉眼观察近端约1/3的支气管黏膜，并通过活检、刷检以及灌洗等方式进行组织学或细胞学取材，活检、刷检以及灌洗联合应用可以提高检出率。常规支气管镜检查的不足主要包括：（1）检查范围有限，对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察；（2）对于支气管腔外病变及淋巴结等无法直接观察；（3）对于呼吸道黏膜上皮异型细胞增生及原位癌的诊断率不高。荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性有别于正常组织这一原理开发出的气管镜检查技术，联合常规气管镜检查可明显提高对上皮细胞癌变和浸润性肺癌的诊断。对于常规支气管镜无法观察到的病灶，可根据病灶的部位和不同单位的具体条件，通过细或超细支气管镜、X线透视、径向超声探头、电磁导航支气管镜等引导支气管镜技术以获得病理结果。 （六）经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration, TBNA）和超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA） 传统TBNA根据胸部病灶CT定位操作，对术者技术要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院可开展。EBUS-TBNA可在超声引导下实时行胸内病灶及纵隔、肺门淋巴结穿刺，更具安全性和可靠性。当怀疑纵隔和肺门淋巴结存在转移可能而其他分期手段难以确定时，推荐采用EBUS-TBNA等有创手段明确淋巴结状态。 （七）纵隔镜检查 纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴纵隔淋巴结肿大的胸部良恶性疾病的有效方法，也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大。 （八）胸腔镜 内科胸腔镜可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。外科胸腔镜可有效地获取病变肺组织，对于经支气管镜和经胸壁肺穿刺术等检查方法无法取得病理标本的肺癌，尤其是肺部微小结节病变，通过胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。对考虑为中晚期肺癌的患者，在其他检查方法无法明确病理的情况下，也可以采用胸腔镜行肺内病灶、胸膜组织检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。 四 肺癌的血清学实验室检查 血清学检查有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断和随访监测。 目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen， CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase， NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide， ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen， SCCA）等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。 肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测了解其基线水平，监测治疗后动态变化可在肿瘤的疗效和预后判断中发挥一定作用。在对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因此，不同检测方法的肿瘤标志物结果不宜直接比较。注意排除饮食、药物、合并疾病等其他因素对检测结果的影响。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。 （一）SCLC NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断；溶血会显著影响NSE检测结果，应在60 min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。 （二）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC） 在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和非神经内分泌大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一，应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。 第四部分 肺癌的病理学评估 一 病理学亚型 （一）病理学评估 病理学评估的目的在于明确病变性质并为临床病理分期提供相关信息，同时还包括分子检测标本的质量控制。病理学评估标本类型包括细胞学标本、活检标本、手术切除标本及拟进行分子检测的其他标本。 1. 细胞学标本或活检标本：（1）依据2021年版WHO分类诊断，病理诊断同时尽可能保留足够标本进行分子生物学和免疫治疗相关检测（1类推荐证据）。（2）治疗后疾病进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测和免疫治疗相关检测（2A类推荐证据）。（3）争取明确组织亚型，当标本无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌非特指型（non-small cell carcinoma-not otherwise specified， NSCC-NOS；2A类推荐证据）。（4）对于细胞学标本，尽可能同时制作细胞蜡块（2B类推荐证据） 2. 手术切除标本：手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期、分子病理检测和预后相关信息，包括肿瘤大小、血管侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、胸膜侵犯、手术切缘是否有肿瘤组织、气腔内播散（spread through air spaces， STAS）及淋巴结转移等（2A类推荐证据）。（1）淋巴结转移数目及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应诊断为淋巴结转移。（2）可疑胸膜侵犯时应使用弹力纤维特殊染色进一步证实。（3）STAS是肺癌术后复发的高危因素，与预后不良相关（2A类推荐证据）。STAS是指主肿瘤边缘外的肺实质中第一层肺泡腔及/或以外的肺泡腔内存在肿瘤细胞，可以表现为微乳头、实性细胞团、单个散在细胞等形式，至少应有2个STAS簇，并排除各种人为假象；但不推荐在活检样本与冰冻切片中诊断STAS，因可能存在局限性或假象。（4）对肿瘤大小以及肿瘤与手术切缘、周围组织等的距离应当进行准确测量，测量精度为毫米。（5）对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准推荐的方法评估各病灶的关系。 3. 新辅助治疗后肺癌手术切除标本病理评估：NSCLC采用新辅助治疗（如化疗、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或未来新疗法，单药或者联合给药），病理学评估能够较准确地反映临床疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法。对所有带瘤床的切片采用半定量评估方法综合评估瘤床内的主要成分百分比，目前推荐评估3种主要成分，包括残存活肿瘤细胞、坏死和间质（间质主要为纤维组织和炎性病变），3种成分之和为百分之百。主要病理缓解是指新辅助治疗后原发灶瘤床内的残存活肿瘤细胞的百分比≤10%，无论淋巴结内有无活肿瘤细胞残存；病理完全缓解是指新辅助治疗后原发灶瘤床内和淋巴结内均无残存活肿瘤细胞。目前，对于淋巴结病理反应评估的临床意义尚不明确。报告可对肿瘤床间质淋巴细胞种类及三级淋巴结构加以标注（3类推荐证据）。 NSCLC新辅助治疗后病理分期采用美国癌症联合会第9版TNM分期系统，T分期中肿瘤大小调整为残存肿瘤的大小，N分期需要根据淋巴结内有无肿瘤细胞归入相应N分期，即国际肺癌研究协会（International Association for Study of Lung Cancer， IASLC）病理委员会专家推荐的yp-TNM分期。 （二）病理组织学类型 组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。 1. 组织标本诊断原则（1类推荐证据） （1）鳞状细胞癌及前驱病变：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底样鳞状细胞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常常阳性，需注意与鼻咽癌肺转移鉴别。鳞状细胞癌前驱病变包括鳞状非典型增生和原位鳞状细胞癌。 （2）腺癌及前驱病变：腺癌包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma， MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm。MIA肿瘤大小≤30 mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及STAS。肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5%为增量。手术样本中浸润性非黏液性腺癌分级参考IASLC病理委员会所提出的标准，即根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型，无高级别成分或者高级别成分＜20%；中分化为腺泡或乳头为主型，无高级别成分或者高级别成分＜20%；低分化为任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛状和（或）复杂腺体结构（即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润）。腺癌前驱病变包括AAH和AIS。AAH和AIS的诊断都是基于肿瘤完全取材并经过病理评估，小活检标本及细胞学标本不能诊断，术中冰冻诊断也会存在诊断局限性。 （3）腺鳞癌：指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分占全部肿瘤占比≥10%。 （4）神经内分泌肿瘤：包括神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors， NETs）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas， NECs）；其中NETs包括典型类癌和不典型类癌，NECs包括SCLC和大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC）。SCLC转化也可以是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变或其他NSCLC驱动基因突变酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）治疗后的耐药机制之一。复合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一种组织学类型。合并大细胞并且大细胞成分占比≥10%时，诊断为复合型SCLC/LCNEC或SCLC/大细胞癌，合并其他NSCLC无比例要求。复合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标（1类推荐证据）。Ki-67增殖指数在小活检标本中鉴别NETs和NECs有帮助（2A类推荐证据）。神经内分泌标志物仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。4种神经内分泌肿瘤的特点见表3。 （5）大细胞癌：大细胞癌为一种未分化非小细胞癌，在细胞形态、组织结构、免疫组织化学染色和粘液特殊染色等方面缺乏神经内分泌癌、鳞状细胞癌、腺癌以及多形性癌的特点，是排除性诊断。 （6）肉瘤样癌：肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的NSCLC，或完全为梭形细胞癌或巨细胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母细胞瘤包含低级别胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。 （7）其他上皮源性肿瘤：胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤（SMARCA4-deficient undifferentiated tumor， SMARCA4-UT）是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，具有显著男性倾向，多发生在重度吸烟者，并且具有吸烟相关基因改变，组织学表现为未分化或横纹肌样表型并伴有SMARCA4缺失。SMARCA4-UT多呈侵袭性生长，预后差，通常对细胞毒性化疗无效。约5%～10%的经典NSCLC以及部分甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）阴性的NEC（SCLC和LCNEC）存在SMARCA4表达缺失，其临床意义有待进一步研究。伴睾丸核蛋白基因重排的中线癌为一种低分化癌，组织学表现为单一形态的小-中等大小未分化细胞，伴有突然角化。肿瘤有15q14的NUTM1基因重排，表达睾丸核蛋白。NUT癌极具侵袭性，临床易误诊，通常对细胞毒性药物化疗疗效欠佳，部分研究支持免疫治疗联合化疗存在一定价值，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。玻璃样变透明细胞癌为低度恶性的涎腺型上皮性肿瘤，罕见，是主要发生于中央气道的息肉样肿物。组织学表现为玻璃样或黏液变性间质中胞浆透明或嗜酸性肿瘤细胞条索状、小梁状或巢状浸润性生长。EWSR1-ATF1基因融合是其特征性分子事件。其他少见类型请参阅2021年版WHO分类。 （8）肺内多原发肺癌和肺内转移的区分：综合性组织学评估多数情况下可以区分肺内多原发肺癌（separate primary lung carcinomas， SPLC）和肺内转移（intrapulmonary metastases， IPM），结合更大规模的二代测序（next-generation sequencing， NGS）技术进行分子分析有助于实现更准确的分类。推荐结合组织病理、分子病理特征及多学科讨论等判断肺腺癌SPLC和IPM（2A类推荐证据）。结合机器学习和数字病理学的新技术或许会在未来发展成为区分SPLC和IPM的有价值的诊断工具。 （9）转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，应注意除外转移性肿瘤。免疫组织化学有助于鉴别组织来源，如肺（TTF-1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3）、肾细胞癌（PAX8和RCC）、胃肠道（CDX2、Villin和SATB2）、前列腺（NKX3.1和前列腺特异性抗原）和间皮（WT-1、Calretinin、D2-40和GATA-3）等。 2. 细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据） （1）尽可能少使用NSCC-NOS的诊断；（2）当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性；（3）肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作细胞学蜡块；（4）细胞学标本分型不建议过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS分型即可。 二 病理诊断有关标志物检测（1类推荐证据） （一）原则 对于小活检标本谨慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于治疗相关分子检测。 （二）神经内分泌标志物 常用神经内分泌标志物抗体包括Syn、CgA、CD56和INSM1，转录因子ASCL1、NEUROD1、YAP1及POU2F3免疫组化染色对SCLC分子分型有帮助，但相关内容仍处于探索研究阶段，其中POU2F3对于SCLC鉴别诊断有帮助，特别是在经典神经内分泌标志物阴性的情况下（2A类推荐证据）。大部分SCLC有RB蛋白丢失和p53过表达或不表达。免疫组化Ki-67增殖指数是鉴别SCLC和不典型类癌的重要指标，尤其是针对难以计数核分裂的小活检标本，免疫组化Ki-67增殖指数在SCLC中一般为30%～100%，在类癌中＜30%。 （三）形态学不明确的肺癌 活检标本使用1个腺癌标志物TTF-1和1个鳞状细胞癌标志物（P40）可以解决绝大部分NSCLC的分型问题。对于手术标本：（1）使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌；（2）当出现神经内分泌形态时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化；（3）对于分化差的癌或恶性肿瘤，可行NUT、SMARCA4（BRG-1）和（或）INI-1、SOX-2等免疫组化检测，以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少见组织学类型。 （四）其他罕见类型肺癌 对于具有不同程度淋巴细胞的非角化性鳞状细胞癌怀疑淋巴上皮癌的病例进行EBER原位杂交检测。涎腺型肿瘤部分具有特征性基因融合改变，可进行融合基因检测辅助诊断。 三 分子病理学检测 （一）标本类型 除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均适用于分子检测。所有待检测组织学和细胞学标本需经过病理医师质控，评估肿瘤类型、细胞含量、坏死率，筛选适合分子检测的组织学类型，并确保有足量肿瘤细胞提取DNA或RNA（1类推荐证据）。如具备条件可进行肿瘤富集操作（2A类推荐证据）。 （二）基本原则 1. 尽量保留足够组织进行分子检测：NSCLC组织，特别是晚期NSCLC，标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织，以便进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（1类推荐证据）；晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（2A类推荐证据，表4）。 2. 基因检测部位：原发肿瘤和转移病灶均适于驱动基因检测（1类推荐证据）。 3. 含腺癌成分的NSCLC分子检测说明：晚期或转移性含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行EGFR、ALK重排（含Ventana IHC检测ALK（克隆号D5F3）蛋白表达）、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase， NTRK）1/2/3重排、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）/ERBB2突变以及KRAS突变的分子生物学检测（1类推荐证据），ⅠB～ⅢA期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测、ALK融合、程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表达（1类推荐证据）。驱动基因的检测应选择经国家官方批准的试剂和平台设备。检测方法根据实验室条件选择NGS或RT-PCR方法。注意使用的检测试剂盒的获批基因和涵盖的检测位点信息。 4. DNA+RNA双检：临床实践中，利用基于DNA的检测技术对标本进行一次性NGS检测较为普遍，而基于RNA的检测技术对融合基因的检测可能更为准确。考虑到肺癌患者肿瘤组织获取有限、治疗的及时性以及检测的经济性，建议有条件的医疗机构可对NSCLC的甲醛固定、石蜡包埋标本进行一次性同步基于RNA与DNA的驱动基因变异（融合/突变）检测。 5. 耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：（1）EGFR T790M检测：对于一、二代EGFR-TKI耐药后无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（1类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。（2）MET扩增检测：FISH是基因扩增检测的“金标准”，较为广谱的NGS panel检测有助于提供更多耐药机制相关信息（2A类推荐证据）。 6. ctDNA检测：若组织标本不可及或组织有限不足以进行分子生物学检测时，可利用ctDNA检测EGFR突变（1类推荐证据）和MET14外显子跳跃突变（2A类推荐证据）。 7. 肿瘤免疫治疗患者的筛选：（1）PD-L1表达水平是最早用于免疫治疗疗效预测和目标人群筛选的指标，也是目前应用最广、证据最多的免疫治疗疗效预测生物标志物。免疫组化检测PD-L1有多种克隆号的抗体，对应不同的治疗药物，判定标准及阈值需参阅各试剂盒的使用说明，负责诊断的病理医师须通过相应的判读培训。除晚期不可手术肺癌驱动基因阴性的NSCLC患者需要进行PD-L1表达检测以外，涉及NSCLC新辅助或术后辅助免疫治疗的患者，推荐进行PD-L1免疫组化检测（1类推荐证据）。（2）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）是指在特定基因组区域内，平均每兆碱基对中所包含的体细胞非同义突变的数量，它能够间接反映肿瘤产生新抗原的能力。目前，TMB在检测平台、阈值的选择及检测基因数量不统一等方面还存在诸多待解决问题。（3）其他，如微卫星不稳定或错配修复基因缺陷、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞炎症基因表达谱、肿瘤基因组特征、免疫抑制性标志物、患者胚系遗传因素如人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）Ⅰ类多样性、宿主肠道微生物菌群多样性、表观遗传因素等目前均在探索中，暂不作为常规推荐。 第五部分 肺癌的分期治疗原则 外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。 Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的肿瘤。根据IASLC第9版TNM分期，Ⅲ期NSCLC分为ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期，其潜在可切除性需从解剖学与肿瘤学双重维度综合评估，从解剖学考量主要指外科技术上达到根治切除较为困难的T4肿瘤，从肿瘤学考量主要指同侧纵隔多组淋巴结转移N2b～ⅢA/B期肿瘤，手术切除后复发转移率高，较难获得根治效果。对于潜在可切除的Ⅲ期NSCLC，接受术前新辅助治疗可能是有帮助的。Ⅲ期不可切除包括纵隔淋巴结转移呈巨块型（＞3 cm）或者转移淋巴结外侵周围结构，以及对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移（N3～ⅢB/C期）肿瘤。驱动基因阴性的Ⅲ期不可切除NSCLC治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式（1类推荐证据）。对于可切除及潜在可切除者，治疗模式为以外科为主的综合治疗（2A类推荐证据）。 Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗建议在明确患者NSCLC病理类型（鳞或非鳞）、驱动基因突变状态和PD-L1表达后，进行美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）功能状态（performance status， PS）评分（表5）的基础上，选择适合患者的全身治疗方案。 第六部分 肺癌的治疗 一 Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗（图5） （一）基本原则 根治性外科手术切除（解剖性肺切除和纵隔淋巴结清扫或采样）是早期NSCLC的推荐首选局部治疗方式。 （二）外科治疗的重要性 外科医师应积极参与对患者临床分期、切除可能性的判断和功能评估，根据肿瘤进展程度和患者的功能状况决定手术指征和手术方式。高危患者身体功能状况可能无法耐受根治性手术切除时，应首先由包括外科医师在内的多学科团队进行讨论，决定其他局部治疗方式，如立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）、冷冻和射频消融等。 （三）手术方式 1. 新辅助治疗：完整彻底切除是保证手术根治性和分期准确性、加强局部控制和长期生存的关键。对于可切除及潜在可切除NSCLC，可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（T2b肿瘤长径≥4 cm或N1～2淋巴结阳性，1类推荐证据）、化疗联合帕博利珠单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、化疗联合度伐利尤单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、化疗联合替雷利珠单抗（Ⅱ～ⅢA期，1类推荐证据）、化疗联合特瑞普利单抗（ⅢA～ⅢB期，1类推荐证据）进行新辅助治疗，新辅助治疗后进行根治性手术切除，术后可予免疫维持，也可进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案。 2. 具体手术方式：解剖性肺叶切除仍是标准术式（1类推荐证据）。T1期肺癌肺叶切除的局部复发率明显低于亚肺叶切除，生存率显著高于亚肺叶切除，因此，目前早期肺癌的标准术式仍为解剖性肺叶切除（1类推荐证据）。对于部分中央型肺癌，在手术技术能够保证切缘的情况下，支气管和（或）肺动脉袖式肺叶切除围手术期风险小而疗效优于全肺切除，为推荐术式（1类推荐证据）。亚肺叶切除包括解剖性肺段切除术和楔形切除术。（1）解剖性肺段切除：对于外周型、长径≤2 cm的NSCLC，在证实了肺门和纵隔淋巴结阴性后，亚肺叶切除5年无病生存率和5年生存率与肺叶切除相似，肺功能保留较之肺叶切除略有提高。对于外周型、长径≤2 cm、薄层扫描CT上实性成分占比（consolidation tumor ratio， CTR）＞0.5的NSCLC，无复发生存时间肺段切除与肺叶切除无显著差异，总生存时间肺段切除优于肺叶切除但是肺段切除局部复发率高于肺叶切除。肺段切除在降低围术期风险、保留肺功能及生存率上是否优于肺叶切除，尚需要其他前瞻性临床试验结果证实。同时，亚组分析表明，对CT表现为实性结节的临床ⅠA期NSCLC在行肺段切除时至少应行选择性淋巴结清扫。对长径3 cm以内、CTR 0.5以下的磨玻璃影（ground-glass opacity， GGO）为主的ⅠA期肺癌行肺段切除的疗效研究结果显示，患者的5年无复发生存率和5年生存率均达到98%。（2）楔形切除：对于长径≤2 cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手术方式以楔形切除为主的5年无复发生存率达到99.7%，且无局部复发事件。亚肺叶切除组中肺楔形切除占比近60%，亚肺叶切除组5年无复发生存率和5年总生存率与肺叶切除组差异均无统计学意义。故在肺门及纵隔淋巴结评估阴性的情况下，肺楔形切除可以用于外周型肿瘤长径2 cm以内、尤其是以CT表现以GGO为主的NSCLC。 鉴于以上多项大型前瞻性临床研究，亚肺叶切除术可适用于以下情况（1类推荐证据）：（1）对于外周型、T1a～b、N0的含有磨玻璃成分的非小细胞肺癌，应强烈考虑进行亚肺叶切除术，首选肺段切除术；对长径≤2 cm、以磨玻璃成分为主的ⅠA期周围型肺癌推荐楔形切除。（2）对于外周型、T1a～b、N0但是肺功能储备差或者存在其他重大合并症不适宜进行肺叶切除术的高危患者，推荐楔形切除术，其次考虑肺段切除术。亚肺叶切除要求：（1）应保证肺实质切缘≥2 cm或≥病灶长径；（2）CT表现纯实性结节的ⅠA期肺癌，除非患者功能状况不允许，否则在不显著增加手术风险的情况下，应对N1、N2淋巴结进行采样。 3. 手术路径：开胸和微创手术具备同样的肿瘤学效果，外科医师可根据习惯和熟练程度选择手术方式（1类推荐证据）。已证实胸腔镜（包括机器人辅助）等微创手术安全可行，围手术期安全性优于开胸手术，长期疗效不亚于开胸手术。因此，在技术可行且保证根治性的前提下推荐胸腔镜手术路径（1类推荐证据）。 4. 淋巴结清扫标准（2A类推荐证据）：淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，推荐行系统性清扫或肺叶特异性清扫，推荐清扫时至少包括三组纵隔淋巴结，并且必须包括第7组。对于右侧肺癌，推荐可清扫的纵隔淋巴结组数为2R、4R、7、8、9组，及3A/3P组；对于左侧肺癌，推荐可清扫的纵隔淋巴结组数为4L、5、6、7、8、9组。对于肺叶特异性淋巴结清扫，根据不同肺叶，清扫范围有所不同。其中，右肺上叶及右肺中叶推荐清扫2R、4R、7组，右肺下叶推荐清扫4R、7、8、9组，左肺上叶推荐清扫4L、5、6、7组，左肺下叶推荐清扫7、8、9组。对于淋巴结清扫或采样的个数，目前未有定论，至少清扫或采样纵隔+肺内共12个淋巴结。Ⅰ～Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移（PET-CT或EBUS、纵隔镜检查阴性）的前提下，淋巴结清扫较采样并未明显升期或带来术后生存优势，但术前仅行常规影像分期（未行PET或EBUS、纵隔镜分期）者，仍推荐行淋巴结清扫（1类推荐证据）。术前影像学显示纯GGO为主（成分＞50%）且术中冰冻为伏壁生长为主的MIA或者T1a病灶，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1～3组（左侧第4、5、7组，右侧第2、4、7组）纵隔淋巴结。推荐对于肺段切除行淋巴结清扫或采样。 （四）手术切除标准 完整切除包括阴性切缘（支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织）。无论何时，如有出现切缘受累、未切除的阳性淋巴结、淋巴结外侵犯或转移性胸腔积液或心包积液，即为不完整切除。完整切除为R0，镜下发现不完整切除或淋巴结包膜外浸润为R1，肉眼可见肿瘤残余为R2。根据IASLC发表的R-un切除定义，R-un定义为如下情况：（1）清除少于3枚N1或少于3枚N2淋巴结；（2）清扫范围未达到肺叶特异性淋巴结清扫标准；（3）最高纵隔组送检淋巴结阳性；（4）支气管切缘原位癌变；（5）胸膜腔灌洗细胞学阳性。 （五）术后辅助治疗 1. 完整切除切缘阴性（R0切除）NSCLC后续治疗：（1）ⅠA（T1a/b/cN0）期患者术后定期随访（1类推荐证据）。（2）ⅠB（T2aN0）期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行多学科评估，对每例患者评估术后辅助化疗的益处与风险。有高危因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、STAS、姑息性切除］推荐进行术后辅助化疗（2A类推荐证据）。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。（3）ⅡA/ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗（1类推荐证据）。（4）ⅠB～ⅢA期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。ⅡA～Ⅲ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。ⅠB～ⅢA期术后发现ALK阳性的患者，可行阿来替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。ⅡA～Ⅲ期术后如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗（2A类推荐证据）。 2. 非完整切除切缘阳性NSCLC的后续治疗：（1）ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，可选择再次手术或局部放疗（2B类推荐证据）。（2）ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，可选择再次手术或局部放疗，后续化疗视情况而定。ⅠB期有高危险因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯、未知的淋巴结状态Rx］可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。ⅡA期患者均应进行辅助化疗（2A类推荐证据）。（3）ⅡB期R1切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或同步或序贯放化疗；R2切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步放化疗（2A类推荐证据）。 （六）同期多原发癌（2B类推荐证据，图6） 1. 诊断：多原发癌定义为以下4项特征之一。（1）各癌灶组织学类型不同；（2）各癌灶具有不同的分子遗传特征；（3）各癌灶由不同原位癌起源；（4）各癌灶组织学类型相同时，各癌灶位于不同肺叶且无纵隔淋巴结转移及无全身转移。 2. 分期：针对每一个病灶进行TNM分期（2A类推荐证据）。 3. 治疗：首选外科手术治疗。（1）优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能（如亚肺叶切除）（2A类推荐证据）。（2）次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6～12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次（2A类推荐证据）。 （七）不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC推荐放射治疗 不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC的放射治疗，首选SBRT（1类推荐证据），适应证包括：（1）不耐受手术的早期NSCLC（高龄、严重内科疾病、T1～2N0M0期）；（2）可手术但拒绝手术的早期NSCLC；（3）不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：①明确的影像学诊断，病灶在长期随访（＞2年）过程中进行性增大，或GGO的密度增高、实性比例增大，或出现边缘毛刺样改变等恶性特征；至少2种影像学检查（如胸部增强1～3 mm薄层CT和全身PET-CT）提示恶性；②经肺癌多学科协作组讨论确定；③患者及家属充分知情同意。（4）相对适应证：①T3N0M0期；②同时性多原发NSCLC。 二 Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗 （一）可切除类Ⅲ期NSCLC（图7、8） 根据第9版TNM分期，Ⅲ期NSCLC可切除类是指T3N1、T4N0～1、部分T1N2b和T2N2，以及少部分ⅢB期（指T3～4N2，N2为单一淋巴结转移且长径＜3 cm，T4为肿瘤长径超过7 cm）。外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。多学科综合治疗的模式是以外科为主的综合治疗。是否可外科手术切除需要多学科团队综合评估。 1. 手术耐受性评估：术前必须评估患者的心肺功能，推荐使用心电图和肺功能检查进行评估（1类推荐证据）。由于ⅢA期患者术后需行辅助治疗，因此术前应考虑患者的残肺功能是否可以耐受化疗和放疗（2A类推荐证据）。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件（心肌梗死、中风等）、心力衰竭、心律失常、肾衰竭等（2A类推荐证据）。高龄患者的数据报道较少，手术应谨慎（2A类推荐证据）。 2. 手术时机和方式：潜在可切除的驱动基因阴性患者可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（T2b肿瘤长径≥4 cm或N1～2淋巴结阳性，1类推荐证据）、化疗联合帕博利珠单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、化疗联合度伐利尤单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、化疗联合替雷利珠单抗（Ⅱ～ⅢA期，1类推荐证据）、或化疗联合特瑞普利单抗（ⅢA～ⅢB期，1类推荐证据），对于接受新辅助免疫联合化疗后的辅助治疗，可予免疫单药维持，也可进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机（2B类推荐证据）。 推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐整块切除淋巴结（2A类推荐证据）。 手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状切除，尽量避免行全肺切除，推荐患者至有条件的大型医院进行此类手术（2A类推荐证据）。 ⅢA期可手术的NSCLC完全切除术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2期患者的治疗获益与风险（2B类推荐证据）。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼、奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。术后发现ALK阳性的患者，可行阿来替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗（2A类推荐证据）。 （二）不可切除类Ⅲ期NSCLC Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下几类：根据第9版TNM分期，Ⅲ期不可切除NSCLC包括同侧多枚成团或多站纵隔淋巴结转移［部分ⅢA（T1N2b）或ⅢB（T2N2b，T3N2b，T4N2）］；对侧肺门、纵隔淋巴结，或同侧、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移［ⅢB、ⅢC（T1～4N3）］；不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤［主要指肿瘤侵犯椎体超过50%，臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0～1）］。 局部晚期无法手术患者治疗方法选择，除了需要考虑到肿瘤因素外，还需要结合患者一般情况和治疗前有无明显体质下降，以及正常组织器官（如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等）对放疗的耐受剂量等进行综合考虑，根据实际情况选择放化疗剂量。 1. 推荐根治性同步放化疗（1类推荐证据）：（1）同步放疗：靶区为原发灶+转移淋巴结累及野放疗，累及野放疗可以更优化肿瘤组织剂量和正常组织的毒性剂量；PET-CT图像能明显提高靶区勾画的准确性，特别是存在明显肺不张或静脉增强禁忌证的患者。放疗剂量推荐根治性处方剂量为60～70 Gy，2 Gy/次，但最佳放疗剂量仍不确定，＞70 Gy不推荐。临床常规采用三维适形放疗、调强放疗（intensity modulated radiotherapy， IMRT），但IMRT为更好的选择，其能降低高级别放射性肺炎的发生，可减少不良反应，质子重离子放疗不作为常规。（2）以铂类为主的同步化疗方案（1类推荐证据）：①依托泊苷+顺铂；②长春瑞滨+顺铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）；④紫杉醇类+顺铂或卡铂。建议同步放化疗期间至少完成2个周期的常规化疗方案，也可采用每周低剂量化疗方案。 2. 序贯放化疗：若患者无法耐受同步化放疗，序贯放化疗优于单纯放疗（2A类推荐证据）。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存（2B类推荐证据）。序贯化疗方案如下（1类推荐证据）：（1）长春瑞滨+顺铂；（2）紫杉醇+顺铂或卡铂；（3）培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）。建议行2～4个周期评估后再行放疗。 3. 诱导和巩固治疗：（1）若无法耐受放化疗综合性治疗［患者一般情况差，伴内科合并症，体质明显下降和（或）患者意愿］，单纯放疗是标准治疗（2A类推荐证据）。放疗方案同根治性同步放化疗中的放疗方案，增加放疗剂量有可能改善生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。（2）尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益（2A类推荐证据）。（3）EGFR基因敏感突变阴性的患者：同步化放疗后推荐免疫检查点抑制剂如度伐利尤单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）；同步或序贯放化疗后推荐舒格利单抗进行巩固治疗（1类推荐证据），不建议放疗期间联合免疫检查点抑制剂治疗。（4）EGFR基因阳性的患者：同步化放疗后推荐奥希替尼或阿美替尼巩固治疗（1类推荐证据）；若不使用TKI靶向药或免疫检查点抑制剂进行巩固治疗，对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量的患者，可考虑应用巩固化疗（2A类推荐证据）。 三 Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗（图9） （一）一线治疗 1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗 （1）EGFR敏感基因突变的患者：推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、贝福替尼，也可使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼（1类推荐证据）或达可替尼（2A类推荐证据）、佐利替尼（存在脑转移，1类推荐证据）；也可使用奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（2A类推荐证据），厄洛替尼联合贝伐珠单抗（2A类推荐证据），化疗联合吉非替尼（PS评分为2分以下）；对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。EGFR20外显子插入突变的患者可使用埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂（1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。 （2）ALK融合基因阳性的患者：可选择洛拉替尼、恩沙替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克、克唑替尼（1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。 （3）ROS1融合基因阳性的患者：推荐选择克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼、他雷替尼（1类推荐证据）。 （4）MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼（1类推荐证据）。 （5）BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者：可使用达拉非尼联合曲美替尼（2A类推荐证据）。 （6）RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用塞普替尼、普拉替尼（1类推荐证据）。 其他少见突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。 2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗 对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显（1类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗（2A类推荐证据）。 （1）PS评分0～1分的患者：推荐培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），或培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗（1类推荐证据），或培美曲塞+铂类+阿替利珠单抗（2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+信迪利单抗（2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+替雷利珠单抗（2A类推荐证据），或培美曲塞+卡铂+舒格利单抗（2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+特瑞普利单抗（2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+斯鲁利单抗（2A类推荐证据）；也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂可以明显延长患者生存时间，且在疗效和降低不良反应方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛（1类推荐证据）。对于无禁忌证患者可选择贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素，与化疗联用并进行维持治疗（1类或2A类推荐证据），紫杉醇及卡铂为推荐方案（1类推荐证据），禁忌证包括中央型肺癌、近期有活动性出血、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、血栓相关事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗等。 （2）PS评分2分的患者：推荐单药治疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长患者生存时间并提高生命质量。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。 （3）PS评分3～4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。 （4）一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗+培美曲塞、阿替利珠单抗+培美曲塞、卡瑞利珠单抗+培美曲塞、信迪利单抗+培美曲塞、替雷利珠单抗+培美曲塞、舒格利单抗+培美曲塞、特瑞普利单抗+培美曲塞、斯鲁利单抗+培美曲塞、培美曲塞、吉西他滨或贝伐珠单抗（1类推荐证据），换药维持治疗的药物为培美曲塞（1类推荐证据）。 3. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗 对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显（1类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗（2A类推荐证据）。 （1）PS评分0～1分的患者：推荐紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗（1类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗（2A类推荐证据），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（2A类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+舒格利单抗（2A类推荐证据），或白蛋白紫杉醇+卡铂+斯鲁利单抗（2A类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+派安普利单抗（2A类推荐证据）。也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）或白蛋白紫杉醇；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛。 （2）PS评分2分的患者：推荐单药化疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。 （3）PS评分3～4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。 （4）一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗、吉西他滨（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。 4. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗 尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAFV600和MET14外显子跳跃突变检测（2A类推荐证据）。鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。 （二）二线及后线治疗 首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。 1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗 （1）EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。EGFR20外显子插入突变的患者含铂化疗后进展，或不耐受含铂化疗可使用舒沃替尼（1类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。①若为寡进展型，可继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，若一线使用一代/二代EGFR-TKI推荐二次活检以检测T790M突变状态。若一线使用三代EGFR-TKI治疗后再次进展，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗或联合信迪利单抗及贝伐珠单抗（2A类推荐证据），依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂（1类推荐证据）。②若为广泛进展型，一代/二代TKI耐药后推荐二次活检以检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼治疗、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼（1类推荐证据），T790M阴性者及一线使用三代EGFR-TKI进展后，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗或联合信迪利单抗及贝伐珠单抗（2A类推荐证据）、依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂（1类推荐证据）。EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败后可使用芦康沙妥珠单抗（1类推荐证据）。三线PS评分0～2分可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。 （2）ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为寡进展推荐继续口服克唑替尼±局部治疗（2A类推荐证据）；若为快速进展者，推荐洛拉替尼、阿来替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼或布格替尼或伊鲁阿克治疗（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼（2A类推荐证据）。 （3）KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者：一线系统性治疗进展后可使用氟泽雷塞（1类推荐证据）、格索雷塞（1类推荐证据）。 （4）ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受恩曲替尼（2A类推荐证据）、他雷替尼（2A类推荐证据）或含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。 （5）RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：一线铂类化疗进展后可使用普拉替尼、塞普替尼（2A类推荐证据）。 （6）HER-2突变的晚期NSCLC患者：一线系统性治疗进展后可使用德曲妥珠单抗（1类推荐证据）。 （7）NTRK融合的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌患者：初始治疗进展后可使用恩曲替尼（2A类推荐证据）、拉罗替尼（2A类推荐证据）。 2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗 PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分＞2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。 3. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗 对于EGFR敏感基因突变的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。 4. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗 PS评分0～2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分＞2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。 对于接受可能引起中、高度中性粒细胞减少伴发热风险的化疗方案的患者，可考虑预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。 四 寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗 寡转移分为同时性寡转移和异时性寡转移。同时性寡转移是指初次确诊时已经出现的寡转移灶，异时性寡转移是指经过治疗后一段时间出现的寡转移灶。 NSCLC寡转移患者经有效的全身治疗后，采用放疗、手术等局部治疗手段可以带来临床获益，多学科综合治疗策略可以使肺癌寡转移患者获益最大化。肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，部分患者可根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。孤立性脏器转移灶的治疗按照部位进行：（1）脑或肾上腺转移者建议积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT（2A类推荐证据）。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示脑转移瘤压迫水肿显著或有中线结构偏移严重等情况，可考虑脑转移瘤手术降低脑疝等脑卒中风险，择期再行肺原发瘤手术（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐或地舒单抗治疗。对于承重骨转移灶手术加放疗可能对部分患者有帮助（2A类推荐证据）。 肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移的，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗。（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐或地舒单抗治疗。对于承重骨转移患者可考虑转移灶手术加/或放疗，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。 总之，对于寡转移晚期NSCLC患者，在全身规范治疗基础上，应采取积极的局部治疗，使患者生存获益达到最大化。 五 SCLC和LCNEC的治疗 （一）SCLC的治疗 1. 局限期SCLC患者的治疗（图10） （1）可手术局限期SCLC患者（T1～2N0）的治疗：经系统的分期检查（包括胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI或增强CT及全身骨显像；因为PET-CT对分期诊断有较好的效能，有条件的患者可选择PET-CT，2A类推荐证据）后提示无淋巴结转移的T1～2N0的患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类推荐证据）；术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂、依托泊苷+卡铂（2A类推荐证据）；术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗（2A类推荐证据），同步或序贯均可。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）。可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation， PCI；3类推荐证据）。 （2）不可手术局限期SCLC患者（超过T1～2N0或不能手术的T1～2N0）的治疗：①PS评分0～2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗（1类推荐证据）。化疗方案为依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）和依托泊苷+卡铂（1类推荐证据）。胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。放疗最佳剂量和方案尚未确定，推荐胸部放疗总剂量为45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d，3周，或总剂量为60～70 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，6～8周；也可考虑54Gy，1.8 Gy/次，2次/d，3周。对于特殊的临床情况，如巨大肿瘤、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。②PS评分3～4分（由SCLC所致）患者：建议应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS评分能达到2分以下，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS评分仍无法恢复至2分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。③PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。 2. 广泛期SCLC患者的一线治疗（图11） （1）无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：①PS评分0～2分患者、PS评分3～4分（由SCLC所致）患者：推荐依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗、依托泊苷+铂类+度伐利尤单抗（1类推荐证据），或依托泊苷+卡铂+阿得贝利单抗（1类推荐证据），或依托泊苷+卡铂+斯鲁利单抗（1类推荐证据），依托泊苷和铂类联合特瑞普利单抗（1类推荐证据），依托泊苷和铂类联合替雷利珠化疗（1类推荐证据），贝莫苏拜单抗联合安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷（1类推荐证据），或依托泊苷+顺铂/卡铂化疗（1类推荐证据）、依托泊苷+洛铂（2A类推荐证据）、伊利替康+顺铂/卡铂化疗（1类推荐证据）。曲拉西利在含铂化疗±免疫检查点抑制剂治疗前预防性给药，可降低化疗引起的骨髓抑制的发生率（1类推荐证据）。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可考虑加用胸部放疗（2A类推荐证据）；酌情谨慎选择PCI（2A类推荐证据）。②PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。 （2）局部症状的广泛期SCLC患者的治疗：①上腔静脉综合征：临床症状严重者推荐先放疗后化疗（2A类推荐证据）；临床症状较轻者推荐先化疗后放疗（2A类推荐证据），同时给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内；放疗初期可能出现局部水肿加重，必要时可使用激素和利尿剂辅助治疗；首次化疗应具有冲击性。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI（2A类推荐证据）。②脊髓压迫症：如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗，控制压迫症状，并给予化疗（2A类推荐证据）。由于脊髓压迫症的患者生存时间较短，生命质量较差，所以对于胸部放疗和PCI的选择需综合考量多方因素，慎重选择（如完全缓解或部分缓解的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。③骨转移：推荐化疗+局部姑息外照射放疗±双膦酸盐或地舒单抗治疗（2A类推荐证据）；骨折高危患者可采取骨科固定。④阻塞性肺不张：推荐化疗+胸部放疗（2A类推荐证据）。2个周期化疗后进行放疗易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。 （3）脑转移患者的治疗：①无症状脑转移患者：全身化疗结束后接受全脑放疗（2A类推荐证据），若为脑寡转移，也可以考虑立体定向放射外科治疗（2B类推荐证据）。②有症状脑转移患者：推荐全脑放疗与化疗序贯进行（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，若为脑寡转移，也可以考虑立体定向放射外科治疗（2B类推荐证据）。 3. SCLC患者的PCI 制定PCI的治疗决策时应与患者和家属充分沟通，根据患者的具体情况，权衡利弊后确定。对于完全切除的局限期SCLC，根据实际情况决定是否接受PCI治疗（3类推荐证据）；对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐PCI（2A类推荐证据）；对于广泛期SCLC，酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。不推荐年龄＞65岁、有严重的合并症、PS评分＞2分、神经认知功能受损的患者行PCI。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI，有技术条件的医疗中心也可考虑基于海马保护的PCI。PCI的剂量为25 Gy，2.5 Gy/次。 4. 二线治疗 含铂化疗中或化疗后疾病进展可考虑使用芦比替定（1类推荐证据）。（1）一线治疗后6个月内复发的PS评分0～2分患者：推荐选择静脉或口服拓扑替康化疗（2A类推荐证据），也可推荐患者参加临床试验或选用以下药物，包括伊立替康（2A类推荐证据）、紫杉醇（2A类推荐证据）、多西他赛（2A类推荐证据）、长春瑞滨（2A类推荐证据）、吉西他滨（2A类推荐证据）、替莫唑胺（2A类推荐证据）、环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱（2A类推荐证据）。PS评分2分的患者可酌情减量或集落刺激因子支持治疗。（2）一线治疗后6个月以上复发患者：可考虑选用原一线治疗方案。 5. 三线治疗 推荐安罗替尼口服（1类推荐证据）或参加临床试验。 6. 老年SCLC患者的治疗 对于老年SCLC患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如有指征也可放疗），但因老年患者可能出现骨髓抑制、乏力和器官功能受损的概率更高，所以在治疗过程中应严密观察。 （二）肺LCNEC患者的治疗 肺LCNEC的发病率低，占肺癌的3%，目前尚无统一的治疗标准，内科治疗可采用依托泊苷+铂类方案治疗（2B类推荐证据）。 （三）转化性SCLC患者的治疗 转化性SCLC主要发生在携带EGFR敏感突变经EGFR-TKI治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率3%～14%，一般在TKI治疗后发生，中位时间18个月，其他少见突变也有报道。EGFR-TKI耐药后快速进展的转化性SCLC患者，可选择标准的SCLC化疗方案，缓慢进展的SCLC患者，可采用标准的SCLC化疗方案±EGFR-TKI治疗。 第七部分 随访 一 Ⅰ～Ⅱ期（初始治疗为外科手术±化疗或SBRT治疗后）和可手术切除ⅢA和ⅢB期NSCLC R0切除术后，无临床症状或症状稳定者 1. 前3年：3～6个月随访1次，吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。 2. 第4、5年：1年随访1次，吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。 3. 5年以上：1年随访1次，吸烟情况评估（鼓励患者戒烟），病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT（2B类推荐证据）。 二 局部晚期NSCLC（不可手术的ⅢA期和ⅢB期）放化疗后，无临床症状或症状稳定者 1. 无临床症状或症状稳定者：每8～12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。 2. 临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI等检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。 三 Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后 1. 无临床症状或症状稳定者：每8～12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。 2. 临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。 本指南强调了肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等诊治措施在国内应用的规范性及可及性，以国家批准的应用指征为原则及准绳，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际会议上发表的中国专家基于中国患者的最新肺癌诊疗相关基础研究报告以及中国肺癌领域专家在过去1年中取得的学术进展，在2024版本基础上进行更新，最终形成2025版肺癌临床诊疗指南。 参考文献略。 本文为提前在线版本，如有不一致之处，以正式发表版本为准。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 苏在明 审核 | 殷宝侠    发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 本指南制订专家委员会名单 顾问专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 赫捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 孙燕（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 王辰（中国医学科学院北京协和医学院） 吴一龙（广东省人民医院肺癌研究所） 于金明（山东省肿瘤医院放疗科） 名誉主任委员 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院肿瘤外科） 主任委员（按姓氏汉语拼音字母排序） 程颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科） 高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 韩宝惠（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科） 王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 邢力刚（山东第一医科大学附属肿瘤医院放疗科） 周彩存（上海市东方医院肿瘤科） 委员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白冲（海军军医大学第一附属医院 上海长海医院呼吸与危重症医学科） 白春梅（北京协和医院肿瘤内科） 白莉（陆军军医大学附属新桥医院呼吸与危重症医学科） 毕楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科） 操乐杰（中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院呼吸与危重症科） 常建华（国家癌症中心南方分中心 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科） 陈宏（哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸内科） 陈良安（解放军总医院呼吸科） 褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科） 储天晴（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 丁翠敏（河北医科大学第四医院呼吸内科） 段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科） 范云（浙江省肿瘤医院肿瘤内科） 方文涛（上海市胸科医院胸外科） 冯瑞娥（北京协和医院病理科） 傅小龙（上海市胸科医院放疗科） 高蓓莉（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科） 高俊珍（内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科） 郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸内科） 韩一平（海军军医大学第一附属医院 上海长海医院呼吸与危重症医学科） 韩昱晨（上海市胸科医院病理科） 何勇（陆军特色医学中心大坪医院呼吸内科） 洪群英（复旦大学附属中山医院呼吸内科） 胡成平（湘雅医院呼吸内科） 胡洁（上海市老年医学中心 复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区） 黄建安（苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科） 焦顺昌（解放军总医院肿瘤内科） 金波（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 金时（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科） 金阳（华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科） 李函玥（上海市胸科医院胸外科） 李鹤成（上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科） 李凯（天津市肿瘤医院肿瘤内科） 李敏（中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科） 李为民（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科） 李文峰（温州医学院附属第一医院肿瘤内科） 李晓琳（山东第一医科大学附属肿瘤医院放疗科） 李媛（复旦大学附属肿瘤医院病理科） 刘丹（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科） 刘晓晴（解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科） 刘怡茜（江苏省人民医院肿瘤科） 柳菁菁（吉林省肿瘤医院肿瘤内科） 茅乃权（广西医科大学附属肿瘤医院胸外科） 钱芳菲（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 邱斌（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 任丽（天津市肿瘤医院检验科） 邵晋晨（上海市胸科医院病理科） 师晓华（北京协和医院病理科） 施敏骅（苏州大学附属第二医院呼吸与危重症医学科） 沈波（江苏省肿瘤医院肿瘤内科） 束永前（江苏省人民医院肿瘤科） 宋霞（山西省肿瘤医院呼吸内科） 宋秀宇（天津市肿瘤医院分子影像及核医学诊疗科） 宋勇（东部战区总医院呼吸与危重症医学科） 苏文忠（山西省肿瘤医院呼吸内科） 孙冰生（天津市肿瘤医院肺部肿瘤科） 孙耕耘（安徽医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科） 孙国贵（华北理工大学附属医院肿瘤放化疗中心） 覃寿明（广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科） 谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 唐华平（青岛市市立医院呼吸与危重症医学科） 滕昊骅（上海市胸科医院病理科） 遆新宇（空军军医大学第一附属医院呼吸内科） 田攀文（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心） 庹培昱（天津市肿瘤医院分子影像及核医学诊疗科） 王晶（天津市肿瘤医院肺部肿瘤科） 王静（郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科） 王凯（浙江大学医学院附属第四医院呼吸内科） 王启鸣（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院呼吸内科） 王瑞（上海市胸科医院胸外科） 王晓平（中日友好医院呼吸与危重症医学科） 王奕洋（上海市胸科医院胸外科） 王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 吴凤英（上海市肺科医院肿瘤科） 吴世凯（北京大学第一医院肿瘤内科） 夏旸（浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科） 肖建宇（天津市肿瘤医院放射科） 谢宝松（福建省立医院呼吸与危重症医学科） 徐淑凤（秦皇岛市第一医院呼吸与危重症医学科） 徐文贵（天津市肿瘤医院分子影像及核医学诊疗科） 徐小嫚（中国医科大学附属盛京医院第一呼吸与危重症医学科） 徐兴祥（江苏省苏北人民医院呼吸内科） 薛建新（四川大学华西医院胸部肿瘤科） 杨农（湖南省第二人民医院湖南中医药大学临床医学院） 杨震（解放军总医院呼吸科） 姚烽（上海市胸科医院胸外科） 姚煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 叶贤伟（贵州省人民医院呼吸与危重症医学科） 于红（上海市胸科医院放射科） 于壮（青岛大学附属医院肿瘤科） 袁智勇（天津市肿瘤医院放疗科） 张帆（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 张国俊（郑州大学第一附属医院呼吸内科） 张艰（空军军医大学西京医院呼吸科） 张捷（吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科） 张力（北京协和医院呼吸与危重症医学科） 张琴（上海市胸科医院放疗科） 赵亮（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 赵微（解放军总医院呼吸科） 张岩巍（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 钟华（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 钟润波（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科） 周德俊（天津市肿瘤医院内镜诊疗科） 周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸危重症医学科） 周向东（陆军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科） 周燕斌（中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科） 朱波（陆军军医大学第二附属医院肿瘤科） 庄武（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 学术秘书 张波（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） 执笔专家 钟润波（上海市胸科医院呼吸与危重症医学科） END 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：《中华肿瘤杂志》官微 编辑：lagertha 审核：南星

1 引言 激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望 从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1  NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间 药品名(商品名) 靶标 批准适应证 原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌 贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌 江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌 正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌 江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌 和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病 翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌 贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤 和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶 肝细胞癌; 甲状腺癌 苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌 和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病 亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤 上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌 上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶 肾细胞癌; 多癌症 贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌 迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤 北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌 齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤 科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌 正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌 信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌 正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤 迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌 江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌 葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎 江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌 轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌 嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌 复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌 江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化 苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌 加科思/艾力斯医药 总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓