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MET
抑制剂研发之路:从
INC280
的序幕到
卡马替尼
的舞台 | 第一现场
2024-06-25
·
研发客
ASCO会议
临床结果
临床3期
临床1期
//
卡马替尼
已被各类
肺癌
的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 6月11日,首个获得
FDA
批准的
MET抑制剂卡马替尼(capmatinib)
MET
抑制剂卡马替尼(capmatinib)在中国正式获批,一线治疗
METex14跳跃突变非小细胞肺癌(NSCLC)
。
卡马替尼
的获批,为
诺华
在中国的
肺癌
版图又增添一款重磅产品。据悉,
卡马替尼
将参与今年医保谈判,致力于为更多患者带来获益。
卡马替尼
作为首个研发的
MET
抑制剂,从发现伊始,到最终的临床可及,又经历了怎样的药物研发与临床试验之旅呢? 蜕变: 从
INC280
到
卡马替尼
在
卡马替尼
的早期研发阶段,其研发代码还被研究人员称作
INC280
,当年承载着希望的开启。直到现在,还有很多经历过它的医生和研发人员,还对
INC280
这个代号有着深深的回忆与情感。 INC280是基于对
MET
基因在
肿瘤
发生发展中作用的深入理解,通过药物设计和筛选技术发现的小分子化合物。该药物分子高度选择并强效抑制MET激酶,这是一种涉及多种细胞过程的酶,其活性异常可能导致细胞无法控制的生长和
肿瘤
的发展。 经研究证实,
INC280
通过抑制MET激酶的活性,阻断其信号传导,从而抑制
肿瘤
细胞的增殖和存活。同时,该药还可以降低
肿瘤
对其他靶向药物的耐药性,提高治疗效果。 早在2011年,
诺华
开展了
INC280
单药治疗
实体瘤
的I期临床研究。2014年ASCO大会报道该研究结果,
INC280
在非
小细胞肺癌
、
肝细胞癌
、
结直肠癌
等多个瘤种中均有抗
肿瘤
活性。
INC280
的I期临床研究会议壁报(2014 ASCO大会) 而在当时,
MET
药物开发在全球正处于低谷期。2014~2015年间,抗体
onartuzumab
、小分子
tivantinib
相继宣布在
非小细胞肺癌
的3期临床失败。失利受诸多因素影响,其中关键因素之一在于未找到
MET
精准适用人群。 转机也在2014年出现。2014年《自然》杂志报道的美国癌症基因研究组(TCGA)数据显示,高达4.3%的
非小细胞肺癌
会出现MET 14外显子跳跃突变。 这是在对
肺癌
等
癌症
的分子机制深入研究时发现的一种基因变异。这一突变使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低,引起下游信号的持续激活,促进
肿瘤
细胞的生长和扩散。 结合学术界的重大发现,以及I期研究为临床概念验证(Proof of Concept, PoC )基础,
诺华
在当时做出重要研发决定,将持续推进
INC280
在
肺癌
人群的探索,并将研发方向聚焦于METex14这一精准人群中。紧接着,
诺华
于2015年启动了
INC280
的GeoMETry mono-1研究。 这是一项全球多中心临床研究,旨在探索
MET
抑制剂在
METex14跳突及MET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)
MET
扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。在这项研究中,队列5b和队列7特别纳入了METex14跳突的NSCLC初治患者,以评估
MET
抑制剂在未经治疗患者中的潜在疗效;而队列4和队列6则聚焦于经治患者,旨在研究
MET
抑制剂在已接受过治疗的患者群体中的治疗效果。 2020年公布的临床结果显示,在队列5b的28例初治患者中,两项主要终点客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)分别达到68%和12.6个月。 针对METex14跳突人群,在当时化疗疗效有限、缓解率很低(ORR约30%)的治疗背景下,
卡马替尼
的优异疗效给
肺癌
医生和患者带来极大鼓舞。 此项研究结果报道后,
卡马替尼
迅速于2020年5月获得
FDA
加速批准,成为首个在美国上市、用于全线治疗METex14跳突晚期NSCLC的特异性
MET
抑制剂。而后在2022年8月,基于队列6、7验证性队列的一致数据,转为常规批准,成为
FDA
首个正式批准的
MET
抑制剂。 最新GeoMETry mono-1结果显示,在METex14跳突NSCLC初治患者的ORR和DCR分别达到68.3%和98.3%,中位无进展生存(PFS) 12.5个月,中位总生存(OS) 25.5个月,是目前唯一一款中位OS超过两年的
MET
抑制剂。 自I期研究启动以来,经过长达约十年的不懈努力,
卡马替尼
成功完成了从PoC到商业化的蜕变,并最终获得了
FDA
的正式批准。 2020年后,
卡马替尼
相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市。目前,
卡马替尼
已被各类
肺癌
的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 缘起: 一场中国创新与MNC研发的携手 2006年前后,正值全球小分子药物研发热潮,
诺华
公司每年都会组织全球最权威的专家坐在一起,召开专家顾问会,共同讨论在研化合物的研发方向。连续5年,时任广东省肺癌研究所所长、
广东省人民医院
首席专家吴一龙教授每年都被邀请去参加这个会。 当时,
INC280
也作为在会上被讨论的新药分子之一。“我记得非常清楚,2010年我们在花园酒店开了一个专家顾问会,大家来研讨这个药该怎么研发。”吴一龙教授在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中,有这样一段回忆。 恰逢2008年,吴一龙教授与美国哈佛大学的合作研究有一项重要发表,证实
MET
扩增是
EGFR-TKI
EGFR
-TKI的重要耐药机制。而
肺癌
EGFR
突变在中国和远东地区也是非常常见的。吴一龙教授当即提出建议,
INC280
应该放在
EGFR
靶向耐药之后使用,并应该用双靶点抑制的方法来做,即原来的
EGFR
抑制剂还继续用,一旦发现
MET
异常就加用
INC280
。众多专家的意见碰撞后,最终选定了吴一龙教授的建议。 然而,当时国内关于MRCT的法规主要基于2002年《药品注册管理办法》,明确要求临床研究用药物必须是在境外注册或已进入临床II/III期的药物。这一规定使得外企在中国进行I期临床试验面临诸多挑战。 2011年,
诺华
前资深研发人员彭彬博士被委以重任,前往上海建立
诺华
在中国的肿瘤转化研究中心。他带着公司总部对他的期许,希望在国内及亚太地区开展
卡马替尼
I期临床试验等全球早期临床项目。
INC280
研发项目在上海正式启动 面对法规的限制和外界的质疑,彭彬积极向
CDE
建议,先在韩国、新加坡等国家完成I期临床试验,然后在中国进行II期试验。然而,令人意外的是,
CDE
的审评专家们给了积极的反馈,希望
诺华
能在中国同时进行I期爬坡临床试验,来探索中国患者的临床数据。 这一临床研究法规的升级与转折,使得
诺华
开创先河,成为首个在中国开展I期药物临床研究的跨国药企。 获益于该项政策,2013年,
诺华
正式获得
CDE
批准,启动了全球首个双药联合、针对
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药后继发
MET
扩增
NSCLC
的临床试验,即
卡马替尼
与
吉非替尼
的联用。 这项全球多中心Ib/II期研究,共有欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与,其中中国就有4个中心。由吴一龙教授担任研究的全球主要研究者(PI)。 2018年8月,研究结果正式在线首发于JCO杂志。一经发表后即引发行业的广泛关注。 研究结果显示:继发
MET
扩增在
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药患者的发生率约为20%。
卡马替尼
联合
吉非替尼
在全部患者中的ORR达到27%,其中
MET
基因拷贝数≥6的患者II期研究的ORR为47%。对
EGFR
耐药的
MET
扩增人群,
卡马替尼
联合
吉非替尼
的方法可行,安全性可控。 2021年ASCO会议进一步更新了中位OS结果,达到13.9个月,超过了一年。 “这项研究,宣告找到
EGFR突变型肺癌
EGFR
突变型肺癌靶向治疗后
C-MET
扩增耐药的克服之道。”在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中,吴一龙教授有这样一段评价。 遵循该研究结果,后续的多个
MET
药物也陆续开展了
MET
与
EGFR
联用研究。同时,
诺华
也进一步拓展与三代
EGFR
联合的临床布局。 一项
卡马替尼
联合三代
EGFR
抑制剂nazartinib治疗
EGFR
突变NSCLC的Ib/II期研究结果显示,在重度经治、既往接受过1/2代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI进展、
MET
阳性(GCN≥4和/或IHC3+)患者中,观察到ORR为43.5%,DCR达到65.2%。 依据clinicaltrials.gov数据,
卡马替尼
的联用策略已拓展到
EGFR
、
PD-1
等各类抗体和小分子,覆盖多个常见
实体肿瘤
。具体有,与
EGFR
/
c-MET
双抗amivantamab联用治疗
NSCLC
,与
纳武利尤单抗
联合二线治疗
NSCLC
,与
spartalizumab
联用治疗
NSCLC
、
肝细胞癌
,联合
EGFR抗体西妥昔单抗
EGFR
抗体西妥昔单抗治疗
结直肠癌
等。 其中与
纳武利尤单抗
联合二线治疗
EGFR
野生型晚期NSCLC的II期临床结果,已于近期发表在Lung Cancer杂志中。结果显示,高
MET
组和低
MET
组均观察到
肿瘤
缓解。 可以看到,
诺华
对
卡马替尼
的规划不仅限于
肺癌
,在
结直肠癌
、
肝细胞癌
、
乳腺癌
等
MET依赖性实体肿瘤
MET
依赖性实体肿瘤中都有早期探索,且已获得初步的临床积极结果。 传承: 唯一mOS超两年MET TKI在中国绽放
卡马替尼
临床前数据显示,相比其他同类产品,
卡马替尼
具有同类最低的IC50,仅0.13nM,抑制效力更高。其对
MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌
MET
ex14跳跃突变非小细胞肺癌全球人群的优异疗效,也在GeoMETry mono-1研究中得到证实。 在
卡马替尼
的研发策略中,中国市场一直是
诺华
全球规划的重要着力点。2021年,
诺华
启动专门针对中国
MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌
MET
ex14跳跃突变非小细胞肺癌患者的GeoMETry-C研究,再次把研究PI接力棒交给卡马替尼研发见证人吴一龙教授,研究入组受到了国内多家研究中心的踊跃支持。 这项多中心、单臂、II期临床研究的队列1结果在2022 ESMO ASIA会议中公布,并支持
卡马替尼
最终在2024年6月获得国家药监局批准上市。 GeoMETry-C队列1结果显示,在可评估集中,BIRC(盲态独立审查委员会)评估缓解率(ORR)为61.5%,INV(研究者)评估缓解率(ORR)达69.2%,疾病控制率(DCR)为100%,疗效与全球人群的数据一致。此外,中国人群中所有级别不良事件(AE)及3-4级AE发生率均低于全球人群,安全性更优。 不仅如此,
卡马替尼
作为高选择
MET
抑制剂,可有效穿过血脑屏障,在脑转移患者中也显示出初步疗效。GeoMETry-C结果披露,在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率(iCR)达50%,颅内疾病控制率(iDCR)高达100%。Geometry mono-1结果也显示,基于BIRC评估的iORR和iDCR分别为54%和92.3%。 最近一项名为RECAP的全球真实世界研究结果,初治患者ORR达到68%,针对颅内患者的icORR和icDCR分别达到为46%和91%。 至此,
卡马替尼
在全球的临床应用已有4年时间。多项真实世界研究数据,不仅验证了
卡马替尼
在真实世界中与临床研究中疗效的一致性与稳定性,其安全性数据也显示出保持患者生活质量的优势。与其研发总部沟通后,对方对
卡马替尼
给出 “Clean Drug”的称号,主要由于其独特的药物分子设计与制剂工艺,促成了疗效和安全性的双重优势,令患者生存获益的同时最大可能保证其生活质量。 信念: 持续提升对
肺癌
及
实体瘤
患者的助益 至此,
卡马替尼
的临床探索覆盖了
非小细胞肺癌
的METex14跳跃突变、原发
MET
扩增、继发
MET
扩增等细分人群,且建立了精准生物标志物筛选方法。同时,在其他适应症如
肝细胞癌
、
结直肠癌
也曾有过早期的临床探索。 此外,
卡马替尼
还开启了首个
肺癌
少见突变围手术期靶向治疗的研究探索。一项
卡马替尼
用于MET ex14+
晚期NSCLC
辅助/新辅助治疗的IIT,由
中山大学肿瘤防治中心
I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任作为主要研究者。 首个
肺癌
少见突变靶向新辅助/辅助研究设计 在
肺癌
领域,
诺华
在中国已商业化的产品不止
卡马替尼
。2022年3月,
达拉非尼
/
曲美替尼
组合获得国家药监局批准,治疗
BRAF
V600突变阳性转移性NSCLC;二代
ALK-TKI抑制剂塞瑞替尼
也相继在国内获批
ALK阳性NSCLC
ALK
阳性NSCLC一线、二线的治疗。两款产品也顺利进入国家医保药品目录。 此外
诺华
在研管线布局了多个热门靶点,包括针对耐药基因NRF2/KEAP1的靶向药物MGY825,靶向Helios/lKZF2的分子胶降解剂KFA115,以及针对SSTR的核药
Lutathera
。 新药研发路漫漫其修远,用新型治疗方式实现对患者最大的助益,
诺华
这份求索的心将永不止步,持续向前。 (备注:本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考,目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平,非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。) 审批码TAB0027100-64274,有效期至2025-06-25,资料过期,视同作废。 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 总第2145期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com
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机构
US Food & Drug Administration
Novartis AG
广东省人民医院
[+2]
适应症
肺癌
肿瘤
实体瘤
[+6]
靶点
c-Met
EGFR
PD-1
[+2]
药物
盐酸卡马替尼
Onartuzumab
替万替尼
[+8]
标准版
¥
16800
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