最高18亿美元，再次牵手BioNTech！宜联管线/技术平台梳理

2024-05-27

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抗体药物偶联物引进/卖出

图1. ADC概念图（来自宜联生物官网）作者｜小麦2024年5月27日，宜联生物宣布与BioNTech，达成一项预付款2500万美元、总额可能高达18亿美元新的战略合作协议。据此项协议条款，BioNTech将获得一项利用宜联生物TMALIN® ADC技术平台开发针对限定的某几个前沿创新靶点的ADC产品的独家选择权及相应全球独家许可。这不是宜联生物首次与BioNTech合作，去年10月份，宜联生物与BioNTech就HER3靶向ADC YL202达成一项总金额超10亿美元的合作协议。除此之外，近年来，宜联生物还与罗氏、再鼎、辉瑞、复宏汉霖等药企方频频达成合作，本文就宜联生物管线和技术平台做简要盘点。 01 宜联生物TMALIN技术平台介绍传统ADC药物仍有很多缺点，包括：1. 抵抗原表达靶点效果不佳；2. 需要ADC内吞，抗体范围有限；3. 分子量大，穿透实体瘤效果差；4. 连接子不稳定等（图2）[1]。图2. ADC的局限TMALIN全称是Tumor_Microenvironment_Activable_LINker，是宜联生物拥有独立自主知识产权的新型ADC平台技术，使用不可逆的嘧啶偶联技术来防止经典的基于马来酰亚胺的接头-有效载荷与白蛋白的交换反应，可以解决现有ADC技术的缺陷（图3）。图3. TMALIN技术平台TMALIN技术平台有独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，不依赖抗体内吞能力，使ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数，酶消化特性和肿瘤富集特性还可以使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。此外，TMALIN技术平台可利用细胞外肿瘤微环境和细胞内溶酶体双重裂解机制，形成的ADC具有极高的全身循环稳定性、优异的溶解性和优异的化学稳定性、耦合效率高(≥90%）许多优点，已在多个体内药效模型与安全性评价实验中，展现出相比于现有ADC技术更宽的药物治疗窗。 02 宜联生物管线介绍宜联生物成立于2020年，研发管线包含多款ADC新药，包括靶向B7H3 ADC YL201、HER3 ADC YL202、NaPi2b ADC YL205、c-MET ADC YL211、DLL3 ADC YL212等（图4）。图4. 宜联生物研发管线（来自其官网）2.1 YL201YL201是由宜联生物研发的靶向B7-H3的ADC药物，通过可裂解连接链将B7H3单抗与拓扑异构酶抑制剂YL0010014偶联而得（图5）[2]。B7-H3靶点在食管癌上高表达，YL201结合宜联生物TMALIN技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，并已在临床前和临床阶段的数据中得到了验证。图5. YL201的结构YL201相继于2022年4月和5月获FDA和NMPA批准临床，并于2023年11月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗食管癌。2.2 YL202：授权BioNTech，最高金额超10亿美元YL202是由宜联生物研发的靶向HER3的ADC药物，HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，研究表明，多数肿瘤中HER3都有高表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等，而且HER3 的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，且和部分肿瘤的进展和转移相关。去年AACR会议上，Xu等人YL202的临床前活性，研究结果显示：YL202对肿瘤细胞表现出强大的反应性、高度内化和强大的细胞毒性（图6）[3]。YL202在多种癌症类型的细胞系和患者来源的异种移植物（CDX和PDX）小鼠模型中也显示出显着的剂量依赖性抗肿瘤活性，并且可以诱导肿瘤完全消退，没有可观察到的毒性。在为期 28 天的食蟹猴研究中，YL202 显示出稳定的 PK 谱，ADC 和 TAb 曲线重叠。使用食蟹猴的GLP毒性研究表明，YL202耐受性良好，重复给药的计算治疗指数（TI，HNSTD/MED）为~100。在达到最大耐受剂量（MTD）的剂量下未观察到肺或血小板毒性发现。今年ASCO会议上YL202（BNT326）用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌和乳腺癌患者的首次人体 I 期试验的初步结果被报道。研究结果显示：52例患者给药，包括39例非小细胞肺癌，13例乳腺癌，对于46例可评估疗效患者，ORR为37%，DCR为93.5%（图6）[4]。图6. YL202临床结果2.3 YL205YL205是由宜联生物基于其TMALIN技术平台研发的一种新型的NaPi2b靶向ADC，NaPi2b是由 SLC34A2 基因编码，是一种细胞表面钠依赖性磷酸转运蛋白，在某些癌症（包括卵巢癌、肺癌、甲状腺癌和乳腺癌）中高度表达，在正常组织中的表达有限。YL205 是通过蛋白酶可切割接头将抗 NaPi2b 人单克隆抗体与新型拓扑异构酶 1 抑制剂偶联而得，药物抗体比（DAR）为 8（图7）。图7. YL205的结构今年AACR会议上，宜联生物报道了YL205的临床前活性，研究结果显示，YL205在表达 NaPi2b肿瘤细胞中表现出有效的内化和强大的细胞毒性（图8）[5]。图8. YL205在NaPi2b高OVCAR3细胞（A）和NaPi2b培养基NCI-H1781细胞（B）中显示出强大的细胞毒性，但在NaPi2b阴性的SK-OV-3细胞中无活性（C）。在体内，YL205耐受性良好，以剂量依赖性方式有效抑制异种移植肿瘤生长（图9）。图9. YL205在具有不同NaPi2b表达水平的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性（低：NCI H441;高：OVCAR3、IGR-OV3 和 OV0243）此外，YL205显示出良好的PK特征，并在循环中保持高度稳定，证明在食蟹猴中ADC和总抗体PK曲线的重叠（图10）。图10. YL205在食蟹猴的PK性质。这些结果表明，YL205具有良好的治疗优势，并且具有解决表达NaPi2b的肿瘤患者未满足的医疗需求的潜力。2.4 YL211：：出海罗氏，金额超10亿美元YL211 由由宜联生物研发的靶向c-MET的ADC药物，通过蛋白酶可裂解接头将抗 cMET 人源化单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂偶联而得，DAR为8，随着有效载荷在肿瘤微环境中的细胞外释放，在与肿瘤细胞表面的cMET结合后，抗原-ADC复合物被内化到溶酶体囊泡中，随后释放毒性有效载荷。今年AACR会议上，Xiao等人报道了YL211的临床前活性，YL211可以驱动细胞周期停滞、细胞凋亡、PARP/半胱天冬酶 7 表达升高，以及细胞死亡和旁观者效应（图11）[6]。在体内，YL211在引起肿瘤消退方面显示出卓越的疗效，并且在细胞系和患者来源的异种移植物（CDX和PDX）小鼠模型中都显示出良好的耐受性，具有低到高cMET表达水平（H358，CR5088等）。猴子体内药代动力学表明，YL211在循环中释放的有效载荷小于0.1%（摩尔比）时高度稳定。GLP安全性评估表明，在猴子中具有良好的安全性，并且没有脱靶毒性。这些临床前数据表明，连接子在循环中的稳定性以及有效释放有效载荷在肿瘤中具有改善的治疗窗口。综上所述，临床前数据表明，YL211可能是一种有前途的cMET阳性癌症患者治疗策略。2.5 YL212：全球权益授权再鼎 YL212 是由由宜联生物研发的靶向DLL3 的ADC药物，DLL3 是一种在小细胞肺癌 (SCLC) 和神经内分泌肿瘤中过度表达的 Notch 配体抑制剂。2023年4月27日，宜联生物与再鼎医药就YL212/ ZL-1310达成战略合作和全球独家许可协议。根据协议条款，宜联生物将有权获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款，以及全球年度净销售额的分级特许权使用费和潜在的第三方许可分成。再鼎医药将负责全球所有的开发和商业化活动。今年1月，再鼎医药在美国启动了ZL-1310一期临床研究并完成了首例患者入组，随后2月份，再鼎医药宣布ZL-1310用于治疗小细胞肺癌的全球一期临床研究，已完成大中华区首例患者入组。2.6 YL215：与和铂医药子公司诺纳生物一致同意授权给辉瑞 YL215（HBM9033）是由宜联生物和和铂医药共同开发的靶向MSLN的ADC药物，HBM9033中的全人源单克隆抗体（mAb）由和铂医药的Harbour Mice平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合，同时HBM9033采用了宜联生物最新一代TMALIN平台技术偶联而得。2023年12月15日，宜联生物和和铂医药子公司诺纳生物一致同意诺纳生物有权就双方共同开发的ADC产品HBM9033许可给被许可第三方辉瑞，宜联生物有权基于诺纳生物与辉瑞合作获得一定比例的分许可分成。2023年8月28日宣布，和铂医药宣布在美国启动HBM9033的临床试验。2.7 YL221和YL222：授权给复宏汉霖生物2022年12月，宜联生物与复宏汉霖生物达成合作授权协议。根据该协议约定，复宏汉霖将获得宜联生物基于其自主知识产权的 ADC平台技术针对两个指定靶点（EGFR和PD-L1）的独家、可分许可的权利，以供复宏汉霖于许可区域内（即全球范围）发现、研究、开发、生产、使用和商业化待开发ADC产品。宜联生物将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款、分级特许权使用费，以及依据开发阶段的第三方分许可分成。2023年10月27日，复宏汉霖宣布，其与宜联生物的合作开发的两款ADC产品，包括靶向EGFR的新型ADC候选药物注射用HLX42（YL221），及靶向PD-L1的新型ADC候选药物注射用HLX43（YL222），已经同步获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。写在最后宜联生物虽成立不久，但凭借其独有的TMALIN技术平台深受国内外药企的青睐，包括再鼎医药、复宏汉霖、BioNTech和罗氏等，共同合作开发多款产品。目前其在研管线中，只有YL201和YL205还没有授权出让，分别处于临床2期和IND申报阶段，都显示出很好的活性，此次宜联生物与BioNTech达成的18亿美元交易，可能包括这两款产品。参考文献1.https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav2.https://cn.medilinkthera.com/pipeline-details/33.Abstract 563: Preclinical development of YL202, a novel HER3-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel DNA topoisomerase I inhibitor for treatment of solid tumors 4.YL202/BNT326, a HER3-targeted ADC, in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer and breast cancer: Preliminary results from a first-in-human phase I trial.5.Preclinical development of YL205, a novel NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase I inhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors6.Abstract 2615: Preclinical development of a next generation antibody drug conjugate (ADC) targeting cMET for treatment of solid tumors BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）6月26日（周三）13:30-17:30会前私董会★ 走进东曜-双抗&ADC私董会地点：东曜药业全球研发服务中心7楼瑞云报告厅（苏州工业园区长阳街120号）规模：定向邀请50人，新药研发创始人、投资合伙人、临床医生为主联合主办：东曜药业策划：吴辰冰、黑永疆、肖亮13:00-13:30 签到&欢迎茶歇13:30-13:35 欢迎辞刘军：东曜药业CEO兼执行董事 13:35-14:30 对话：Recap of ASCO，立项&临床开发策略周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任朱义：百利天恒药业创始人、董事长杨建新：基石药业CEO黑永疆：智康弘义CEO（主持） 14:30-15:00 From Quality Perspective, 抗体/ADC如何降本增效？李鸿阳：东曜药业质量管理副总裁 15:00-15:40 Break &东曜产业化基地参观15:40-17:30 全员讨论，对话Biotech掌门人/临床医生/投资合伙人上半场：● 临床医生视角，一线治疗：双抗vs.ADC的机会点；临床中后期开发策略● 双抗ADC会是新的开发趋势么？有哪些“误区”值得警惕？● CDMO如何选？价格、口碑、效率、对接人、国际化项目经验、踩过坑？吴辰冰：岸迈生物创始人/总裁、BiG执委（主持）下半场：● 授权合作，如何选择partner？与MNC谈判策略，首付款如何谈？● Biotech CEO视角，从Armbrx案例看国内biotech并购机会等● 投资人视角：下一代双抗&ADC投资价值肖亮：宜联生物联合创始人/COO（主持）讨论：全员受邀嘉宾走进东曜-双抗&ADC私董会咨询BiG：Kathy，17621909690（同微信）公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？