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摘要：基孔肯雅病毒疫情具有爆发性和不可预测性，严重影响人群健康和经济发展 。2023 年 11 月，美国 FDA 加速批准了一款基孔肯雅病毒减毒活疫苗 IXCHIQ；2025 年 2 月，美国 FDA 和欧盟委员会又分别批准了一款新的基孔肯雅病毒样颗粒疫苗 Vimkunya 。两项随机、双盲、安慰剂对照试验分别评估了 Vimkunya 在 12 - 64 岁和 65 岁及以上健康人群中的安全性和免疫原性。结果显示，疫苗耐受性良好，不同年龄段人群均产生了一定的免疫反应，但也存在研究人群代表性不足等局限 。Vimkunya 的获批是重要进展，后续还需开展更多上市后研究以明确其在不同人群中的效果。一、基孔肯雅病毒的危害与疫苗研发背景基孔肯雅病毒通过伊蚊在人群中传播，其引发的疫情往往来势汹汹且难以预测 。像 2015 年巴西爆发的疫情，预估病例达 100 万之多。虽然去年全球报告病例数为 62 万，但约 40 亿人生活在受威胁区域。感染该病毒后，患者会出现急性、使人衰弱的症状，持续约 2 周，主要表现为发热和严重关节疼痛。而且，31 - 57% 的感染者症状会持续数月，不少人还会发展成慢性关节疼痛，感染后 3 个月内死亡率更是会增加 4 倍。一旦爆发疫情，不仅会影响大量人群的健康，还会带来严重的经济损失 。为应对这一威胁，疫苗研发至关重要。此前，美国 FDA 在 2023 年 11 月加速批准了 IXCHIQ，这是一款针对 18 岁及以上人群的基孔肯雅病毒减毒活疫苗，但需要开展更多上市后研究 。而病毒样颗粒疫苗因不含遗传物质，无法自我复制，安全性较高。2025 年 2 月，美国 FDA 和欧盟委员会批准了针对 12 岁及以上人群的病毒样颗粒疫苗 Vimkunya 。二、Vimkunya 疫苗在 12 - 64 岁人群中的研究Jason Richardson 及其同事开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估 Vimkunya 在 12 - 64 岁非流行地区健康人群中的安全性和免疫原性 。研究招募了 3258 名参与者，其中 2790 人接种疫苗，464 人接受安慰剂。参与者年龄中位数为 38 岁，分为 12 - 17 岁、18 - 45 岁、46 - 64 岁三个年龄组。疫苗含有来自基孔肯雅病毒塞内加尔株 37997 的 40µg 纯化病毒样颗粒（包括衣壳蛋白 C 和包膜蛋白 E1、E2）、300µg 佐剂氢氧化铝和无防腐剂及抗生素的稀释液，采用单剂量注射方式接种 。研究通过在第 8、15、22 和 183 天的随访评估不良事件，并检测基孔肯雅病毒中和抗体 。由于当前基孔肯雅病例较少，难以开展基于预防感染或发病的标准 3 期疗效试验，所以该试验主要基于保护生物标志物的刺激来评估安全性和免疫原性。此前 2 期试验中接种 Vimkunya 疫苗者的血清在非人灵长类动物被动转移实验中发现，中和滴度（NT80）达到 100 或更高可能预示着临床获益 。结果显示，疫苗耐受性良好 。疫苗组 2790 名参与者中有 1257 人（45.1%）报告了不良事件，安慰剂组 464 人中有 161 人（34.7%）报告了不良事件。但疫苗组中只有 3 人（0.1%）出现 3 级或以上与疫苗相关的特殊不良事件，其中 1 起事件可能与疫苗相关且被列为严重不良事件 。血清反应率在第 8 天为 46.6%，第 22 天升至 97.8%，到第 183 天仍有 85.5% 的参与者可检测到抗体。抗体峰值几何平均滴度在第 22 天为 1618，到第 183 天降至 337.73 。12 - 17 岁年龄组的抗体反应略高于 18 - 45 岁年龄组 。三、Vimkunya 疫苗在 65 岁及以上人群中的研究Lauren Tindale 及其同事进行了另一项研究，评估 Vimkunya 在 65 岁及以上人群中的安全性和免疫原性 。该研究招募了 413 名参与者，其中 206 人接种疫苗，207 人接受安慰剂。参与者年龄中位数为 70 岁，344 人（83%）有欧洲血统，49 人（12%）有非洲血统，242 人（59%）为女性，171 人（41%）为男性。研究设计与上述试验相似，主要临床终点相同，随访时间为第 15、22 和 183 天 。结果显示，该年龄组报告的总不良事件数比 12 - 64 岁人群更少，疫苗组和安慰剂组之间无显著差异，且未观察到严重的疫苗相关不良事件 。疫苗组进一步分为 65 - 74 岁和 75 岁及以上两个亚组，血清反应率虽低于 12 - 64 岁人群，但仍较高，在第 183 天为 75.5%，第 22 天为 87.3% 。第 22 天几何平均滴度为 723.93 ，第 183 天降至 233.02 。65 - 74 岁和 75 岁及以上两个亚组的血清学反应无显著差异 。四、研究的优势、局限与展望这两项研究的最大优势在于测试了广泛年龄段（12 岁到 75 岁以上）的参与者，并且在老年参与者中发现了良好的安全性 。然而，研究也存在一些局限性。一方面，具有与疫苗最可能使用的流行地区相似遗传背景的参与者占比很少；另一方面，尚未充分证明疫苗的临床获益 。总体而言，Vimkunya 疫苗的获批是基孔肯雅病毒防治领域的重要进展 。当未来全球任何地方再次爆发基孔肯雅疫情时，这款疫苗将为美国、欧盟旅行者及其他人群提供保护，随着更多国家监管机构的批准，其应用范围将进一步扩大 。此外，为了让低收入和中等收入国家也能使用这款疫苗，相关合作正在开展，以降低疫苗价格，提高可及性 。不过，还需要开展更多上市后研究，明确遗传背景和既往感染对疫苗反应的影响，进一步验证其临床效果，为全球防控基孔肯雅病毒提供更坚实的依据 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

*仅供医学专业人士阅读参考在当下的互联网语境里，跟“油腻”俩字结伴出现的往往都是一些让人直皱眉头，甚至直接生理性不适的特征，至少奇点糕脑子里绝对有画面，所以也经常提醒自己要“反油腻”。但是吧，人体的免疫系统好像还没有这种觉悟，比如最近Immunity期刊发表的一篇研究论文就显示，耐药癌细胞进入“油腻状态”，才会教唆中性粒细胞抑制抗肿瘤免疫应答！来自美国贝勒医学院张翔教授团队的研究显示，撑过PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗，存活下来的耐药三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，会上调自身合成花生四烯酸（AA）等脂质的能力，在癌细胞内形成脂滴，并通过近距离释放富含AA外泌体的方式，调控肿瘤微环境内的中性粒细胞过表达PD-L1和前列腺素 E2（PGE2），进而抑制CD8+T细胞向肿瘤浸润并诱导它们进入耗竭状态，因此靶向AA合成、代谢与转移，或可有效逆转TNBC的耐药。一图总结论文核心内容与其它亚型乳腺癌相比，TNBC已经算是免疫治疗比较“吃得开”的类型了，PD-1/L1抑制剂与紫杉醇等化疗药物的联合治疗，已被证实可延长晚期TNBC患者总生存期（OS），但获益患者的占比并不算大，更多见的情况还是初治收效一般，或是在停药后再度发生疾病进展。把这背后的原因好好搞清楚，免疫治疗才可能进一步去破局。在本次研究中，研究者们首先挑选了成瘤后微环境内相对富集中性粒细胞的TNBC细胞系进行建模，发现PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗仅能完全清除2208L细胞系、且能够建立长期免疫记忆，联合治疗对其它3种TNBC细胞系均疗效有限，但停止联合治疗后仍有少数小鼠出现复发，从复发灶中分离出的细胞也比亲代细胞的耐药性强了不止一点。但进一步分析显示，这些耐药TNBC细胞本身的增殖能力并未提高，反倒是脂肪酸和脂类代谢相关通路明显活跃，且脂质组学分析显示，TNBC细胞内含有大量甘油三酯（TGs），它们以脂滴（lipid droplets）形式存在；同时，TNBC肿瘤微环境则明显“变冷”，表现为CD8+T细胞等免疫细胞浸润显著减少，且通过敲除围脂滴蛋白（perilipin）的方式干预脂滴形成，就可直接逆转肿瘤微环境免疫抑制性，显著增强CD8+T细胞对肿瘤的浸润和杀伤。敲除围脂滴蛋白干扰TNBC内脂滴形成，即可有效逆转联合治疗耐药换句话说，耐药的TNBC细胞内形成脂滴，是重塑免疫微环境、抑制CD8+T细胞功能的前提，而中性粒细胞正是耐药TNBC肿瘤微环境内占主导地位的免疫细胞类别，且它们的脂质代谢相关基因和PD-L1（即Cd274基因）均显著上调，免疫抑制性特征简直不要太明显。共培养实验也证实，这些中性粒细胞可与癌细胞发生相互作用，此后会在细胞内积聚更多脂质，PD-L1表达也会持续上调，从而具有了在肿瘤局部直接诱导CD8+T细胞耗竭的能力。耐药TNBC微环境内存在大量中性粒细胞既然与癌细胞发生相互作用后，中性粒细胞的免疫抑制性和细胞内脂质增多同步，那调控机制肯定也跟脂质有关，于是研究者们借助IPA生信分析，把花生四烯酸（AA）给揪了出来，并证实它是诱导中性粒细胞表达免疫抑制相关基因的元凶，且TNBC细胞是肿瘤微环境内AA的主要来源，它们会将AA装在胞外小体（EVs）内近距离释放；反过来，也只有中性粒细胞对AA敏感，能够通过COX2-PGE2通路代谢AA，并利用PGE2抑制抗肿瘤免疫。耐药TNBC细胞通过释放含AA的EVs，诱导中性粒细胞具有免疫抑制性最后研究者们也证实，对PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗应答不佳的早期TNBC患者（pCR率偏低），肿瘤微环境就存在中性粒细胞显著富集、T细胞基因特征偏低、AA代谢活跃等一系列特征，完全符合本次研究的发现，因此对AA的合成、代谢和转运途径进行干预，或是通过饮食调整降低AA摄入（减少Ω-6 脂肪酸），都有望在实践中激活抗肿瘤免疫应答，逆转PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗的耐药。参考文献：Yu L, Liebenberg K, Shen Y, et al. Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer[J]. Immunity, 2025.本文作者丨谭硕

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、炎症性疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。 新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。 表1：近期报道的新型药物靶标列举 01 Pelo 近期，在Nature上发表了题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的文章（Ref 1），发现大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，这是合成致死领域的新发现。 通过对超过1200个细胞系进行了全基因组的CRISPR敲除筛选，发现当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后，发现FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。此外，研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（Superkiller complex，SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。进一步地，研究发现FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。然而，如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。总之，该研究认为PELO是一个很有希望的合成致死新靶标，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，而这类患者将获益于PELO靶向药物。 02 PCIF1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的文章（Ref 2），揭示了表观转录因子PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用。 研究发现，全身敲除Pcif1的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力，其肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+ T细胞的激活至关重要，敲除Pcif1显著降低CD8+ T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+ T细胞的激活。研究还发现，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+ T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。总之，该研究为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。 03 MFGE8 近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的文章（Ref 3），发现肿瘤细胞的MFGE8通过促进胞外囊泡（TEVs）分选PD-L1来诱导抗PD-1疗法的耐药性。 研究还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶标，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。 04 HCAR1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的文章（Ref 4），揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点。 研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。总之，该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。 05 UBE2F 近期，在The EMBO Journal上发表了题为“RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis”的文章（Ref 5），揭示了UBE2F-SAG/E2-E3轴通过拟素化修饰RHEB激活mTORC1信号通路，促进肝癌发生发展的分子机制。 研究发现，肝癌患者肿瘤组织中UBE2F表达上调与不良预后正相关。实验显示，沉默UBE2F可抑制肝癌细胞生长、增殖，诱导细胞周期阻滞及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促进RHEB第169位点的拟素化修饰，激活mTORC1。Ube2f敲除可延迟Pten失活诱导的小鼠肝癌发生。UBE2F水平与mTORC1活性正相关，且UBE2F和p-S6同时高表达的患者预后更差，表明UBE2F是肝癌的潜在药物靶标。 06 CERT 近期，在Nature communications上发表了题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的文章（Ref 6），揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓性白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。 该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的AML细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+ AML患者有效。研究发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。该研究为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。 【参考资料】 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年2月25日. 2. 武汉华美生物、复旦大学、医药魔方Pro、BioArtMED、BioArt、AutophagyAdvances、iNature等公开网络资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。