YL-205

图1. ADC概念图（来自宜联生物官网）作者｜小麦2024年5月27日，宜联生物宣布与BioNTech，达成一项预付款2500万美元、总额可能高达18亿美元新的战略合作协议。据此项协议条款，BioNTech将获得一项利用宜联生物TMALIN® ADC技术平台开发针对限定的某几个前沿创新靶点的ADC产品的独家选择权及相应全球独家许可。这不是宜联生物首次与BioNTech合作，去年10月份，宜联生物与BioNTech就HER3靶向ADC YL202达成一项总金额超10亿美元的合作协议。除此之外，近年来，宜联生物还与罗氏、再鼎、辉瑞、复宏汉霖等药企方频频达成合作，本文就宜联生物管线和技术平台做简要盘点。  01  宜联生物TMALIN技术平台介绍传统ADC药物仍有很多缺点，包括：1. 抵抗原表达靶点效果不佳；2. 需要ADC内吞，抗体范围有限；3. 分子量大，穿透实体瘤效果差；4. 连接子不稳定等（图2）[1]。 图2. ADC的局限TMALIN全称是Tumor_Microenvironment_Activable_LINker，是宜联生物拥有独立自主知识产权的新型ADC平台技术，使用不可逆的嘧啶偶联技术来防止经典的基于马来酰亚胺的接头-有效载荷与白蛋白的交换反应，可以解决现有ADC技术的缺陷（图3）。 图3. TMALIN技术平台TMALIN技术平台有独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，不依赖抗体内吞能力，使ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数，酶消化特性和肿瘤富集特性还可以使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。此外，TMALIN技术平台可利用细胞外肿瘤微环境和细胞内溶酶体双重裂解机制，形成的ADC具有极高的全身循环稳定性、优异的溶解性和优异的化学稳定性、耦合效率高(≥90%）许多优点，已在多个体内药效模型与安全性评价实验中，展现出相比于现有ADC技术更宽的药物治疗窗。  02  宜联生物管线介绍宜联生物成立于2020年，研发管线包含多款ADC新药，包括靶向B7H3 ADC YL201、HER3 ADC YL202、NaPi2b ADC YL205、c-MET ADC YL211、DLL3 ADC YL212等（图4）。 图4. 宜联生物研发管线（来自其官网）2.1 YL201YL201是由宜联生物研发的靶向B7-H3的ADC药物，通过可裂解连接链将B7H3单抗与拓扑异构酶抑制剂YL0010014偶联而得（图5）[2]。B7-H3靶点在食管癌上高表达，YL201结合宜联生物TMALIN技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，并已在临床前和临床阶段的数据中得到了验证。 图5. YL201的结构YL201相继于2022年4月和5月获FDA和NMPA批准临床，并于2023年11月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗食管癌。2.2 YL202：授权BioNTech，最高金额超10亿美元YL202是由宜联生物研发的靶向HER3的ADC药物，HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，研究表明，多数肿瘤中HER3都有高表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等，而且HER3 的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，且和部分肿瘤的进展和转移相关。去年AACR会议上，Xu等人YL202的临床前活性，研究结果显示：YL202对肿瘤细胞表现出强大的反应性、高度内化和强大的细胞毒性（图6）[3]。YL202在多种癌症类型的细胞系和患者来源的异种移植物（CDX和PDX）小鼠模型中也显示出显着的剂量依赖性抗肿瘤活性，并且可以诱导肿瘤完全消退，没有可观察到的毒性。在为期 28 天的食蟹猴研究中，YL202 显示出稳定的 PK 谱，ADC 和 TAb 曲线重叠。使用食蟹猴的GLP毒性研究表明，YL202耐受性良好，重复给药的计算治疗指数（TI，HNSTD/MED）为~100。在达到最大耐受剂量 （MTD） 的剂量下未观察到肺或血小板毒性发现。今年ASCO会议上YL202（BNT326）用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌和乳腺癌患者的首次人体 I 期试验的初步结果被报道。研究结果显示：52例患者给药，包括39例非小细胞肺癌，13例乳腺癌，对于46例可评估疗效患者，ORR为37%，DCR为93.5%（图6）[4]。 图6. YL202临床结果2.3 YL205YL205是由宜联生物基于其TMALIN技术平台研发的一种新型的NaPi2b靶向ADC，NaPi2b是由 SLC34A2 基因编码，是一种细胞表面钠依赖性磷酸转运蛋白，在某些癌症（包括卵巢癌、肺癌、甲状腺癌和乳腺癌）中高度表达，在正常组织中的表达有限。YL205 是通过蛋白酶可切割接头将抗 NaPi2b 人单克隆抗体与新型拓扑异构酶 1 抑制剂偶联而得，药物抗体比（DAR）为 8（图7）。 图7. YL205的结构今年AACR会议上，宜联生物报道了YL205的临床前活性，研究结果显示，YL205在表达 NaPi2b肿瘤细胞中表现出有效的内化和强大的细胞毒性（图8）[5]。 图8. YL205在NaPi2b高OVCAR3细胞（A）和NaPi2b培养基NCI-H1781细胞 （B）中显示出强大的细胞毒性，但在NaPi2b阴性的SK-OV-3细胞中无活性 （C）。在体内，YL205耐受性良好，以剂量依赖性方式有效抑制异种移植肿瘤生长（图9）。 图9. YL205在具有不同NaPi2b表达水平的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性（低：NCI H441;高：OVCAR3、IGR-OV3 和 OV0243）此外，YL205显示出良好的PK特征，并在循环中保持高度稳定，证明在食蟹猴中ADC和总抗体PK曲线的重叠（图10）。 图10. YL205在食蟹猴的PK性质。这些结果表明，YL205具有良好的治疗优势，并且具有解决表达NaPi2b的肿瘤患者未满足的医疗需求的潜力。2.4 YL211：：出海罗氏，金额超10亿美元YL211 由由宜联生物研发的靶向c-MET的ADC药物，通过蛋白酶可裂解接头将抗 cMET 人源化单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂偶联而得，DAR为8，随着有效载荷在肿瘤微环境中的细胞外释放，在与肿瘤细胞表面的cMET结合后，抗原-ADC复合物被内化到溶酶体囊泡中，随后释放毒性有效载荷。今年AACR会议上，Xiao等人报道了YL211的临床前活性，YL211可以驱动细胞周期停滞、细胞凋亡、PARP/半胱天冬酶 7 表达升高，以及细胞死亡和旁观者效应（图11）[6]。 在体内，YL211在引起肿瘤消退方面显示出卓越的疗效，并且在细胞系和患者来源的异种移植物（CDX和PDX）小鼠模型中都显示出良好的耐受性，具有低到高cMET表达水平（H358，CR5088等）。猴子体内药代动力学表明，YL211在循环中释放的有效载荷小于0.1%（摩尔比）时高度稳定。GLP安全性评估表明，在猴子中具有良好的安全性，并且没有脱靶毒性。这些临床前数据表明，连接子在循环中的稳定性以及有效释放有效载荷在肿瘤中具有改善的治疗窗口。综上所述，临床前数据表明，YL211可能是一种有前途的cMET阳性癌症患者治疗策略。2.5 YL212：全球权益授权再鼎YL212 是由由宜联生物研发的靶向DLL3 的ADC药物，DLL3 是一种在小细胞肺癌 (SCLC) 和神经内分泌肿瘤中过度表达的 Notch 配体抑制剂。2023年4月27日，宜联生物与再鼎医药就YL212/ ZL-1310达成战略合作和全球独家许可协议。根据协议条款，宜联生物将有权获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款，以及全球年度净销售额的分级特许权使用费和潜在的第三方许可分成。再鼎医药将负责全球所有的开发和商业化活动。今年1月，再鼎医药在美国启动了ZL-1310一期临床研究并完成了首例患者入组，随后2月份，再鼎医药宣布ZL-1310用于治疗小细胞肺癌的全球一期临床研究，已完成大中华区首例患者入组。2.6 YL215：与和铂医药子公司诺纳生物一致同意授权给辉瑞YL215（HBM9033）是由宜联生物和和铂医药共同开发的靶向MSLN的ADC药物，HBM9033中的全人源单克隆抗体（mAb）由和铂医药的Harbour Mice平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合，同时HBM9033采用了宜联生物最新一代TMALIN平台技术偶联而得。2023年12月15日，宜联生物和和铂医药子公司诺纳生物一致同意诺纳生物有权就双方共同开发的ADC产品HBM9033许可给被许可第三方辉瑞，宜联生物有权基于诺纳生物与辉瑞合作获得一定比例的分许可分成。2023年8月28日宣布，和铂医药宣布在美国启动HBM9033的临床试验。2.7 YL221和YL222：授权给复宏汉霖生物2022年12月，宜联生物与复宏汉霖生物达成合作授权协议。根据该协议约定，复宏汉霖将获得宜联生物基于其自主知识产权的 ADC平台技术针对两个指定靶点（EGFR和PD-L1）的独家、可分许可的权利，以供复宏汉霖于许可区域内（即全球范围）发现、研究、开发、生产、使用和商业化待开发ADC产品。宜联生物将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款、分级特许权使用费，以及依据开发阶段的第三方分许可分成。2023年10月27日，复宏汉霖宣布，其与宜联生物的合作开发的两款ADC产品，包括靶向EGFR的新型ADC候选药物注射用HLX42（YL221），及靶向PD-L1的新型ADC候选药物注射用HLX43（YL222），已经同步获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。  写在最后  宜联生物虽成立不久，但凭借其独有的TMALIN技术平台深受国内外药企的青睐，包括再鼎医药、复宏汉霖、BioNTech和罗氏等，共同合作开发多款产品。目前其在研管线中，只有YL201和YL205还没有授权出让，分别处于临床2期和IND申报阶段，都显示出很好的活性，此次宜联生物与BioNTech达成的18亿美元交易，可能包括这两款产品。参考文献1.https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav2.https://cn.medilinkthera.com/pipeline-details/33.Abstract 563: Preclinical development of YL202, a novel HER3-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel DNA topoisomerase I inhibitor for treatment of solid tumors 4.YL202/BNT326, a HER3-targeted ADC, in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer and breast cancer: Preliminary results from a first-in-human phase I trial.5.Preclinical development of YL205, a novel NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase I inhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors6.Abstract 2615: Preclinical development of a next generation antibody drug conjugate (ADC) targeting cMET for treatment of solid tumors   BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）6月26日（周三）13:30-17:30会前私董会★ 走进东曜-双抗&ADC私董会地点：东曜药业全球研发服务中心7楼瑞云报告厅 （ 苏州工业园区长阳街120号）规模：定向邀请50人，新药研发创始人、投资合伙人、临床医生为主联合主办：东曜药业策划：吴辰冰、黑永疆、肖亮13:00-13:30 签到&欢迎茶歇13:30-13:35 欢迎辞刘 军：东曜药业CEO兼执行董事 13:35-14:30 对话：Recap of ASCO，立项&临床开发策略周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任朱    义：百利天恒药业创始人、董事长杨建新：基石药业CEO黑永疆：智康弘义CEO（主持） 14:30-15:00 From Quality Perspective, 抗体/ADC如何降本增效？李鸿阳：东曜药业质量管理副总裁 15:00-15:40 Break &东曜产业化基地参观15:40-17:30 全员讨论，对话Biotech掌门人/临床医生/投资合伙人上半场：● 临床医生视角，一线治疗：双抗vs.ADC的机会点；临床中后期开发策略● 双抗ADC会是新的开发趋势么？有哪些“误区”值得警惕？● CDMO如何选？价格、口碑、效率、对接人、国际化项目经验、踩过坑？吴辰冰：岸迈生物创始人/总裁、BiG执委（主持）下半场：● 授权合作，如何选择partner？与MNC谈判策略，首付款如何谈？● Biotech CEO视角，从Armbrx案例看国内biotech并购机会等● 投资人视角：下一代双抗&ADC投资价值肖   亮：宜联生物联合创始人/COO（主持）讨论：全员受邀嘉宾走进东曜-双抗&ADC私董会咨询BiG：Kathy，17621909690（同微信）公开会议报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

扫描二维码即可下载《数图药讯》2024年第21期目   录政策解读1. 国家医保局办公室：关于加强区域协同 做好2024年医药集中采购提质扩面的通知2. 国家医保局：关于进一步推广三明医改经验 持续推动医保工作创新发展的通知3. 国家药监局 国家卫生健康委：关于加强右美沙芬等药品管理的通知4. 国家药监局：关于发布仿制药参比制剂目录（第八十批）的通告（2024年第19号）5. 广东省药品交易中心：关于公布广东省第三方药品电子交易平台部分第四批报名挂网药品挂网信息的通知（20240508批次）行业动态1. 药讯动态：重磅获批2. 药讯动态：重磅临床3. 药企动态：市场动态零售品类数据洞见1. 免疫相关疾病药品市场趋势分析2. 塞来昔布零售放大市场销售分析3. 骨关节炎相关治疗药品零售分析政策解读1、国家医疗保障局办公室：关于加强区域协同 做好2024年医药集中采购提质扩面的通知5月20日，国家医保局发布《关于加强区域协同 做好2024年医药集中采购提质扩面的通知》，对今年的集采工作提出扩大联盟范围、加强统筹协调、聚焦重点领域、完善执行机制等四部分内容。具体信息请登录国家医保局官网查看。相关文件请扫描上方二维码查看2、 国家医疗保障局：关于进一步推广三明医改经验 持续推动医保工作创新发展的通知5月24日，国家医保局发布《关于进一步推广三明医改经验 持续推动医保工作创新发展的通知》，明确要落实好三明医改取得的制度性成果。围绕“三医”协同发展和治理，通知从加快药品耗材集采改革进度、加大医保支持基层医疗机构力度、着力提升医保支付管理水平等6个方面明确将要开展的“任务清单”。具体信息请登录国家医保局官网查看。相关文件请扫描上方二维码查看3、国家药监局 国家卫生健康委：关于加强右美沙芬等药品管理的通知5月21日，国家药监局、国家卫健委发布《关于加强右美沙芬等药品管理的通知》，对右美沙芬等药品生产、购买、储存等的不同要求再次作出详细说明。自2024年7月1日起，未取得相应品种定点生产资格和生产需用计划的企业不得生产右美沙芬、纳呋拉啡、氯卡色林、含地芬诺酯复方制剂、咪达唑仑原料药和注射剂。上述品种不得委托生产。具体信息请登录国家药监局官网查看。4、国家药监局：关于发布仿制药参比制剂目录（第八十批）的通告（2024年第19号）经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第八十批）。附件：化学仿制药参比制剂目录（第八十批）相关文件请扫描上方二维码查看5、广东省药品交易中心：关于公布广东省第三方药品电子交易平台部分第四批报名挂网药品挂网信息的通知（20240508批次）根据《关于公布部分第四批报名挂网药品价格审核结果的通知（20240508批次）》（以下简称《通知》）的审核结果及相关工作安排，广东省第三方药品电子交易平台（以下简称省平台）已将符合挂网要求的药品在新招采子系统进行挂网，现将相关事项进行通知。具体信息请登录广东省药品交易中心官网查看。相关文件请扫描上方二维码查看行业动态01药讯动态：重磅获批和重磅临床最近重磅获批上海倍而达药业有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）获得NMPA批准上市。该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。 再鼎医药“注射用舒巴坦钠/注射用度洛巴坦钠组合包装”获得NMPA批准上市，用于治疗18岁及以上患者由鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。 海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊获得NMPA批准上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。 信达生物替妥尤单抗注射液的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED）的治疗。替妥尤单抗（研发代号：IBI311）是一款重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体。最近重磅临床宜联生物申报的1类新药注射用YL205获得CDE临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。根据宜联生物官方公开资料，YL205是特异性靶向NaPi2b的下一代抗体偶联药物（ADC），以新型拓扑异构酶I抑制剂为有效载荷。 百极优棠申报的1类新药BPYT-01胶囊获得CDE临床试验默示许可，拟开发用于超重和肥胖。公开资料显示，BPYT-01是一款口服小分子GLP-1促泌剂，此前其针对2型糖尿病的临床试验申请已获得CDE批准，并已经完成1期临床研究首剂量入组。 宜联生物申报的1类新药注射用YL205获得CDE临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。根据宜联生物官方公开资料，YL205是特异性靶向NaPi2b的下一代抗体偶联药物（ADC），以新型拓扑异构酶I抑制剂为有效载荷。 罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司申报的1类新药vixarelimab注射液获CDE批准临床，拟开发治疗溃疡性结肠炎。根据公开资料，vixarelimab（RG6536）是一款潜在“first-in-class”阻断OSMRβ的全人源单克隆抗体，目前在国际上处于2期临床阶段。 02药企动态：市场动态5月22日，渤健宣布，已经与Human Immunology Biosciences（HI-Bio™）达成收购协议。根据协议，渤健将以11.5亿美元预付款和高达6.5亿美元的潜在里程碑付款收购HI-Bio。 5月23日，达歌生物（Degron Therapeutics）宣布与武田制药签订了合作开发及独家许可协议，以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。根据协议条款，达歌生物将获得首付款，并有资格获得未来潜在的临床前、临床开发和商业化里程碑的付款，总额最高可达12亿美元。除此之外，达歌生物还有资格获得任何潜在商业化产品的销售特许权使用费。双方可以选择扩大合作范围，以纳入更多靶点。此外，武田将对达歌生物进行股权投资。达歌生物仍然保留其自有管线的全部所有权。5月24日，盛禾生物于港交所正式上市，盛禾生物本次全球发行约3415万股，定价为每股13.50港元，集资总额约4.61亿港元。零售品类数据洞见01免疫相关疾病药品市场趋势分析图1：2021-2023免疫相关疾病药品零售（放大市场）销售额数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据中国医药工业信息中心2021-2023免疫相关疾病药品零售（放大市场）销售额整体呈增长趋势，2023年Q4销售额达112.29亿元。 02塞来昔布零售放大市场销售分析图2: 2020-2023年塞来昔布零售（放大市场）销售额数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据中国医药工业信息中心塞来昔布是非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素生成。主要用于缓解骨关节炎症状和体征，缓解疼痛及原发性痛经。每年Q4塞来昔布销售额较高，可能与关节炎好发于冬季有关。 03骨关节炎相关治疗药品零售分析图3: 2020-2023年骨关节炎治疗药品零售（放大市场）销售额数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据中国医药工业信息中心目前临床用于治疗骨关节炎的药品有盐酸氨基葡萄糖胶囊、塞来昔布胶囊、双氯芬酸钠缓释片等，种类繁多，品种销售额集中度较低。2023年Q4，销售额占比前三的药品分别为盐酸氨基葡萄糖片（14.79%）、盐酸氨基葡萄糖胶囊（13.42%）和通络祛痛膏（12.20%）。来源：医药地理、国家药监局、腾讯、新浪等。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001