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研发 | 泛素-蛋白酶体通路及其药物研发进展
2023-06-28
·
CPHI制药在线
蛋白降解靶向嵌合体
引进/卖出
临床1期
临床3期
关注并星标CPHI制药在线 泛素-蛋白酶体是“消化”细胞内蛋白质的重要途径之一,它能调控多个重要的生命活动,如细胞增殖、分化、凋亡、DNA 修复等。近年来,人们逐渐认识到泛素-蛋白酶体系统的异常与多种不同疾病的发生密切相关,包括神经退行性疾病阿尔兹海默症、亨廷顿病、
癌症
、心血管和呼吸系统疾病等。在
神经退行性疾病
中,外源或者内源因素可以引发神经细胞内外蛋白质的错误折叠,从而影响泛素-蛋白酶体的降解功能而导致大量蛋白的异常堆积,甚至细胞死亡。而
肿瘤
的发生则与细胞过度增殖以及抗凋亡能力增强有关。泛素-蛋白酶体通过促进抑癌蛋白如
P53
的降解或者阻滞致癌蛋白降解而影响
肿瘤
细胞的存活。在近几十年的研究中,泛素-蛋白酶体作为一个庞大的蛋白质机器,成为科学家们研发疾病潜在有效药物的重要靶点。 泛素-蛋白酶体途径作用机制 泛素-蛋白酶体途径需要包括泛素(ubiquitin,Ub)、泛素激活酶 E1( ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素聚合酶(亦称泛素载体蛋白)(
ubiquitin-carrier protein,E2
)、泛素连接酶(ubiquitin-ligating enzyme,E3)、
26S蛋白酶体(26S proteasomes)
和去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)等相关物质的参与。 泛素-蛋白酶体途径由底物蛋白质泛素化和底物通过蛋白酶体降解2个过程组成。泛素是一条由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。泛素通常以2种形式存在,一种是游离形式,另一种形式是与受体蛋白共价结合。泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基或受体蛋白N端的α-氨基共价结合的过程称为泛素化。泛素化是一个由泛素激活酶 E1,泛素聚合酶E2 和泛素连接酶E3等介导的多酶级联反应。 泛素激活酶E1在进化中很保守,是一种 ATP 依赖的酶,通过与泛素的 C 端形成高能硫酯键而激活泛素。与
E1
不同,细胞内存在多种 E2。
E2
与活化的泛素结合形成
E2
-泛素复合体,
E2
协助特异性 E3将活化的泛素转移到底物。泛素连接酶 E3是泛素化反应系统中数量最大、结构最多样、调控机制最为复杂的成员,它可以直接与底物或通过辅助蛋白与底物相互作用,从而决定泛素介导底物蛋白质降解的选择性。哺乳动物细胞内的
E3
主要有三大类,即含HECT( homologous to E6-AP C-terminal) 结构域的
E3
、含环指结构( RING finger)的
E3
、含U-box 的
E3
。
E3
在泛素化过程中的作用主要包括3个阶段:
E3
与
E2
的相互识别与作用、E3 与底物蛋白质的相互识别与作用、E3 催化泛素与底物蛋白质的连接及泛素与泛素之间的连接。最终,泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基发生共价结合,而这些泛素分子上的48位、63 位赖氨酸又可以作为修饰位点,如此,底物蛋白上可以形成多泛素链。一般地,由48位赖氨酸残基连接的4个或更多个泛素的底物蛋白质可以被 26S 蛋白酶体识别并将其降解,而由63位赖氨酸残基连接的泛素链则不参与蛋白质的降解过程,其主要与细胞内信号转导过程和 DNA 修复等相关。 泛素在泛素化修饰的底物蛋白质被26S 蛋白酶体降解之前,可以被去泛素化酶( deubiquitinating enzyme,DUB) 水解脱离下来,从而避免其与底物蛋白一道被降解,解离下来的游离形式的泛素可以被循环使用。蛋白酶体是一种巨大的具有四级结构的复合蛋白酶(约2000 kD),具有多种蛋白水解酶的活性,其蛋白降解功能主要依赖于泛素化过程。26S蛋白酶体由20S 核心复合物( core particle,CP) 和19S 调节复合物( regulatory particle,RP,也称PA700) 组成。其中,20S是由4个同轴的、7个亚基组成的七聚体环叠而成的中空桶装结构。两侧外环由 αl-α7 亚单位组成,2 个内环由 β1-β7 亚单位组成。3 个组成型表达的β亚基( β1、β2、β5) 具有苏氨酸蛋白酶活性位点(分别为“半胱天冬酶-样”活性位点、“胰蛋白酶-样”活性位点、“胰凝乳蛋白酶-样”活性位点),且被封闭在降解腔的内侧,从而有效阻止正常折叠的蛋白质进入降解腔。19S 调节复合物可以识别泛素化底物,去折叠底物并释放游离形式的泛素,打开 α 环上的降解通道并将去折叠的底物送入降解腔。所以,泛素-蛋白酶体介导的迅速且不可逆的特异性蛋白质降解是一个高度复杂、受到严格调控的生命过程。 泛素-蛋白酶体通路(来源文献[1]) Ub:泛素;E1:泛素激活酶;E2:泛素载体蛋白;E3:泛素连接酶;
DUB
:
去泛素化酶
泛素-蛋白酶体与药物研发 目前已报道的多种人类疾病与蛋白酶体通路的异常有关。经批准的蛋白酶体抑制剂也已成功用于治疗
多发性骨髓瘤
、
套细胞淋巴瘤
等
癌症
,而正在开发的多个靶向泛素-蛋白酶体通路不同组分的药物,如去泛素化酶抑制剂等临床前测试药物,泛素化酶调节剂、新的蛋白酶体抑制剂等临床试验药物等也显现出更值得期待的疗效。 01蛋白酶体抑制剂目前已报道的有较好抗
肿瘤
效果的药物有10余种,且用于临床治疗的药物以蛋白酶体抑制剂居多。硼替佐米(Bortezomib)Bortezomib (PS-341)是首个被 FDA 批准的以泛素-蛋白酶体通路为靶点的蛋白酶体抑制剂类药物。
Bortezomib
是一种硼酸二肽,它可以特异性地与20S蛋白酶体的β5亚基的苏氨酸的活性部位结合,有效抑制胰凝乳蛋白酶活性。同时,它也可以与 β1 亚基的苏氨酸的活性部位结合,抑制半胱天冬蛋白酶活性。
Bortezomib
是一类高选择性的可逆抑制剂,也是一种被批准用于治疗
多发性骨髓瘤
的药物。暴露于
Bortezomib
可以稳定 p21,p27,
p53
蛋白以及促凋亡Bid和
Bax
蛋白,阻断细胞内
NF-κB
通路的激活,导致
肿瘤
细胞死亡。 Carfizomib 作为第二代蛋白酶体抑制剂类药物,于2012 年被 FDA 批准用于治疗已经使用过
Bortezomib
治疗的
多发性骨髓瘤
患者。与
Bortezomib
不同,Carfizomib 属于环氧酮类化合物,具有独特的化学结构和选择性,它的环氧酮部分与苏氨酸的羟基和游离 α-氨基相互作用,以不可逆的方式形成吗啉加合物。Carfizomib 与蛋白酶体其他 β 亚基如 β1、 β2 的结合能力要弱于
Bortezomib
,从而降低了对
胰蛋白酶
、半胱天冬酶的活性抑制。
Ixazomib
是首个被批准的口服硼酸酯类
蛋白酶体
抑制剂。数据显示,
Ixazomib
可以以“孤儿药”或者联合其他蛋白酶体抑制剂给药的方式,用于治疗
多发性骨髓瘤
、
全身性轻链淀粉样变
等其他
恶性肿瘤
。此外,蛋白酶体的特殊亚基类抑制剂(β1i、β2i、β5i),也可通过与亚基的结合,以可逆或者不可逆的方式占据蛋白质降解的结合位点,抑制降解、阻滞细胞周期,从而有效抑制
肿瘤
的复发。 02
去泛素化酶
抑制剂去泛素化酶抑制剂作用于
半胱氨酸蛋白酶
和
金属蛋白酶
。现已开发的与19S蛋白酶体相关的去泛素化酶主要有
UCHL5
(or
UCH37)
、
USP14
、
USP7
和
PSMD14 (POH1)
等。
P5091
属于噻吩类小分子抑制剂,它与P22077主要作用于
USP7
。研究发现,对
Bortezomib
治疗产生耐药性的
多发性骨髓瘤
患者中使用
P5091
,可诱导
肿瘤
细胞的死亡。WP-1130、b-AP15均可作用于多个
去泛素化酶
。多泛素化修饰蛋白的累积阻滞细胞周期,从而有效抑制
结肠癌
等
肿瘤
的发展。WP-1130与
Bortezomib
有协同的
肿瘤
治疗作用,而b-AP15更多用于治疗耐Bortezomib药性的
肿瘤
。作为
金属蛋白酶
家族成员之一的去泛素化酶PSMD14,其在细胞内水平负调控多发骨髓瘤细胞的增殖以及患者的生存率,由此,
Cleave Biosciences
公司设计合成了针对
PSMD14
的特异性抑制剂并已进入临床试验前期。 03泛素化酶调节剂E1是泛素化体系中的第一个酶。两种E1 (
Uba1
和
Uba6
)调节了下游泛素化反应。因此,调控E1活性可调节下游某些与
肿瘤
相关蛋白的泛素化。目前,已有多种 E1 抑制剂被报道。例如,
Uba1
的抑制剂PYR-41 和
PYZD-4409
。但已进入临床试验的只有类泛素分子
NEDD8
的E1活化酶抑制剂MLN4924。抑制E1会导致泛素化底物的累积,而 E1 较差的特异性和成药性成为了发展 E1抑制剂的绊脚石。E2 抑制剂具有较强的选择性,提供了在
肿瘤
治疗方面更大的空间。如抑制剂CC0651 通过与CDC34 的结合而发生的构象改变阻滞了Ub 的级联反应。
E3
的数量约有近700个,它能够特异性识别蛋白质底物,从而使得它成为多种相关疾病的治疗靶点。人们可以通过调控底物蛋白质的
E3
来调节目的蛋白,从而有针对性地提高疗效。如
MDM2
是
肿瘤
抑癌基因
p53
的E3,阻断
MDM2
和
p53
的相互作用,可以稳定
p53
,从而阻滞
肿瘤
细胞周期,促进凋亡。Nutlin-3 是第一个以
MDM2
为靶点的 E3 抑制剂。Nutlin-3模拟并占据
p53
与
MDM2
的结合位点,从而避免
p53
被泛素标记而降解。作为另一种稳定
p53
的小分子药物,RITA 通过与
p53
的 N 端结合从而抑制
p53
与
MDM2
之间的相互作用。被批准用于治疗
多发性骨髓瘤(MM)
、
套细胞淋巴瘤(MCL)
、
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes)
的药物 参考资料 [1]陈禹杉,姜天霞,周鲁明,冯仁田,邱小波.泛素-蛋白酶体通路与药物研发[J].中国生化药物杂志,2016,36(12):1-6. [2]刘扬.泛素-蛋白酶体与药物应用[J].大学化学,2019,34(07):60-66. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品及功能性食品的开发与研究。【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Cleave Therapeutics, Inc.
适应症
肿瘤
神经系统变性病
多发性骨髓瘤
[+4]
靶点
p53
UBE2E2
26S proteasome
[+18]
药物
NRD135S-E1
雌二醇
雌三醇
[+4]
标准版
¥
16800
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