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靶向
KRAS
的
癌症
治疗策略
2022-12-26
·
药时代
CSCO会议
申请上市
临床结果
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RAS
突变常见于人类
癌症
,尤其是
肺癌
、
结直肠癌
和
胰腺癌
。尽管几十年来付出了巨大的努力,但由于RAS蛋白高突变率,针对
RAS
突变药物的开发一直是巨大挑战。然而,最近发现的
KRAS G12C
抑制剂为携带
KRAS G12C突变的癌症
KRAS
G12C突变的癌症患者提供了新的治疗选择。目前,共有两款
KRAS G12C
抑制剂获批上市,分别是
AMG510
和
MRTX849
。同时,免疫检查点抑制剂(ICIs)的成功开发极大地改变了
癌症
治疗的格局,并使我们对
KRAS突变癌症
KRAS
突变癌症患者
肿瘤
免疫微环境有了更深的理解。1
癌症
中的
RAS
突变研究表明,
RAS
基因编码GTPases。GTPases充当开启和关闭RAS蛋白的守门员,从而控制下游信号通路,如
RAF-MEKERK(MAPK)
和
PI3K
-
PTEN-AKT
途径,在细胞分化、分裂、增殖和生存中发挥重要作用。 图1.
RAS
-
RAF
-
MEK
-
ERK
通路其中,
KRAS
是最常见的突变
RAS
亚型,约占所有
癌症
类型致癌
RAS
突变的85%。
KRAS
突变见于61–86%的
胰腺导管腺癌
、33–41%的
结直肠腺癌
和32%的
肺腺癌
。
KRAS
突变导致密码子处的单个氨基酸取代,这种取代通常发生在G12、G13或Q61中。已知G12位的突变类型占所有
KRAS
突变的80%以上(图2)。 图2.
KRAS
突变种类此外,不同
肿瘤
类型的密码子突变和氨基酸替代的模式也不同。在携带
KRAS
突变的
癌症
患者中,46%的
肺腺癌
中出现
KRAS G12C
,相反,大约45%的
结肠直肠癌
和
胰腺导管腺癌
中观察到
KRAS G12D
突变。除了这些
癌症
类型外,
KRAS G12D
突变还常见于
胆道癌
(45%)、
小肠腺癌
(41%)、
卵巢癌
(36%)和
子宫内膜癌
(34%),而
KRAS G12C
突变在这些
癌症
类型中不到10%。因此,靶向突变的
KRAS
而非其下游分子,如
RAF
、
MEK
和
mTOR
,可能有助于提高多种
肿瘤
的生存率(图3)。 图3.
KRAS
突变类型在不同
癌症
中的分布
2KRAS G12C
突变在
癌症
中的作用在
KRAS突变癌
KRAS
突变癌患者中,
KRAS G12C
突变在
非小细胞肺癌(NSCLC)
患者中的患病率较高,约占
NSCLC
中所有
KRAS
突变的25-46%。因此,
KRAS G12C
突变的临床和分子特征主要来源于
NSCLC
。最近对一系列转移性
KRAS
突变型NSCLC患者的分析表明,G12C具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)和程序性细胞死亡配
体1(PD-L1)
表达,尽管G12C和非G12C突变的总体诊断存活率相似。此外,在
早期肺癌
中,G12C突变也与TMB增高和切除后
早期肺腺癌
复发相关。另一方面,TMB较低伴有G12D突变,这表明每个KRAS G12突变具有不同的免疫原性。在
NSCLC
中,TMB可能是预测抗
PD-L1
抑制剂或
atezolizumab
临床疗效的潜在生物标志物,因此,
KRAS
突变状态可能成为免疫检查点阻断治疗的预测因子。另一种通常伴随
KRAS
突变的
癌症
类型是
结直肠癌
,
KRAS G12C
突变发生在约8%的
KRAS突变转移性结直肠癌
KRAS
突变转移性结直肠癌中。最近的一项综合研究对
结直肠癌
患者进行了分子和临床分析,阐明了
KRAS G12C
突变患者的无进展生存率低于
KRAS
非G12C突变的患者,这表明
结直肠癌
中该亚群对化疗具有先天抵抗力。然而,在其他
癌症
类型中,对G12C突变的临床特征的有力描述仍然很少,需要进一步了解病理生理特征、临床特征(如对全身治疗的反应性)以及
KRAS G12C
突变在各种
癌症
类型中的预后。3靶向
KRAS-G12C
抑制剂治疗
癌症
在发现与
KRAS G12C
突变的半胱氨酸残基共价结合的小分子后,研究人员已经开发了几种抑制这种突变的分子,并对其临床前和临床应用进行了研究。第一种药物是
ARS-1620
,它在体内选择性地诱导
KRAS G12C
突变患者来源的异种肿瘤移植物的肿瘤消退。由于
KRAS G12C
蛋白口袋尺寸小,
ARS-1620
几乎没有持续抑制
KRAS G11C
的效力,但它已被用作研究
KRAS G12C
-抑制剂潜在治疗效果的重要工具。
索托拉西布(AMG 510)
和
阿达格拉西布(MRTX849)
成功进入
KRAS G12C
抑制剂的临床研究,最近的1期和2期试验结果主要针对
NSCLC
和
结直肠癌
患者。Sotolasib是第一个通过1期临床试验在
KRAS G12C晚期实体瘤
KRAS
G12C晚期实体瘤患者中显示出良好临床疗效的药物。在这项研究中,129名患者入选,其中59名患有
NSCLC
,42名患有
结直肠癌
,28名患有其他
肿瘤
。大约32%的
NSCLC
患者有客观的反应,88%的患者有疾病控制。另一方面,在
结直肠癌
患者中,只有7%的患者有确诊反应,74%的患者实现了疾病控制。这种应答率(RR)的不一致性表明,不同
癌症
类型对索他拉昔布的原发耐药机制不同。其他类型的
肿瘤
,如
胰腺癌
、
子宫内膜癌
和
恶性黑色素瘤
,也有反应。
索托拉西布
治疗
肺癌
的疗效和安全性通过随后的2期试验得到证实。这项研究纳入了126名
非小细胞肺癌
患者,其中大多数(81.0%)之前接受过全身化疗或免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗,并显示37.1%的目标RR,中位缓解期为11.1个月,使得FDA批准
索托拉西布
用于患有
KRAS G12C突变的非小细胞癌
KRAS
G12C突变的非小细胞癌患者。
Adagrasib
是另一种
KRAS G12C
抑制剂,于2022年12月12号被FDA批准上市。它最初显示了下游MAPK通路的抑制和多种细胞系和PDX模型中的
肿瘤
类型的
肿瘤
消退。随后,KRYSTAL-1试验的初步结果显示阿达格拉昔布主要在
NSCLC
(RR,45%;疾病控制率[DCR],96%)和
结直肠癌
(RR,22%;DCR,87%)患者中具有良好的疗效。对于重度预处理的
KRAS G12C突变晚期胰腺癌
KRAS
G12C突变晚期胰腺癌,索他拉西布(RR,21%[n¼8/38];DCR,84%[32/38])和阿达格拉西布(RR50%[5/10];DCR100%[10/10])分别显示出令人鼓舞的临床活性。
索托拉西布
单一疗法在其他
胃肠道肿瘤
中也显示出有意义的临床活性,如
胆道、阑尾和胃食管交界癌
(RR,35%[6/17];DCR;100%[17/17])。尽管这些
KRAS G12C
抑制剂对
KRAS G12C-突变癌症
KRAS
G12C-突变癌症显示出有意义的临床疗效,但大多数有反应的患者在开始这些治疗后最终变得难治。对这些
KRAS G22C
抑制剂的原发性和获得性耐药机制已被逐步探索。Skoulidis等人报道,在伴有
STK11
突变的
KRAS
G12C NSCLC患者中,
索托拉西布
具有相似的RR(伴有
STK12
突变的RR,40.0%;没有
STK11
变异的RR,39.1%)。考虑到
STK11
基因突变通常与较差的临床结果相关,索托西布治疗
KRAS G12C
/
STK11
突变可能是一个理想的选择。相比之下,发现
KEAP1
突变的RR较低(
KEAP1
基因突变的RR为20.0%;无
KEAP1
变异的RR为44.0%)。同样,KRYSTAL-1试验还显示,携带
STK11
突变的NSCLC患者的RR良好,但
KEAP1
突变患者的RR较低。这些结果表明,
KRAS G12C
突变患者的某些共基因组改变与更好或更坏的结果相关。一些将
KRAS G12C
抑制剂与其他疗法(如化疗、包括
EGFR
抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CKD)4/6抑制剂在内的分子靶向治疗以及ICIs)相结合的试验正在进行中,以克服耐药性并提高治疗效果。最近在临床前和临床研究中提出了几种可能的抗
KRAS G12C
抑制机制:旁路MAPK下游通路的激活、上皮间质转化、癌细胞增殖信号的激活和抗
肿瘤
免疫的降低被认为是对
KRAS G12C
抑制的耐药机制,需要更好地理解耐药机制,以探索有希望的治疗方案来克服对
KRAS G1 2C
抑制剂的耐药性。4KRAS突变与ICIs的耐药机制的关系免疫治疗的最新进展,包括ICI和过继细胞疗法(ACT),如嵌合抗原受体疗法和T细胞受体(TCR)疗法,已经彻底改变了
癌症
治疗的格局,随着这些治疗各种类型
癌症
的快速进展,耐药机制和克服免疫疗法耐药的策略也已阐明。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂和
程序性细胞死亡1(PD-1)
和
PD-L1
抑制剂已成功开发并纳入临床环境,通过使用这些药物的临床前和临床研究揭示了耐药机制。耐药机制主要分为先天药抗和外源性耐药;并报道了几种机制,如缺乏新抗原表达、激活或改变的细胞信号通路、免疫抑制细胞(包括调节性T细胞和髓系衍生抑制细胞)的增加、上皮间质转变的激活、血管生成和肠道微生物组的改变。在携带
KRAS突变的癌症
KRAS
突变的癌症中,
NSCLC
是ICI策略成功的主要
肿瘤
类型。因此,通过对使用含ICI方案治疗的
NSCLC
患者的分析,
KRAS突变型癌症
KRAS
突变型癌症对ICIs的耐药机制已逐渐被报道。几项研究表明,携带
KRAS
突变的NSCLC或
胃肠道肿瘤
患者对ICI的反应优于野生型或其他致癌驱动突变(包括
EGFR
和
ALK
突变)的患者。事实上,RAS-MAPK途径和
TP53
的突变被报道为检查点阻断策略有效性的潜在积极预测因素。然而,这一比例中的大多数显示出对检查点封锁的原发性或获得性抵抗,因此,需要进行风险分层并确定有前景的治疗方案。研究发现,
RAS
/
RAF
/MAPK通路的过度激活通过产生血管内皮生长因子和其他免疫抑制细胞因子对T细胞募集和功能的抑制作用,以及通过减少主要组织相容性复合体(MHC)I类在
肿瘤
细胞的表达,有助于对ICIs的抵抗。致癌
RAS
信号传导还通过稳定
PD-L1
信使RNA(mRNA)促进
肿瘤
免疫抵抗并调节细胞内在
PD-L1
表达。通过激活
RAS
途径的
PD-L1
表达也介导
NSCLC
的细胞模型和人类组织中的免疫逃逸。因此,抑制
RAS
信号通路可能有利于逆转免疫抑制
肿瘤
微环境,从而改善
KRAS
突变癌对ICIs的易感性。5ICI与
KRAS G12C
抑制剂的联合策略使用ICI和分子靶向治疗的联合策略在某些
癌症
类型(如
肾细胞癌
)中获得了成功的发展,但ICI联合靶向MAPK途径的药物迄今为止的临床结果好坏参半。一般而言,与其他突变类型相比,
KRAS
突变的NSCLC对ICI单药治疗或ICI联合化疗反应良好,但大多数突变之后变得难治。
KRAS
突变的阳性预测因素是TMB和
PD-L1
的高表达,这可能导致对ICI治疗的更好反应。另一方面,如前所述,
KRAS
突变癌也在
肿瘤
微环境周围产生免疫抑制条件,导致免疫治疗反应较差。为了克服这种情况下的治疗局限性,通过分析临床前模型和临床试验,提出了将检查点阻断与
KRAS
抑制相结合以提高该人群治疗效果的几个理由。使用
索他拉西布(AMG 510)
的一项重要研究表明,索他拉西布不仅导致
KRAS G12C
肿瘤消退,还产生了促
炎性肿瘤
微环境,从而在小鼠模型中产生持久的反应。这一发现支持KRAS G12C抑制剂可以逆转免疫抑制环境,使癌细胞对ICIs或其他类型的免疫疗法敏感。另一项关键研究报告称,
阿达格拉昔布(MRTX 849)
增加了MHC I类蛋白表达并降低了免疫抑制因子。在
KRAS G12C
突变的小鼠模型中,阿达格西布增加了
M1型肿瘤
M1
型肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞和浸润性T细胞,并减少了髓系衍生抑制细胞。值得注意的是,即使
肿瘤
细胞在ICI治疗或阿达格拉西布单药治疗中表现出进展,阿达格拉西布与ICI的组合也是有效的。这些发现表明,
KRAS
抑制可能通过产生
炎性肿瘤
微环境,使
肿瘤
细胞更易受ICI治疗的影响。目前,一些临床试验正在进行,以评估
KRAS G12C
抑制剂与ICI的联合策略,并等待临床结果(图4) 图4.
KRAS
抑制剂与ICI联用迄今为止,针对
RAS
/RAF/MAPK途径的ICIs和
酪氨酸激酶抑制剂
(
TKI
)联合策略主要在
EGFR
突变型NSCLC和
BRAF突变型恶性黑色素瘤
BRAF
突变型恶性黑色素瘤患者的试验中进行评估。除了ICI外,一些评估BRAF和
MEK
抑制的安全性和有效性的研究表明,这种联合策略在
恶性黑色素瘤
患者中产生了更长生存期的趋势,但导致3级或更多不良事件的发生率显著增加。然而,
EGFR
TKI和ICIs的组合导致肝毒性、
间质性肺病
或
肺炎
的发生率更高,几乎没有生存益处。这些结果表明,使用
RAS
/
RAF
/MAPK通路抑制剂和免疫检查点阻断联合治疗存在困难。针对
KRAS G12C
和ICI的战术可能是克服这些障碍的突破,正在进行的试验正在等待进一步的安全性和有效性分析。另一种提高
KRAS
抑制剂疗效的潜在策略是与
SHP2
抑制剂联用。
SHP2
是一种介导受体酪氨酸激酶(RTK)下游
RAS
激活并控制T细胞
PD-1
下游信号传导的蛋白。
SHP2
对于
KRAS
突变型
NSCLC
的进展是必需的,因此,抑制
SHP2
将是恢复
KRAS
突变NSCLC对
MEK
抑制的敏感性的理想策略。事实上,
SHP2
抑制剂和ARS-1620(
KRAS G12C
抑制剂)的组合被证明与GTP结合的
KRAS G12B
激活的降低、RTK介导的MAPK再激活的抑制、
AKT
和
ERK
通路,以及T细胞浸润的增加。最近刚刚开始了一些早期临床试验,以评估
SHP2
抑制剂与ICI联合使用的疗效和安全性,如
多塔利单抗(PD-1抑制剂)
PD-1
抑制剂)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、
EGFR
抑制剂或
ERK
抑制剂(NCT04000529、NCT04330664、NCT04699188、NCT04670679、NCT04916236和NCT03114319)。6适应性T细胞治疗恶性肿瘤除了使用ICI和
KRAS G12C
抑制剂的联合策略外,其他一些策略如
ACT
和疫苗治疗正在通过早期临床试验进行研究(图5)。ACT,包括
肿瘤
浸润淋巴细胞(TIL)治疗、工程化TCR治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗和自然杀伤细胞治疗,最近已开发出靶向小分子,如
肿瘤
特异性新抗原和
肿瘤
细胞上克隆表达的分子,使得批准用于治疗
恶性淋巴瘤
和
多发性骨髓瘤
。在
KRAS突变型癌症
KRAS
突变型癌症中,首次在一例携带
KRAS G12D突变且HLAC*08:02表达的转移性结直肠癌
KRAS G12D
突变且HLAC*08:02表达的转移性结直肠癌患者中发现ACT的成功发展。
KRAS G12V
和G12D突变中的HLA-A*11:01也被发现为潜在的治疗靶点,使用识别这些分子的小鼠TCR的两项试验已开始但暂停(NCT03190941和NCT03745326)。其他研究还显示了潜在的靶向分子,如
KRAS G12V
/HLA-A*0201复合物和
KRAS G12D
新抗原,分别通过工程TCR模拟抗体药物缀合物和TIL被HLAC*08:02限制。这些发现为靶向其他
KRAS
突变铺平了道路。在一项临床前研究中,还发现使用编码
KRAS
突变的mRNA疫苗的策略可诱导
CD-8
T细胞对KRAS肿瘤抗原的反应,并且正在进行一项I期试验,评估
mRNA-5671
(V941)疫苗作为单一疗法或与
帕博利珠单抗
联合治疗携带
KRAS
突变患者的
NSCLC
和
结直肠癌
(NCT03948763)(图5)。 图5.
ACT
和疫苗疗法用于治疗
KRAS
突变7结论
KRAS G12C
抑制剂的成功临床开发丰富了
非小细胞肺癌
的治疗选择,并可能扩大其他携带
KRAS G12C-突变的癌症
KRAS
G12C-突变的癌症的治疗可能性。同时,许多患者面对这种靶向治疗的原发性或获得性耐药性,这一事实需要更有效的策略来提高治疗效果。此外,
KRAS
抑制剂及其与
肿瘤
免疫微环境的关系的提出了使用
KRAS
抑制剂与ICIs的组合以及其他免疫疗法克服
KRAS G12C
抑制剂耐药性的潜在策略。此外,对其他
KRAS
突变患者(如G12D和G12V)的需求未得到满足,需要进一步研究为该人群带来治疗选择。使用免疫疗法和
KRAS
抑制的临床试验刚刚开始,因此,需要更多的研究来评估临床结果,揭示预后因素,并发现对这些治疗的进一步耐药机制,以实现
KRAS
突变型
癌症
患者更长的应答时间和潜在治愈效果。参考文献[1]Kato S, Fujiwara Y, Hong DS. Targeting KRAS: Crossroads of Signaling and Immune Inhibition. J Immunother Precis Oncol. 2022 Aug 17;5(3):68-78. doi: 10.36401/JIPO-22-5. PMID: 36034582; PMCID: PMC9390702.[2]Pitt JM, Ve´tizou M, Daille`re R, et al. Resistance mecha-nisms to immune-checkpoint blockade in cancer: tumor-intrinsic and -extrinsic factors. Immunity. 2016;44:1255–1269.[3]Malumbres M, Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30years. Nat Rev Cancer. 2003;3:459–465.[4]Papillon-Cavanagh S, Doshi P , Dobrin R, et al. STK11 andKEAP1 mutations as prognostic biomarkers in an obser-vational real-world lung adenocarcinoma cohort. ESMO Open. 2020;5:e000706.[5]Adderley H, Blackhall FH, Lindsay CR. Toxicity with small molecule and immunotherapy combinations in non-small cell lung cancer. Cancer
Immunol
Immunother. 2021;70:589–595.封面图来源:123rf推荐阅读卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产,为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里,我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」!我们在冬天里欢聚,一起讲述春天的故事!——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办!推荐阅读无论怎么看,94.75亿美元的BD交易都是里程碑式的卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产,为了通用型CAR-T和
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机构
Ferring Holding SA
适应症
大肠腺癌
子宫内膜癌
肺腺癌
[+22]
靶点
KRAS
Ras
KRAS G12C
[+23]
药物
阿达格拉西
米伐木肽钠
三氯生
[+8]
标准版
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