更新于：2024-05-01

NEDD8

NEDD8 ubiquitin like modifier

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Nedd-8、NEDD8、NEDD8 ubiquitin like modifier

+ [3]

简介

Ubiquitin-like protein which plays an important role in cell cycle control and embryogenesis via its conjugation to a limited number of cellular proteins, such as cullins or p53/TP53 (PubMed:9694792, PubMed:10318914, PubMed:10597293, PubMed:11953428, PubMed:15242646, PubMed:14690597). Attachment of NEDD8 to cullins is critical for the recruitment of E2 to the cullin-RING-based E3 ubiquitin-protein ligase complex, thus facilitating polyubiquitination and proteasomal degradation of cyclins and other regulatory proteins (PubMed:9694792, PubMed:10318914, PubMed:10597293, PubMed:11953428, PubMed:20688984). Attachment of NEDD8 to p53/TP53 inhibits p53/TP53 transcriptional activity (PubMed:15242646). Covalent attachment to its substrates requires prior activation by the E1 complex UBE1C-APPBP1 and linkage to the E2 enzyme UBE2M (PubMed:14690597).

关联

100 项与 NEDD8 相关的临床结果

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855

项与 NEDD8 相关的文献（医药）

2024-04-01·International journal of oncology

Advancements in colorectal cancer research: Unveiling the cellular and molecular mechanisms of neddylation (Review).

Review

作者: Tianyu Wang ; Xiaobing Li ; Ruijie Ma ; Jian Sun ; Shuhong Huang ; Zhigang Sun ; Meng Wang

Neddylation, akin to ubiquitination, represents a post‑translational modification of proteins wherein neural precursor cell‑expressed developmentally downregulated protein 8 (NEDD8) is modified on the substrate protein through a series of reactions. Neddylation plays a pivotal role in the growth and proliferation of animal cells. In colorectal cancer (CRC), it predominantly contributes to the proliferation, metastasis and survival of tumor cells, decreasing overall patient survival. The strategic manipulation of the NEDD8‑mediated neddylation pathway holds immense therapeutic promise in terms of the potential to modulate the growth of tumors by regulating diverse biological responses within cancer cells, such as DNA damage response and apoptosis, among others. MLN4924 is an inhibitor of NEDD8, and its combined use with platinum drugs and irinotecan, as well as cycle inhibitors and NEDD activating enzyme inhibitors screened by drug repurposing, has been found to exert promising antitumor effects. The present review summarizes the recent progress made in the understanding of the role of NEDD8 in the advancement of CRC, suggesting that NEDD8 is a promising anti‑CRC target.

2024-02-12·The Journal of biological chemistry

Modulation of Cullin-RING E3 ubiquitin ligase-dependent ubiquitination by small molecule compounds.

Article

作者: Kenneth Wu ; Robert J DeVita ; Zhen-Qiang Pan

Cullin (CUL)-RING (Really Interesting New Gene) E3 ubiquitin (Ub) ligases (CRLs) are the largest E3 family. The E3 CRL core ligase is a sub-complex formed by the CUL C-terminal domain bound with the ROC1/RBX1 RING finger protein, which acts as a hub that mediates and organizes multiple interactions with E2, Ub, Nedd8, and the ARIH family protein, thereby resulting in Ub transfer to the E3-bound substrate. This report describes modulation of CRL-dependent ubiquitination by small molecule compounds including KH-4-43, #33 and suramin, which target the CRL core ligases. We also show that both KH-4-43 and #33 inhibit the ubiquitination of CK1α by CRL4^CRBN. However, either compound's inhibitory effect on this reaction is significantly reduced when a neddylated form of CRL4^CRBN is used. On the other hand, both #33 and KH-4-43 inhibit the ubiquitination of β-catenin by CRL1^β-TrCP and Nedd8-CRL1^β-TrCP almost equally. Thus, neddylation of CRL1^β-TrCP does not negatively impact the sensitivity to inhibition by #33 and KH-4-43. These findings suggest that the effects of neddylation to alter the sensitivity of CRL inhibition by KH-4-43/#33 is dependent upon the specific CRL type. Suramin, a compound that targets CUL's basic canyon, can effectively inhibit CRL1/4-dependent ubiquitination regardless of neddylation status, in contrast to the results observed with KH-4-43/#33. This observed differential drug sensitivity of KH-4-43/#33 appears to echo CUL-specific Nedd8 effects on CRLs as revealed by recent high resolution structural biology efforts. The highly diversified CRL core ligase structures may provide opportunities for specific targeting by small molecule modulators.

2024-02-10·Nature communications

Structure-guided engineering enables E3 ligase-free and versatile protein ubiquitination via UBE2E1.

Article

作者: Xiangwei Wu ; Yunxiang Du ; Lu-Jun Liang ; Ruichao Ding ; Tianyi Zhang ; Hongyi Cai ; Xiaolin Tian ; Man Pan ; Lei Liu

Ubiquitination, catalyzed usually by a three-enzyme cascade (E1, E2, E3), regulates various eukaryotic cellular processes. E3 ligases are the most critical components of this catalytic cascade, determining both substrate specificity and polyubiquitination linkage specificity. Here, we reveal the mechanism of a naturally occurring E3-independent ubiquitination reaction of a unique human E2 enzyme UBE2E1 by solving the structure of UBE2E1 in complex with substrate SETDB1-derived peptide. Guided by this peptide sequence-dependent ubiquitination mechanism, we developed an E3-free enzymatic strategy SUE1 (sequence-dependent ubiquitination using UBE2E1) to efficiently generate ubiquitinated proteins with customized ubiquitinated sites, ubiquitin chain linkages and lengths. Notably, this strategy can also be used to generate site-specific branched ubiquitin chains or even NEDD8-modified proteins. Our work not only deepens the understanding of how an E3-free substrate ubiquitination reaction occurs in human cells, but also provides a practical approach for obtaining ubiquitinated proteins to dissect the biochemical functions of ubiquitination.

项与 NEDD8 相关的新闻（医药）

2024-04-07

·生物探索

Dev Cell | 浙江大学孙毅团队发现全新促癌通路，提出胰腺癌治疗新靶点

引言UBE2F是一种类化E2，通过与拟素化修饰E3 RBX2/SAG偶联，使CUL5类化激活cullin-RING连接酶。UBE2F是否以及如何控制胰腺肿瘤发生以前是未知的。2024年4月3日，浙江大学孙毅团队在Developmental Cell 在线发表题为“The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells”的研究论文，该研究发现UBE2F对于KRAS突变的人胰腺癌细胞的生长是必不可少的。在小鼠KrasG12D胰腺导管腺癌(PDAC)模型中，Ube2f缺失抑制了蓝蛋白诱导的胰腺炎，以及腺泡到导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变的进展。从机制上讲，Ube2f缺失通过阻断Diras2 (CRL5ASB11 E3连接酶的底物)的泛素化使Mapk-c-Myc信号失活。生物学上，DIRAS2抑制了携带突变KRAS的人胰腺癌细胞的生长和存活，而DIRAS2缺失在很大程度上挽救了Ube2f缺失诱导的表型。综上所述，Ube2f和Diras2在小鼠KrasG12D PDAC模型中分别发挥肿瘤促进或肿瘤抑制作用。UBE2F-CRL5ASB11轴可以作为胰腺癌的有效靶标，而UBE2F或DIRAS2的水平可以作为PDAC患者的预后生物标志物。胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)分别是美国和中国癌症死亡的第四大或第五大原因，是最致命的人类恶性肿瘤之一，5年生存率仅为3%-5%，主要原因是诊断较晚和有效治疗有限。慢性胰腺炎是PDAC发生的重要危险因素，在胰腺炎期间，炎症触发腺泡细胞的部分去分化，以获得导管上皮的身份，这种转化被称为腺泡到导管化生(ADM)。在小鼠胰腺上皮内瘤变(mPanIN)形成和PDAC肿瘤形成之前，在小鼠KrasG12D PDAC模型中重现，当胰腺炎诱导时，mPanIN的形成加速。泛素化修饰是一种可逆的翻译后修饰，将NEDD8(神经前体细胞-表达发育下调8)偶联到目标底物的赖氨酸残基上，由NAE (NEDD8激活酶)E1、两种E2中的一种UBE2M/UBC12(泛素偶联酶E2M)或UBE2F(泛素偶联酶E2F)以及几种E3连接酶之一催化。包括RBX1 (RING Box蛋白1)和SAG(凋亡敏感基因)/RBX2 (RING Box蛋白2)。cullin-RING连接酶(CRL)的Cullin亚基是最具特征的生理底物Cullin类泛素化是激活CRLs的必要条件，主要包括CRLs、CRL4A、CRL4B和CRL5，它们通过泛素-蛋白体系统(Ubiquitin-Proteosome System, UPS)使约20%的细胞蛋白泛素化并降解。ube2fe2与E3 SAG/RBX2偶联可类化Cul5并激活CRL5, CRL5由支架Cul5、接头蛋白伸长蛋白B/C、环蛋白SAG/RBX2和底物泛素化和降解的底物结合亚基组成另一方面，UBE2M E2与RBX1偶联，对cullins 1-4进行拟素化，并激活CRLs1-4，使其泛素化并降解许多底物。由于NEDD8和拟素化修饰E2和E3酶的过度表达，拟素化通路在多种人类癌症中被过度激活，更重要的是，拟素化修饰途径的过度激活与癌症患者的不良生存呈正相关。前期研究表明，在肺癌中，NEDD8、NAE1、UBE2M/UBC12、UBE2F、和SAG/RBX2过表达，与癌症患者生存不良相关。在胰腺癌中，NEDD8、NAE1、SAG过表达与患者生存不良呈正相关。此外，最近使用胰腺特异性SAG转基因和敲除小鼠模型的研究表明，SAG是KrasG12D诱导的PDAC发展所必需的。尽管有报道称UBE2F在几种癌症中发挥促进生长的作用，但UBE2F是否以及如何在体外调节KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和存活以及体内胰腺肿瘤的发生，此前尚不清楚。模式图（Credit: Developmental Cell）DIRAS2是DIRAS家族中一个研究较少的成员，该家族有三个成员，与促癌RAS GTPasas具有30%-40%的氨基酸同源性与大多数致癌RAS家族基因不同，DIRAS家族成员具有低水平的GTPase活性，并且主要以GTP结合形式存在。它们不能与RAF的RAS结合域相互作用，也不能刺激丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。最近的一项研究表明，DIRAS3直接结合RAS并破坏RAS簇以阻断RAS/ MAPK信号。然而，DIRAS2是否以及如何调节KRAS突变或KrasG12D诱导的胰腺肿瘤发生的胰腺癌细胞的生长和存活尚不清楚。此外，在KRAS突变的胰腺癌细胞中，E3连接酶如何调节DIRAS2的稳定性仍然是未知的。该研究报道了UBE2F在体外促进KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和存活，以及体内从ADM到mPanINs的肿瘤进展。在机制上，UBE2F与SAG/RBX2偶联以拟素化Cul5激活CRL5，从而泛素化并降解DIRAS2。该研究将ASB11定性为CRL5的底物受体，使DIRAS2失活。重要的是，该研究发现在KrasG12D PDAC模型中，Ube2f缺失引起了Diras2的积累，从而抑制了肿瘤的进展，而Diras2缺失则促进了这一过程，并恢复了Ube2f缺失的抑制作用，表明了Diras2的因果作用。最后，还发现在胰腺癌组织中，高UBE2F和低DIRAS2水平与较差的患者生存率相关。因此，该研究验证了UBE2F-CRL5ASB11是KRAS突变PDAC的一个有吸引力的药物靶点。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.devcel.2024.03.018责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

蛋白降解靶向嵌合体临床1期

2024-03-13

·精准药物

降解剂靶向蛋白泛素化机制

靶向蛋白质降解已成为针对导致疾病蛋白的化学生物学和治疗干预的一种强大的新模式。绝大多数 PROTAC 降解剂都会选择两种 CRL 之一的活性：von Hippel-Lindau Cullin 2 连接酶复合物 (CRL2 VHL ) ( 12 - 14 ) 和 cereblon Cullin 4 连接酶复合物 (CRL4 CRBN )，利用内源泛素-蛋白酶体系统的活性来诱导靶蛋白的泛素化和随后的降解。然而，迄今为止公开的大多数关于PROTAC三元复合物的结构、生物物理和机理研究仅限于CRL的底物受体/适配器成分，因此缺乏完全组装的催化活性CRL复合物。此外，PROTAC 介导的泛素化的机制和结构研究仍然很少或分辨率有限。为了充分实现和指导降解剂药物的设计和优化，越来越需要了解降解剂如何招募整个天然催化酶来阐明其作用机制。近日，Alessio Ciulli团队在bioRxiv上发表了题为Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability的研究论文，其团队通过结合冷冻电镜结构、交联捕获策略和泛素化赖氨酸的生化鉴定，确定了整个 PROTAC 诱导的 Cullin 2 RING 连接酶 VHL 催化机制的结构和机制，以及它如何在其高度特异性的情况下催化泛素化。为了实现快速、有效和深度的靶标降解，降解剂不仅必须在低浓度下稳定、长寿命的复合物中招募靶标，而且还必须将其有利地定向到催化位点。除此之外，该团队工作表明，“轻面”内的一个或多个赖氨酸残基在距离和几何形状方面正确定位以驱动高度特异性和高效的泛素化也很重要。图1 该研究揭示的靶蛋白“泛素化”结构和机制特征示意图降解剂介导的三元复合物的结构和机制特征直接影响降解剂的药理活性，因此代表了基于合理结构的药物设计的重要优化种类。多项研究表明，在大多数情况下，热力学协同、稳定且动力学寿命长的降解剂介导的三元复合物支撑着降解剂的高效和选择性蛋白质降解特征。然而，三元复合物的形成如何影响多蛋白CRL复合物的PROTAC选择性催化机制内的高效和选择性新底物泛素化，迄今为止仍然难以捉摸。为此，决定研究 PROTAC MZ1 的结构和机制，是有效且快速的VHL招募BET降解剂，与其他BET蛋白相比，它表现出优先降解BRD4。为了更深入地了解降解剂的作用机制，我们确定了多亚基催化复合物的结构，该复合物由完整的 CRL2 VHL、负载泛素的 E2 结合酶和作为“新底物”的 BRD4 BD2组成，全部组装在一起以 MZ1 为代表的 PROTAC 降解剂。CRL2 VHL是一种150 kDa E3 连接酶，由五个亚基组成：底物受体 von Hippel-Lindau（短亚型 VHL19，18 kDa 或长亚型 VHL30，24 kDa）、接头蛋白 Elongin C（EloC，12 kDa）和 Elongin B (EloB，15 kDa)、Cullin 2 支架 (Cul2，87 kDa) 和 RING 盒蛋白 1 (Rbx1，12 kDa)。VHL-EloC-EloB (VCB) 被募集到 VHL 和 EloC 之间界面处的 Cul2 N 末端。在 cullin 2 的 C 端结构域，E1 NEDD8 激活酶 APPBP1-UBA3 和 E2 NEDD8 缀合酶 UBE2M 与 NEDD8 E3 连接酶 Rbx1 一起作用以 neddylate Cul2，即共价修饰 Cul2 WHB 结构域的 K689 残基NEDD8。这种修饰已被证明可以诱导 cullin-RING 复合物的构象重排，并促进 E2 泛素结合酶的结合。因此使用冷冻电镜 (cryo-EM)确定完全活跃的 NEDD8-CRL2 VHL与 BRD4 BD2的结构。该课题组用~4.0 Å分辨率的冷冻电镜结构首次有机会了解新底物 BRD4 BD2与PROTAC 和全长活性 E3 连接酶复合物的整体构象。全长CRL2VHL-MZ1- Brd4BD2三级结构验证了相对于VHL的新底物的晶体结构，并揭示了系统内微妙的灵活性，允许在底物结合和E3连接酶的催化位点之间的间隙桥接泛素化（图2）。图2 MZ1使BRD4 BD2新底物朝向Rbx1接下来的目标是确定BRD4溴结构域上的哪些赖氨酸残基最容易被泛素化并成为泛素化的目标。具有 UBE2R1 和 UBE2D2 的体外泛素化产物（也称为 UbcH5b，被认为优先用第一个泛素引发底物）通过 SDS-PAGE 解析，切除 BRD4 泛素化产物的条带，用胰蛋白酶消化，和通过质谱鉴定的K-GG修饰肽。他们一致地鉴定出 BRD4 BD2上的 8个泛素化位点（K333、K346、K249、K355、K362、K368、K445 和 K456）（图3A）。由于 MZ1 对 BRD4 和 BRD2 的泛素化和降解选择性高于 BRD3 ( 13 , 29 , 40 )，因此我们通过不同 BET 蛋白中 BD2 的序列比对检查了已鉴定的泛素化赖氨酸残基的保守性（图3C）。发现 K456 位点在 BET BD2 中严格保守，K346、K349和K368 也是如此，而其他两个残基（K333 和 K445）在普遍表达的 BRD2/3/4 中严格保守，但在 BRDT 上则不然（图3C）。然而，在 BRD4 BD2和 BRD2 BD2中有两个残基位置带有可泛素化的 Lys ，但在 BRD3 BD2中带有非泛素化的 Arg 残基。该分析表明，虽然 BRD4 BD2和 BRD2 BD2相对于 BRD3 BD2的机械选择性的主要贡献者和驱动因素很大程度上取决于三元复合物中新底物的优先识别，但至少部分可能是BRD2/4 中存在这两个泛素化赖氨酸残基（但 BRD3 中不存在）也可能有所贡献。总之，我们的泛素化数据确定了一组可泛素化的赖氨酸，它们位于最接近 Rbx1 的目标蛋白的表面，与存在于相反表面的非泛素化的赖氨酸明显不同。我们还发现单个赖氨酸残基似乎优先泛素化，而总体赖氨酸保守和定位无法清楚地解释 MZ1 对不同 BET BD2 的机械选择性。图3 BRD4溴结构域在E3连接酶RING结构域可接近的赖氨酸上泛素化。为了更好地了解 cullin RING 连接酶如何介导新底物的泛素化，他们开发了一种方法来捕获与 UBE2R1在 Ub-BRD4 BD2上的活性泛素链延伸相对应的过渡态类似物物种（图4A）。在这个泛素化结构模拟物中，野生型 Brd4 BD2首先在 N 端融合到泛素 (G76S、K48C) 的 C 端，模拟受体泛素 (Brd4 BD2 -Ub A )。UBE2R1（C93K、S138C、C191S、C223S）突变体通过C93K 残基处的稳定异肽键不可逆地装载野生型泛素（UBE2R1-Ub D）。将所得的Ub(G76S, K48C)-BRD4 BD2用小型双马来酰亚胺乙烷 (BMOE) 交联剂生物化学交联至 UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub 的 E2 受体位点附近的 S138C残基并纯化 (BRD4 BD2 - Ub A -BMOE-Ube2R1-Ub D）（图 3A，图 S9）。与 MZ1 和 (NEDD8)-CRL VHL一起孵育后，通过凝胶电泳和质量光度分析观察到完整的复合物形成（图4B-C）。在 (NEDD8)-CRL2 VHL -MZ1-Brd4 BD2 -Ub A -BMOE-Ube2R1-Ub D复合物中，MZ1 和交联底物-E2 缀合物充当N端和C端区域之间的稳定桥梁。CRL2 VHL，目标是将整个复合体包围成一个封闭的“环状”结构。图4 BRD4 BD2泛素化结构模拟物的组装。为了解决封闭的完全组装复合体的结构，我们通过冷冻电镜对样品进行了结构研究。课题组特地研究了UBE2R1和BRD4 BD2之间的界面，并测量了与BRD4的泛素化赖氨酸残基的距离（图5）。虽然 BRD4 BD2和 UBE2R1 没有直接接触，但他们观察到，优先泛素化的 K456 直接指向 E2∼Ub 亲电子位点（图 5B）。我们测量了 K456 的 N-ε与 C93处模拟硫酯的羰基之间的距离为 18.4 Å（图5B）。尽管不是最短距离，但 K456 似乎已准备好以最佳几何结构接近 E2∼Ub D上的亲电子硫酯。由于K456 位于溴结构域 C螺旋的 C 末端，远离结合的 MZ1 界面，因此所示的倾斜可能有助于桥接这样的距离。残基 K368 和 K445也都接近 C93，但与 K456 相比，它们更接近 VHL-MZ1-BRD4 BD2界面，并且具有较低的迁移率。基于这些观察，研究者认为它们应该不如 K456 更适合泛素化。该团队的结构工作共同利用交联稳定性来实现全封闭 (NEDD8)-CRL2 VHL -PROTAC-target-Ub A -E2∼Ub D结构的高分辨率冷冻电镜结构，使用溶液内技术对其进行验证这使得对由PROTAC 结合的CRL 机制催化的新底物泛素化获得前所未有的见解。图5 BRD4 BD2泛素化复合物组装的结构本文作者：SY声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2023-08-22

·生物谷

Cell Death and Disease：NEDD8激活酶抑制增强自然杀伤细胞的抗骨髓瘤活性

多发性骨髓瘤（MM）是世界上第二常见的血液病，在高收入国家发病率较高[1]。几十年来，多发性骨髓瘤患者的标准护理一直是化疗与类固醇的结合，对于符合条件的患者，则是造血干细胞移植。多发性骨髓瘤（MM）是世界上第二常见的血液病，在高收入国家发病率较高[1]。几十年来，多发性骨髓瘤患者的标准护理一直是化疗与类固醇的结合，对于符合条件的患者，则是造血干细胞移植。随着免疫调节药物(如免疫调节药物，如来那度胺/泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂[(PI)，即Bortezomib]和单抗(如Daratumab和elotuzumab)等靶向疗法的引入，这种癌症的治疗已经取得了很大的进展。这些治疗方法显示了更高的疗效，更深的反应和更长的中位生存期，现在超过了6到7年。然而，大多数患者会产生抵抗力，从而使MM仍然是一种无法治愈的癌症。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41419-023-05949-z 近日，来自罗马萨皮恩扎大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“NEDD8-activating enzyme inhibition potentiates the anti-myeloma activity of natural killer cells”的文章，该研究描述了去甲基化对NK细胞效应器功能的作用，并强调了抑制这一途径对MM的积极免疫调节作用。自然杀伤细胞(NK细胞)在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起着重要的调节作用，其对多发性骨髓瘤(MM)细胞的抑制作用已被多项研究证实。MM患者NK细胞亚群分布和NK细胞效应活性异常明显，并与疾病分期相关。因此，恢复或增强这些效应器的功能以治疗多发性骨髓瘤是一项迫切的需要。去甲基化是一种翻译后修饰，它在底物蛋白质上添加了一个类似泛素的分子NEDD8。其中一个结果是库林环连合酶(CRLS)的激活，这是一类泛素连接酶，控制着大约20%的蛋白聚合调节蛋白的降解。CRLS的过度激活在癌症中已被描述，并可导致肿瘤的生长和进展。因此，靶向去甲肾上腺素是一种有吸引力的癌症治疗方法。本研究团队最近描述了药物抑制去甲肾上腺素如何增加MM细胞中NKG2D激活受体配体MICA和MICB的表达，使这些细胞更容易受到NK细胞脱颗粒和杀伤的影响。在本研究中，研究者将研究扩展到去甲肾上腺素对NK细胞对MM的效应功能的直接作用。研究者观察到，去甲肾上腺素的抑制增强了NK细胞介导的脱颗粒和对MM细胞的杀伤，并改善了Daratumab/elotuzumab介导的应答。在机制上，抑制去甲肾上腺素增加了NK细胞中rac1和RhoA GTP酶的表达，这两种酶是细胞毒性淋巴细胞免疫突触有效脱颗粒的关键介质，并增加了与靶细胞接触的NK细胞中F-肌动蛋白和穿孔素的极化水平。此外，抑制去甲基化可部分阻断转化生长因子β介导的对NK细胞效应活性的抑制。抑制黑素瘤细胞增殖，刺激NK细胞对MM的杀伤作用图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41419-023-05949-z 总之，本研究结果扩展了在MM的背景下由去甲基化介导的免疫调节活性的知识，扩展了之前关于去甲基化抑制剂上调MM细胞中NKG2D配体MICA和MICB的观察，使这些细胞对NK细胞的识别和杀伤敏感。这些结果进一步鼓励未来研究识别和使用这一途径的新型抑制剂，甚至更专门的或重新定向到特定类别的CRL或非cullin靶点，以寻求更有效的免疫治疗抗癌策略。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Sara Petillo et al. NEDD8-activating enzyme inhibition potentiates the anti-myeloma activity of natural killer cells. Cell Death Dis. 2023 Jul 17;14(7):438. doi: 10.1038/s41419-023-05949-z.