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一颗冉冉升起的重磅炸弹
2023-10-20
·
药智网
并购
免疫疗法
引进/卖出
临床终止
临床2期
一个热门靶点的成药性出现突破,正在酝酿成为重磅炸弹。近日,
赛诺菲
靶向
OX40
-配体单抗Amlitelimab在2b期试验STREAM-AD达成主要终点,可显著缓解
中度到重度特应性皮炎(AD)
成人患者的症状。凭借该项临床数据,
Amlitelimab
有望成为潜在“同类首创”靶向
OX40
-配体单抗。10月12日,
Astria Therapeutics
宣布已与
Ichnos Sciences
达成许可协议,将开发
OX40
产品组合,交易条件包括1500万美元首付和潜在3.05亿美元里程碑,用于治疗
特应性皮炎(AD)
和其他过敏性&免疫性疾病。
OX-40
靶点的热度在提升,但也并非一朝一夕之功。在
肿瘤
领域,
辉瑞
、
罗氏
的
OX-40激动剂
OX-40
激动剂因疗效不佳而失败,
百时美施贵宝
、
GSK
、
阿斯利康
同样有类似遭遇,现有进入临床后期
安进
、
赛诺菲
的
OX-40
抗体,均在自免取得突破。
安进
、
赛诺菲
的
OX-40
分子,全部源自于外购。2021年6月,
安进
以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从
协和麒麟
引进
Rocatinlimab
;
赛诺菲
的
Amlitelimab
原本由
Kymab
研发,2021年11月
赛诺菲
以14.5亿美元收购了
Kymab
。在2022年全球自免领域制药巨头TOP10的排名中,
赛诺菲
和
安进
分别排名第四和第六,两者曾产出像
度普利尤单抗
、
依那西普
这样的重磅炸弹,这也给两者共同下重注
OX-40
靶点的前景增添了更多色彩。01
OX-40
,
肿瘤
和自免领域的多面手
OX40
(又称
CD134
)是一个属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的细胞表面蛋白,主要在活化的T细胞上表达。曾有人将
PD-1
抗体等免疫检查点抑制剂的作用喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”,而将
OX-40
抗体等刺激免疫反应疗法喻为“踩下免疫系统的油门”。众所周知,T细胞的激活是机体免疫应答的核心,从上述这段比喻中看出,
OX-40
在调节T细胞的活动和生存方面,起到重要作用。
OX40
本身的独特机制,决定了其广阔的市场潜力,及研发者对其开发策略的多样性。如
OX40
可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路,能够在多种适应症中展露治疗潜力;再如
OX40
可以抑制记忆T细胞,往往在停药后病人还能持续应答。目前,全球
OX40
的研发方向主要聚焦在
肿瘤
、自免两大领域。在
肿瘤
领域,
OX40
与
OX40L
共刺激信号进行
肿瘤
治疗是最主要的研究方向之一,研发管线多为
OX40激动剂
OX40
激动剂;其主要原理是
OX40
信号的传导可以促进常规
CD4
+和
CD8
+T细胞存活,增加细胞因子如
IL-2
、
IL-4
、
IL-5
的表达,增强
肿瘤
特异性效应T细胞免疫反应,从而起到灭杀
肿瘤
细胞作用。值得注意的是,
OX40
在多种不同
肿瘤
组织中的浸润性淋巴细胞表面均有表达,包括
乳腺癌
、
黑色素瘤
、
B细胞淋巴瘤
和
头颈癌
等,可探索的适应症市场天花板很高;同时,免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的组合疗法(如
PD-1
和
OX-40
联用)也成为时下的热门探索方向,不仅帮助
肿瘤
患者去掉刹车,还要踩下油门,强化对
肿瘤
的杀伤效果。在自免领域,药物主要研发方向为
OX40
或其配体
OX40L
的抗体,通过阻断
OX40
与
OX40L
的结合改善自身抗原特异性T细胞反应,并降低自免疾病中的免疫活性。
OX40
作为上游调控蛋白,可调节多种异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成,可对
Th1
/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导
炎症
应答的起始和放大进行抑制。由此,可以解释
OX40
抗体为何在治疗
特应性皮炎
、
斑秃
、
类风湿关节炎
、
银屑病关节炎
、
移植物抗宿主病
、
哮喘
等等多个适应症中都具备一定潜力。01在
特应性皮炎
领域,
OX40
率先绽放光芒无论是
赛诺菲
的
OX40L
抗体Amlitelimab还是
安进
的
OX40
抗体,均率先在
特应性皮炎
适应症上取得突破性进展。鉴于目前
IL-4Rα
抗体在
特应性皮炎(AD)
所展现出的强势,市场必定会将
赛诺菲
的
Amlitelimab
数据与之进行对比。我们不妨以
特应性皮炎
常用的两大终点:总体评估评分(IGA)和皮损消退面积≥75%(EASI-75),对
Amlitelimab
和
Dupilumab
(赛诺菲
达必妥
)进行非头对头的比较(不同临床基线不同,仅供参考)。图片来源:国信证券IGA评分层面,
Amlitelimab
治疗组22.1%和45.5%患者在第16周和第24周达到IGA 0/1(完全清除/基本清除),而安慰剂组患者达到IGA 0/1对应比例为5.1%和11.4%;而
Dupilumab
两项临床的16周数据相比安慰剂组分别是38%对10%、36%对9%;纸面上看,
Amlitelimab
数据略逊于
Dupilumab
。EASI-75评分层面,
Amlitelimab
治疗组分别有40.3%和54.5%患者在第16周和第24周达到大于75%的皮损消退面积,对应安慰剂组的比例为11.4%和17.7%;在
Dupilumab
的16周数据中,其对安慰剂的EASI-75数据分别为51%vs 15%、44%vs 12%;剔除掉安慰剂的影响,两者在该数据角度效力相仿。还值得注意的是,在一些问题上,
OX-40
抗体相比
IL-4Rα
抗体给出了更优解。
瘙痒
伴随着几乎所有
特应性皮炎
患者,而且越挠越痒,这主要是由Th2细胞产生的一些细胞因子(如
IL-4
、
IL-13
等)刺激皮肤产生
IL-31
(
瘙痒
因子)。
IL-31
不仅主引起
瘙痒
,而且用手挠会加重
炎症
反应,同时又促进
IL-31
的表达,如此循环的结果就是越挠越痒。
IL-4Ra
作为下游通路,相关抑制剂并不能很好解决这个问题。而OX-40(L)作为T细胞二级共刺激信号,可阻断两者的相互作用调控
Th1
/Th2/Th17/Th22通路,从而一定程度可以解决
特应性皮炎
的
瘙痒
问题。
安进
Rocatinlimab
的IIb期临床数据,就在NRS这一指标上展现出优于
Dupilumab
的潜力。另外,基于前文叙述的
OX40
可抑制记忆T细胞的机理,我们可以看到如
Rocatinlimab
、
Amlitelimab
和
Telazorlimab
等
OX-40
相关分子的临床研究中,大多数
特应性皮炎
患者在停药4个月甚至半年后均能维持较好的治疗效果,有着长效缓解的优点,同时不额外增加安全性问题。03国内
OX40
的热烈战争看似国内创新药企们在
OX-40
热闹非凡,实则几乎可以看到几乎9成以上的布局适应症为
肿瘤
。在
OX-40
靶点布局上,
信达生物
的
IBI-101
在2019年2月率先进入临床,主要作用机制走的是激动剂的路线,旨在增强效应T细胞的活化,并介导调节性T细胞的清除,从而起到抑制
肿瘤
细胞生长的作用;另外,当时还有一款
OX40
/
PD-L1
双抗IBI-327处于临床前阶段;但在最新2023年公司中报中,这两条管线已经找不到了,大概率是进展不顺利而被优化。另一个较强大的领先者是
百济神州
的
BGB-A445
,据资料显示,
BGB-A445
与其他大部分在研
OX40
抗体存在差异,其不通过阻断
OX40
/
OX40L
结合发挥作用;2023年
百济神州
中报显示:
BGB-A445
联合
替雷利珠单抗
探索
实体瘤
治疗的临床已经推进到二期,算是当下国内进度最快的
OX40
抗体之一。国内通过研发
OX-40
靶点开发自免适应症的Biotech几乎少得可怜,目前已披露唯一进入临床阶段的分子是
和黄医药
和
创响生物
开发的
IMG-007
,是一种人源化IgG1单抗,可特异性地结合
OX40受体
并阻断
OX40
与
OX40L
之间的信号传导,特点是具有超长半衰期和没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应,目前
IMG-007
正通过一起临床探索其在
AD
领域的安全性和更低给药频率的效果。整体来看,虽然有大量管线处于临床阶段(但相当一部分可能是“僵尸”),国内
OX-40
抗体对自免大适应症的开发仍存在较大差异化机会。结语:
OX-40
这个新兴靶点正在悄悄地在
肿瘤
之外的领域绽放光芒,这可能是大部分当年做
OX-40
肿瘤适应症me-too的Biotech没有想到的。可惜的是,
OX-40
对于
肿瘤
和自免治疗机制的不懂,造成了如今的空白地带。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Amgen, Inc.
和黄医药(中国)有限公司
[+12]
适应症
斑秃
瘙痒
实体瘤
[+11]
靶点
OX40
PD-1
OX40L
[+10]
药物
Amlitelimab
Migraine therapy(Orexo AB)
OX-40激动剂(上海挚盟)
[+8]
标准版
¥
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